DOI: https://doi.org/10.1186/s43094-025-00826-2
تاريخ النشر: 2025-06-11
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في صياغة حويصلات ريباميبيد المغلفة بالجلوكوز (DCR-Liposomes) بهدف علاج تليف الكبد، وهي حالة ذات خيارات علاجية محدودة. تسلط الدراسة الضوء على مزايا DCR-Liposomes، بما في ذلك حجم الجسيمات المحسن الذي يبلغ حوالي 165 نانومتر، ومؤشر التوزيع المتعدد 0.254، وإمكانات زتا -32.367 مللي فولت، مما يشير إلى استقرار جيد وتوصيل مستهدف إلى الكبد. أكدت تقنيات التوصيف مثل FTIR وDSC وTGA الاستقرار الفيزيائي والكيميائي للصيغ، مع دمج الدواء في حالة غير متبلورة، مما يعزز توافره البيولوجي.
أظهرت الدراسات الحية على الفئران من نوع ويستار أن DCR-Liposomes حسنت بشكل كبير الفعالية العلاجية مقارنة بالعلاجات القياسية، كما يتضح من تقليل المناطق التليفية وتحسين بنية الكبد. أشارت اختبارات السمية الخلوية إلى قيمة IC50 أعلى (407.31 ميكرومتر) لـ DCR-Liposomes مقارنة بالدواء القياسي (37.7 ميكرومتر)، مما يشير إلى سمية أقل. بشكل عام، تدعم النتائج إمكانية استخدام DCR-Liposomes كاستراتيجية علاجية واعدة لتليف الكبد، مما يظهر قدرتها على تعزيز توصيل الدواء مع تقليل الآثار الجانبية.
مقدمة
يلعب الكبد، أكبر غدة في جسم الإنسان، دورًا حيويًا في استقلاب المغذيات وإخراج النفايات. ومع ذلك، يمكن أن تؤدي الممارسات الصحية السيئة إلى تلف الكبد، مما يؤدي إلى حالات مثل الكبد الدهني، والتليف، والتليف الكبدي، وهو مرض مزمن يتميز بتدمير وتجديد خلايا الكبد. يعتبر التليف الكبدي قضية صحية عالمية هامة، حيث يتسبب في أكثر من 2 مليون وفاة سنويًا ويحتل مرتبة متقدمة كسبب رئيسي للوفاة، خاصة بين الفئات الشابة بسبب استهلاك الكحول العالي. تعتبر أمراض الكبد الكحولية، والتهابات الكبد، والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي من المساهمين الرئيسيين في هذه الحالة.
ظهر ريباميبيد، الذي يستخدم تقليديًا لعلاج التهاب المعدة، كعامل علاجي محتمل لتليف الكبد. نظرًا لعدم وجود علاجات معتمدة من إدارة الغذاء والدواء أو الوكالة الأوروبية للأدوية مخصصة للتليف الكبدي، فإن إعادة استخدام الأدوية تقدم استراتيجية واعدة لتعزيز فعالية العلاج. يتم تسليط الضوء على أنظمة توصيل الأدوية الجديدة، وخاصة الحويصلات، لقدرتها على استهداف الكبد بشكل فعال، مما يحسن من توافر الدواء البيولوجي مع تقليل الآثار الجانبية النظامية. يمكن أن تحتوي هذه الحويصلات على أدوية محبة للماء وأدوية محبة للدهون، وعند تعديلها بروابط مثل الجلوكوز، يمكن أن تعزز تراكم الدواء في خلايا الكبد من خلال استهداف مستقبلات معينة. تقترح الدراسة دمج ريباميبيد في الحويصلات لتحسين نتائجه العلاجية لتليف الكبد الناتج عن الكربون رباعي الكلوريد (CCl₄)، مما يعالج فجوة حاسمة في خيارات العلاج الحالية.
