DOI: https://doi.org/10.1186/s41936-026-00543-z
تاريخ النشر: 2026-01-10
المؤلف: Rabia Anjum وآخرون
الموضوع الرئيسي: التسمم الكبدي الناتج عن المخدرات والحماية
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في التأثيرات الحامية للكبد لـ D-carvone، وهو مونوتيربين طبيعي ذو خصائص مضادة للأكسدة، ضد سمية الكبد الناتجة عن الروتينون في الفئران البيضاء السويسرية. شملت الدراسة أربع مجموعات من الفئران: مجموعة تحكم طبيعية، مجموعة الروتينون فقط، مجموعة العلاج المشترك مع D-carvone والروتينون، ومجموعة D-carvone فقط. تم استخدام مؤشرات كيميائية حيوية، ومؤشرات الإجهاد التأكسدي، وتقييمات نسيجية لتقييم وظيفة الكبد والأضرار.
أشارت النتائج إلى أن إعطاء الروتينون أدى إلى خلل كبير في وظائف الكبد، يتميز بارتفاع مستويات الألانين أمينوترانسفيراز (ALT)، والأسبارتات أمينوترانسفيراز (AST)، والفوسفاتاز القلوي (ALP)، والبيليروبين، إلى جانب انخفاض مستويات البروتين الكلي والألبومين. تم تفاقم الإجهاد التأكسدي، كما يتضح من زيادة أكسدة الدهون وانخفاض نشاط إنزيمات مضادات الأكسدة. في المقابل، أعاد العلاج المشترك مع D-carvone بشكل ملحوظ مؤشرات وظيفة الكبد، وقلل من الإجهاد التأكسدي، وحسن النتائج النسيجية، مما يدل على تقليل النخر والالتهاب. لم تظهر مجموعة D-carvone فقط أي آثار سلبية على الكبد، مما يعزز ملفها الأمني. تشير هذه النتائج إلى أن D-carvone يحمل وعدًا كعامل علاجي طبيعي لاضطرابات الكبد، مما يستدعي مزيدًا من البحث في البيئات السريرية وما قبل السريرية.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على الأدوار الحيوية للكبد في الأيض، وإزالة السموم، وتخليق البروتين، بينما تؤكد أيضًا على ضعفه أمام الإصابات المختلفة، وخاصة من المواد السامة مثل المبيدات الحشرية والفوسفات العضوية. من بين هذه المواد، يُلاحظ أن الروتينون (RT) له تأثيرات سامة على الكبد، بشكل أساسي من خلال تثبيط المركب الميتوكوندري I، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) التي تتجاوز دفاعات الكبد المضادة للأكسدة. يؤدي هذا الإجهاد التأكسدي إلى خلل في الميتوكوندريا، واستنفاد مضادات الأكسدة الذاتية، وإصابة خلايا الكبد، والتي يمكن أن يكون لها عواقب نظامية، بما في ذلك ضعف الإدراك ومضاعفات القلب والأوعية الدموية.
تناقش الورقة أيضًا إمكانية D-Carvone (DC)، وهو مركب طبيعي ذو خصائص حامية للكبد، للتخفيف من الأضرار التي يسببها RT. يتميز DC بخصائصه المضادة للأكسدة، والمضادة للالتهابات، والحامية للأعصاب، ويعزز نشاط إنزيمات مضادة للأكسدة الرئيسية، مما يعزز الدفاع الخلوي ضد الأضرار التأكسدية. تهدف الدراسة إلى استكشاف الآليات التي من خلالها يمارس DC تأثيراته الحامية للكبد في نموذج سمية مستحثة بواسطة RT باستخدام الفئران البيضاء السويسرية، مما يساهم في تطوير علاجات طبيعية آمنة وفعالة لصحة الكبد.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم استخدام ذكور الفئران البيضاء السويسرية البالغة (25-30 جرام) للتحقيق في التأثيرات الحامية للكبد لـ DC ضد سمية الروتينون (RT). تم تقسيم الفئران عشوائيًا إلى أربع مجموعات (n = 6 لكل مجموعة) لتقييم تأثير RT، الذي تم إعطاؤه بجرعة 2.5 ملغ/كغ تحت الجلد، والتي تم إثبات فعاليتها في الأبحاث السابقة في تحفيز السمية الكبدية تحت الحادة والإجهاد التأكسدي دون وفيات كبيرة (Wang et al., 2022). تم تحديد الجرعة المختارة من DC (75 ملغ/كغ، عن طريق الفم) بناءً على دراسات سابقة أظهرت خصائصه المضادة للأكسدة والحامية للكبد في نماذج القوارض، مما يضمن بقاءه ضمن نطاق آمن وغير سام (Mohamed & Younis, 2022).
