DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-026-02576-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708609
تاريخ النشر: 2026-02-19
المؤلف: Honghan Chen وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
في هذه الدراسة، يحقق المؤلفون في دور الجلوتامينوليز، وبالتحديد الخطوة الأولى التي تحفزها الجلوتاميناز 1 (GLS1)، في الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر. من خلال تحليل الميتابولوميات ونماذج الشيخوخة المختلفة، يحددون ظاهرة تُسمى “الجلوتامينوليز المفرط”، والتي تتميز بفرط تنشيط الجلوتامينوليز في الخلايا الشيخوخة وذباب الفاكهة والفئران المسنّة. تُظهر الأبحاث أن الجلوتامينوليز المفرط يعزز الشيخوخة، مدعومًا بتجارب تدخلية تتلاعب بمستويات الجلوتامينوليز.
تكشف الدراسة عن مسار إشارات جديد يربط الجلوتامينوليز بتنشيط mTORC1 المستمر المرتبط بالشيخوخة. يبدأ هذا المسار من خلال إنتاج الأمونيوم والجلوتامات بواسطة GLS1، مما يسهل تخليق الأرجينين ويتم استشعاره بواسطة CASTOR1، مما يؤدي في النهاية إلى تنشيط mTORC1 المستمر. تم التحقق من أدوار GLS1 واللياز الأرجينينوسوكينات (ASL) ضمن هذه السلسلة من خلال مجموعة من التجارب الخلوية وفي الجسم الحي، بما في ذلك دراسات تقليل التعبير وتحليل المستقلبات في نماذج مسنّة ومعززة بالإجهاد. بشكل عام، تسلط النتائج الضوء على الجلوتامينوليز غير المنظم كعامل مساهم كبير في الشيخوخة وتكشف عن سلسلة جزيئية غير معروفة سابقًا تربط بين تحلل الجلوتامين، وتخليق الأرجينين، وتنشيط mTORC1، مما يوفر أهدافًا محتملة للتدخلات في العمليات المرتبطة بالشيخوخة.
مقدمة
تستعرض مقدمة هذه الورقة البحثية الدور الحاسم للشيخوخة الخلوية في عملية الشيخوخة وارتباطها بمختلف الأمراض المرتبطة بالعمر. تبرز أنه على الرغم من التقدم الكبير الذي تم إحرازه في فهم الاضطراب الأيضي المرتبط بالشيخوخة—خصوصًا فيما يتعلق بتمثيل الجلوكوز والدهون—لا يزال هناك فجوة ملحوظة في المعرفة بشأن تمثيل الأحماض الأمينية، وبالتحديد تمثيل الجلوتامين في الخلايا الشيخوخة. الجلوتامين، وهو أكثر الأحماض الأمينية الحرة وفرة في جسم الإنسان، يخضع للتحلل من خلال عملية تُعرف بالجلوتامينوليز، والتي تحفزها الجلوتاميناز (GLS) وتنتج الجلوتامات والأمونيوم. هذه المستقلبات ضرورية لمجموعة متنوعة من الوظائف الخلوية، بما في ذلك تغذية دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA) والمساهمة في تخليق الأرجينين.
تطرح الورقة أن التفاعل بين الجلوتامينوليز وتخليق الأرجينين قد يؤثر على تنشيط mTORC1، وهو مسار معروف بأنه يدفع الشيخوخة الخلوية. على الرغم من الأدلة التي تشير إلى أن مستويات الجلوتامين لا تنخفض في الخلايا الشيخوخة، فقد لوحظت زيادة في الجلوتامينوليز وارتفاع مستويات مستقبلاته في الأنسجة المسنّة. يهدف المؤلفون إلى التحقيق في العلاقة بين الجلوتامينوليز، وتخليق الأرجينين، وتنشيط mTORC1 المستمر، مقترحين أن الجلوتامينوليز المفرط قد يكون له آثار مؤيدة للشيخوخة. تسعى هذه الدراسة إلى توسيع فهم دور الجلوتامين في الشيخوخة ومساهماته المحتملة في عدم توازن الخلايا من خلال آليات مرتبطة بـ mTORC1.
طرق
تستعرض قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. توضح المواد المستخدمة، بما في ذلك الكواشف المحددة، والمعدات، وأي عينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية البروتوكولات لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم إعداد التجربة، بما في ذلك ظروف التحكم والمتغيرات التي تم التلاعب بها خلال الدراسة. من الضروري إثبات صحة النتائج وضمان أن النتائج يمكن أن تُعزى إلى العلاجات التجريبية بدلاً من العوامل المربكة. بشكل عام، يعمل هذا القسم كدليل شامل لتكرار الدراسة وفهم سياق النتائج التي تم الحصول عليها.
نتائج
تظهر نتائج هذه الدراسة أن الجلوتامينوليز المفرط يعزز بشكل كبير تخليق الأرجينين، وهو أمر حاسم لتنشيط mTORC1. كشفت التحليلات الميتابولومية أن الخلايا الشيخوخة أظهرت زيادة في 71 مستقبلاً مقارنة بالخلايا التكاثرية، مع انخفاض 33 مستقبلاً عند العلاج بمثبط GLS CB-839. من الجدير بالذكر أن الأرجينين، والأسبارتات، والسيتروبين كانت من بين 12 مستقبلاً متورطًا في مسار الجلوتامينوليز-تخليق الأرجينين. وجدت الدراسة أن مستويات الجلوتامين كانت مرتفعة في الخلايا الشيخوخة، وكانت هذه الزيادة أكثر وضوحًا بعد علاج CB-839، مما أدى إلى انخفاض متناسب في مستويات الأرجينين. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت التجارب في نماذج ذباب الفاكهة أن الشيخوخة والإجهاد التأكسدي مرتبطان بارتفاع مستويات الأرجينين، والتي تم تقليلها بواسطة علاج DON، مما يدعم المزيد من الارتباط بين الجلوتامينوليز المفرط وتخليق الأرجينين.