الطرق
في هذه الدراسة، تم استخدام مواد متنوعة للتحقيق في آثار ريباميبيد. تم الحصول على المركب الرئيسي، ريباميبيد، من BLD Pharma في حيدر أباد. تضمنت المكونات الإضافية الليسيثين الصويا، والكوليسترول، والسكر، وL-لايسين، جميعها تم الحصول عليها من Carbanio، حيدر أباد. تم الحصول على Tricaprylin من TCI Chemicals، بينما تم أيضًا شراء ألبومين مصل البقر، والجلوكوز، وPoloxamer 188 من Carbanio، مما يضمن أن جميع المواد الكيميائية المستخدمة كانت من الدرجة التحليلية. يعتبر هذا الاختيار من المواد أمرًا حيويًا للحفاظ على نزاهة وموثوقية النتائج التجريبية.
النتائج
في هذه الدراسة، تم تقييم طرق متعددة لصياغة الحويصلات، مما أدى في النهاية إلى اختيار طريقة الاستحلاب المزدوج. تم اتخاذ هذا القرار بناءً على عدة معايير حاسمة، بما في ذلك حجم الجسيمات، وإمكانات الزتا، ومؤشر التوزيع المتعدد (PDI)، وكفاءة الاحتجاز، وإطلاق الدواء التراكمي. وُجد أن طريقة الاستحلاب المزدوج تقدم حماية متفوقة وإطلاقًا محكومًا للأدوية المحبوسة، كما تدعمه المراجع [14، 38]. تسلط هذه النتائج الضوء على فعالية تقنية الاستحلاب المزدوج في تحسين صياغات الحويصلات لتعزيز توصيل الدواء.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في تطوير وتوصيف الحويصلات المحملة بريناميبيد (R-Liposomes) وحويصلات ريباميبيد المغلفة بالجلوكوز (DCR-Liposomes) لتوصيل الأدوية المستهدفة للكبد. استخدمت الصياغة الفوسفوليبيدات الطبيعية، التي تُفضل بسبب فعاليتها من حيث التكلفة وجودتها المتسقة مقارنة بالبدائل الاصطناعية. تم تحسين الحويصلات باستخدام تصميم Box-Behnken، الذي يقيم بشكل فعال التفاعلات بين معلمات الصياغة مع تقليل التجارب. أكدت تقنيات التوصيف، بما في ذلك تشتت الضوء الديناميكي (DLS)، وطيف الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR)، وحرارة المسح التفاضلي (DSC)، وتشتت الأشعة السينية (XRD)، نجاح احتجاز ريباميبيد واستقرار صيغ الحويصلات.
أظهرت الدراسات في المختبر أن DCR-Liposomes أظهرت إطلاق دواء تراكمي بنسبة 65.8% على مدى 24 ساعة، مع اتباع حركيات الإطلاق نموذج Korsmeyer-Peppas، مما يشير إلى سلوك انتشار غير فكي. كشفت اختبارات السمية الخلوية على خلايا الكبد النجمية (HSC LX-2) أن DCR-Liposomes كانت غير سامة، مع IC50 قدره 407.31 ميكرومتر، بينما أظهر الدواء بمفرده انخفاضًا في الحيوية. أشارت الدراسات الفارماكولوجية الحية على الفئران من نوع ويستار مع تليف الكبد المستحث إلى أن DCR-Liposomes حسنت بشكل كبير علامات وظيفة الكبد والنتائج النسيجية مقارنة بمجموعة التحكم ومجموعات العلاج الأخرى، مما يشير إلى إمكاناتها كاستراتيجية علاجية فعالة لأمراض الكبد. بشكل عام، تسلط النتائج الضوء على التطبيق الواعد لـ DCR-Liposomes لتوصيل الأدوية المستهدفة في الحالات المتعلقة بالكبد.
DOI: https://doi.org/10.1186/s43094-025-00826-2
Publication Date: 2025-06-11
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The research investigates the formulation of dextrose-coated Rebamipide liposomes (DCR-Liposomes) aimed at treating liver cirrhosis, a condition with limited therapeutic options. The study highlights the advantages of DCR-Liposomes, including their optimized particle size of approximately 165 nm, a polydispersity index of 0.254, and a zeta potential of -32.367 mV, indicating good stability and targeted delivery to the liver. Characterization techniques such as FTIR, DSC, and TGA confirmed the physical and chemical stability of the formulations, with the drug incorporated in an amorphous state, enhancing its bioavailability.