شملت المجموعات التجريبية مجموعة التحكم، التي تلقت محلول ملحي 0.9% مع 1% Tween-40 لمدة 21 يومًا، ومجموعة الروتينون، التي تم إعطاؤها RT في محلول 2.5% DMSO في زيت عباد الشمس لنفس المدة (Anjum et al., 2025b). كان الهدف من هذا التصميم هو تحفيز إصابة الكبد بشكل موثوق من خلال RT وتقييم الفعالية الحامية لـ DC تحت ظروف محكومة.
النتائج
أظهر الفحص النسيجي لأنسجة الكبد عبر مجموعات تجريبية مختلفة اختلافات كبيرة في الشكل الخلوي. أظهرت مجموعة التحكم بنية كبد طبيعية مع خلايا كبدية محددة جيدًا ودون أي مؤشرات على الالتهاب أو النخر. في المقابل، أظهرت مجموعة العلاج الإشعاعي (RT) تغييرات نسيجية واسعة، بما في ذلك تنكس خلايا الكبد، ونخر ملحوظ، وتسلل كبير للخلايا الالتهابية. على العكس، أظهرت المجموعة التي تلقت مزيجًا من خلايا دندريتية (DC) وRT تحسينات ملحوظة، مع تقليل التنكس، وانخفاض النخر، وأقل تسلل التهابي مقارنة بمجموعة RT فقط. حافظت مجموعة DC فقط على خصائص نسيجية مشابهة لتلك الخاصة بمجموعة التحكم، مما يدل على عدم وجود آثار سامة على الكبد من علاج DC.
دعم التقييم النسيجي شبه الكمي هذه النتائج، حيث أظهر زيادة كبيرة (p < 0.001) في درجات إصابة الكبد في مجموعة RT المعالجة مقارنة بمجموعة التحكم، مما يدل على أضرار شديدة في خلايا الكبد. ومن الجدير بالذكر أن العلاج المشترك مع DC خفض بشكل كبير من درجة الإصابة العامة (p < 0.01) مقارنة بمجموعة RT، مما يشير إلى حماية كبيرة للكبد. أظهرت مجموعة DC فقط درجات نسيجية مشابهة لتلك الخاصة بمجموعة التحكم، مما يعزز الاستنتاج بأن DC لا تسبب سمية كبدية. تم تقديم نتائج التقييم التفصيلية في الجدول 1.
المناقشة
تبحث الدراسة في التأثيرات الحامية للكبد لـ D-carvone (DC) ضد سمية الكبد الناتجة عن الروتينون (RT) في الفئران البيضاء السويسرية. أظهرت الفئران المعالجة بـ RT أضرارًا كبيرة في الكبد، كما يتضح من ارتفاع مستويات إنزيمات الكبد في المصل (ALT، AST، ALP)، والبيليروبين، وانخفاض مستويات البروتين الكلي والألبومين، مما يشير إلى إصابة خلايا الكبد وضعف وظيفة الكبد. خفف الإعطاء المشترك لـ DC بشكل كبير من هذه التغيرات الكيميائية الحيوية، مما يشير إلى دوره الحامي في الحفاظ على صحة الكبد. ومن الجدير بالذكر أن DC بمفرده لم يسبب آثارًا سلبية على اختبارات وظيفة الكبد، مما يعزز ملفه الأمني.
كشفت الفحوصات الكيميائية الحيوية أن علاج DC أعاد نشاط إنزيمات مضادة للأكسدة، بما في ذلك الكاتالاز (CAT) وغلوتاثيون S-ترانسفيراز (GST)، وزاد من مستويات الغلوتاثيون المختزل (GSH)، التي كانت مستنفدة في مجموعة RT. يدعم الانخفاض في مستويات أكسدة الدهون (LPO) في مجموعة DC + RT دور DC في تخفيف الإجهاد التأكسدي والحفاظ على سلامة الكبد. أكدت التحليلات النسيجية هذه النتائج، حيث أظهرت تقليل التنكس الخلوي والنخر في مجموعات المعالجة بـ DC. تؤكد النتائج على إمكانية DC كعامل حامي طبيعي للكبد، مما يستدعي مزيدًا من الاستكشاف لآلياته، بما في ذلك دور مسارات الإشارة الجزيئية مثل Nrf2 وNF-κB في الوساطة لآثاره الحامية ضد سمية الكبد الناتجة عن RT.
DOI: https://doi.org/10.1186/s41936-026-00543-z
Publication Date: 2026-01-10
Author(s): Rabia Anjum et al.
Primary Topic: Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection
Overview
This research investigates the hepatoprotective effects of D-carvone, a natural monoterpenoid with antioxidant properties, against liver toxicity induced by rotenone in Swiss albino mice. The study involved four groups of mice: a normal control, a rotenone-only group, a co-treatment group with D-carvone and rotenone, and a D-carvone-only group. Biochemical markers, oxidative stress indicators, and histopathological evaluations were employed to assess liver function and damage.
Results indicated that rotenone administration led to significant hepatic dysfunction, characterized by elevated levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase (ALP), and bilirubin, alongside reduced total protein and albumin levels. Oxidative stress was exacerbated, as shown by increased lipid peroxidation and decreased antioxidant enzyme activity. In contrast, co-treatment with D-carvone notably restored liver function markers, alleviated oxidative stress, and improved histological outcomes, demonstrating reduced necrosis and inflammation. The D-carvone-only group exhibited no adverse hepatic effects, reinforcing its safety profile. These findings suggest that D-carvone holds promise as a natural therapeutic agent for liver disorders, warranting further investigation in preclinical and clinical settings.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the liver’s critical roles in metabolism, detoxification, and protein synthesis, while also emphasizing its vulnerability to various injuries, particularly from toxic substances like pesticides and organophosphates. Among these, rotenone (RT) is noted for its hepatotoxic effects, primarily through the inhibition of mitochondrial complex I, leading to increased production of reactive oxygen species (ROS) that overwhelm the liver’s antioxidant defenses. This oxidative stress results in mitochondrial dysfunction, depletion of endogenous antioxidants, and subsequent hepatocellular injury, which can have systemic repercussions, including cognitive impairments and cardiovascular complications.
The paper further discusses the potential of D-Carvone (DC), a natural compound with hepatoprotective properties, to mitigate liver damage induced by RT. DC is characterized by its antioxidant, anti-inflammatory, and neuroprotective effects, and it enhances the activity of key antioxidant enzymes, thereby promoting cellular defense against oxidative damage. The study aims to explore the mechanisms through which DC exerts its hepatoprotective effects in a RT-induced toxicity model using Swiss Albino mice, contributing to the development of safe and effective natural therapies for liver health.
Methods
In this study, male adult Swiss Albino mice (25-30 g) were utilized to investigate the hepatoprotective effects of DC against rotenone (RT)-induced toxicity. The mice were randomly divided into four groups (n = 6 per group) to evaluate the impact of RT, administered at a dose of 2.5 mg/kg subcutaneously, which has been established in prior research as effective for inducing sub-chronic hepatotoxicity and oxidative stress without significant mortality (Wang et al., 2022). The chosen dose of DC (75 mg/kg, orally) was informed by previous studies that demonstrated its antioxidant and hepatoprotective properties in rodent models, ensuring it remained within a safe and non-toxic range (Mohamed & Younis, 2022).
The experimental groups included a Control Group, which received 0.9% saline with 1% Tween-40 for 21 days, and a Rotenone Group, which was administered RT in a 2.5% DMSO solution in sunflower oil for the same duration (Anjum et al., 2025b). This design aimed to reliably induce liver injury through RT and assess the protective efficacy of DC under controlled conditions.
Results
The histopathological examination of liver tissues across various experimental groups revealed significant differences in cellular morphology. The control group exhibited normal liver architecture with well-defined hepatocytes and no indications of inflammation or necrosis. In contrast, the radiation therapy (RT) group displayed extensive histological alterations, including hepatocellular degeneration, pronounced necrosis, and substantial inflammatory cell infiltration. Conversely, the group receiving a combination of dendritic cells (DC) and RT demonstrated marked improvements, with reduced degeneration, decreased necrosis, and less inflammatory infiltration compared to the RT-only group. The DC-only group maintained histological characteristics similar to the control group, indicating no hepatotoxic effects from DC treatment.
Semi-quantitative histopathological scoring further supported these findings, revealing a significant increase (p < 0.001) in liver injury scores in the RT-treated group relative to the control group, indicative of severe hepatocellular damage. Notably, co-treatment with DC significantly lowered the overall injury score (p < 0.01) compared to the RT group, suggesting substantial hepatoprotection. The DC-only group exhibited histological scores akin to those of the control group, reinforcing the conclusion that DC do not induce hepatotoxicity. Detailed scoring results are presented in Table 1.
Discussion
The study investigates the hepatoprotective effects of D-carvone (DC) against liver toxicity induced by rotenone (RT) in Swiss Albino mice. Mice treated with RT exhibited significant liver damage, as evidenced by elevated serum levels of liver enzymes (ALT, AST, ALP), bilirubin, and decreased total protein and albumin levels, indicating hepatocellular injury and impaired liver function. Co-administration of DC significantly mitigated these biochemical alterations, suggesting its protective role in maintaining liver health. Notably, DC alone did not cause adverse effects on liver function tests, reinforcing its safety profile.
Biochemical assays revealed that DC treatment restored antioxidant enzyme activities, including catalase (CAT) and glutathione S-transferase (GST), and elevated reduced glutathione (GSH) levels, which were depleted in the RT group. The reduction in lipid peroxidation (LPO) levels in the DC + RT group further supports DC’s role in alleviating oxidative stress and preserving hepatic integrity. Histopathological analysis corroborated these findings, showing reduced cellular degeneration and necrosis in the DC-treated groups. The results underscore the potential of DC as a natural hepatoprotective agent, warranting further exploration of its mechanisms, including the involvement of molecular signaling pathways such as Nrf2 and NF-κB in mediating its protective effects against RT-induced liver toxicity.