In vivo studies on Wistar rats demonstrated that DCR-Liposomes significantly improved therapeutic efficacy compared to standard treatments, as evidenced by reduced cirrhotic areas and improved liver architecture. Cytotoxicity assays indicated a higher IC50 value (407.31 µM) for DCR-Liposomes compared to the standard drug (37.7 µM), suggesting lower toxicity. Overall, the findings support the potential of DCR-Liposomes as a promising therapeutic strategy for liver cirrhosis, showcasing their ability to enhance drug delivery while minimizing side effects.
Introduction
The liver, the largest gland in the human body, plays a crucial role in nutrient metabolism and waste excretion. However, poor health practices can lead to liver damage, resulting in conditions such as fatty liver, fibrosis, and cirrhosis, the latter being a chronic disease characterized by the destruction and regeneration of hepatic cells. Cirrhosis is a significant global health concern, causing over 2 million deaths annually and ranking as a leading cause of mortality, particularly among younger populations due to high alcohol consumption. Alcoholic liver disease, hepatitis infections, and non-alcoholic steatohepatitis are primary contributors to this condition.
Rebamipide, traditionally used for treating gastritis, has emerged as a potential therapeutic agent for liver fibrosis and cirrhosis. Given the absence of FDA or EMA-approved treatments specifically for cirrhosis, drug repurposing offers a promising strategy to enhance treatment efficacy. Novel drug delivery systems, particularly liposomes, are highlighted for their ability to target the liver effectively, improving drug bioavailability while minimizing systemic side effects. These liposomes can encapsulate both hydrophilic and lipophilic drugs, and when modified with ligands like dextrose, they can enhance drug accumulation in liver cells by targeting specific receptors. The study proposes the incorporation of Rebamipide into liposomes to improve its therapeutic outcomes for cirrhosis induced by carbon tetrachloride (CCl₄), addressing a critical gap in current treatment options.
Methods
In this study, various materials were utilized to investigate the effects of Rebamipide. The primary compound, Rebamipide, was sourced from BLD Pharma in Hyderabad. Additional components included soya lecithin, cholesterol, sucrose, and L-lysine, all obtained from Carbanio, Hyderabad. Tricaprylin was procured from TCI Chemicals, while bovine serum albumin, dextrose, glucose, and Poloxamer 188 were also acquired from Carbanio, ensuring that all reagents used were of analytical grade. This selection of materials is critical for maintaining the integrity and reproducibility of the experimental results.
Results
In this study, multiple methods for liposomal formulation were evaluated, ultimately leading to the selection of the double emulsion method. This choice was based on several critical parameters, including particle size, zeta potential, polydispersity index (PDI), entrapment efficiency, and cumulative drug release. The double emulsion method was found to offer superior protection and controlled release of the encapsulated drugs, as supported by references [14, 38]. These findings highlight the efficacy of the double emulsion technique in optimizing liposomal formulations for enhanced drug delivery.
Discussion
In this study, the development and characterization of Rebamipide-loaded liposomes (R-Liposomes) and Dextrose-coated Rebamipide liposomes (DCR-Liposomes) were investigated for potential liver-targeted drug delivery. The formulation utilized natural phospholipids, which are preferred due to their cost-effectiveness and consistent quality compared to synthetic alternatives. The liposomes were optimized using Box-Behnken design, which efficiently assesses interactions between formulation parameters while minimizing experimental runs. Characterization techniques, including dynamic light scattering (DLS), Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR), differential scanning calorimetry (DSC), and X-ray diffraction (XRD), confirmed the successful encapsulation of Rebamipide and the stability of the liposomal formulations.
In vitro studies demonstrated that DCR-Liposomes exhibited a cumulative drug release of 65.8% over 24 hours, with release kinetics following the Korsmeyer-Peppas model, indicating non-Fickian diffusion behavior. Cytotoxicity assays on hepatic stellate cells (HSC LX-2) revealed that DCR-Liposomes were non-toxic, with an IC50 of 407.31 µM, while the drug alone showed reduced viability. In vivo pharmacological studies in Wistar rats with induced liver cirrhosis indicated that DCR-Liposomes significantly improved liver function markers and histopathological outcomes compared to control and other treatment groups, suggesting their potential as an effective therapeutic strategy for liver diseases. Overall, the findings highlight the promising application of DCR-Liposomes for targeted drug delivery in liver-related conditions.