علاوة على ذلك، تبرز الأبحاث دور تخليق الأرجينين المدفوع بالجلوتامينوليز في تنشيط mTORC1. أدت الإضافات من الجلوتامات، والأسبارتات، والسيتروبين، والأرجينين إلى تعزيز نشاط mTORC1، كما يتضح من زيادة الفسفرة لـ p70/S6K و4EBP1. أدى كتم جينات الإنزيمات المشاركة في تخليق الأرجينين (GOT2، OTC، ASS1، وASL) إلى انخفاض نشاط mTORC1، مما تم التحقق منه من خلال انخفاض مستويات الفسفرة. أظهرت التجارب في الجسم الحي باستخدام فئران مسنّة مستويات مرتفعة من الأرجينين ونشاط mTORC1 في الأنسجة العضلية، والتي تم تقليلها بشكل كبير بعد تقليل التعبير عن جين Asl بواسطة AAV. بشكل جماعي، تؤكد هذه النتائج التفاعل الحاسم بين الجلوتامينوليز المفرط وتخليق الأرجينين في تعزيز تنشيط mTORC1، لا سيما في سياق الشيخوخة الخلوية والشيخوخة.
مناقشة
تستكشف هذه الدراسة التغيرات الأيضية في الخلايا الشيخوخة، مع التركيز على ظاهرة الجلوتامينوليز المفرط، والتي تتميز بزيادة استهلاك الجلوتامين وزيادة نشاط الجلوتاميناز (GLS1). باستخدام نماذج الشيخوخة المختلفة، حدد الباحثون تغييرات كبيرة في ملفات المستقلبات، لا سيما زيادة تنظيم الأحماض الأمينية α، مع كون الجلوتامين هو المستقلب الأكثر مركزية في الشبكة الأيضية. تشير النتائج إلى أن الجلوتامينوليز المفرط يساهم في تنشيط mTORC1 الشاذ، وهو علامة مميزة للشيخوخة، من خلال تعزيز تخليق الأرجينين عبر سلسلة تتضمن نشاط GLS، مما يؤدي إلى زيادة مستويات الأمونيوم والجلوتامات.
علاوة على ذلك، تُظهر الدراسة أن تثبيط الجلوتامينوليز من خلال طرق مختلفة، بما في ذلك مثبطات GLS وحرمان الجلوتامين، يخفف من الشيخوخة الخلوية ويطيل العمر في نماذج ذباب الفاكهة. من المهم أن يتم ملاحظة كبح نشاط mTORC1 وزيادة تدفق الالتهام الذاتي بعد تقييد الجلوتامينوليز، مما يشير إلى ارتباط حاسم بين الاضطراب الأيضي والشيخوخة. تؤسس الأبحاث مسار إشارات جديد يربط بين الجلوتامينوليز المفرط، وتخليق الأرجينين، وتنشيط mTORC1، مما يوفر رؤى حول الأسس الأيضية للشيخوخة وأهداف علاجية محتملة للحالات المرتبطة بالشيخوخة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-026-02576-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708609
Publication Date: 2026-02-19
Author(s): Honghan Chen et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
In this study, the authors investigate the role of glutaminolysis, specifically its first step catalyzed by glutaminase 1 (GLS1), in aging and age-related diseases. Through metabolomics analysis and various aging models, they identify a phenomenon termed “hyperglutaminolysis,” characterized by the hyperactivation of glutaminolysis in senescent cells and aged Drosophila and mice. The research demonstrates that hyperglutaminolysis promotes aging, supported by intervention experiments that manipulate glutaminolysis levels.
The study uncovers a novel signaling pathway linking glutaminolysis to senescence-associated persistent mTORC1 activation. This pathway is initiated by the GLS1-mediated production of ammonium and glutamate, which facilitates arginine biosynthesis and is sensed by CASTOR1, ultimately leading to sustained mTORC1 activation. The roles of GLS1 and argininosuccinate lyase (ASL) within this cascade were validated through a combination of cellular and in vivo experiments, including knockdown studies and metabolite analyses in aged and stress-promoted models. Overall, the findings highlight dysregulated glutaminolysis as a significant contributor to aging and reveal a previously unrecognized molecular cascade that connects glutamine catabolism, arginine biosynthesis, and mTORC1 activation, offering potential targets for interventions in aging-related processes.
Introduction
The introduction of this research paper outlines the critical role of cellular senescence in the aging process and its association with various age-related diseases. It highlights that while significant progress has been made in understanding the metabolic dysregulation linked to aging—particularly concerning glucose and lipid metabolism—there remains a notable gap in knowledge regarding amino acid metabolism, specifically glutamine metabolism in senescent cells. Glutamine, the most abundant free amino acid in the human body, undergoes catabolism through a process known as glutaminolysis, which is catalyzed by glutaminase (GLS) and produces glutamate and ammonium. These metabolites are crucial for various cellular functions, including fueling the tricarboxylic acid (TCA) cycle and contributing to arginine biosynthesis.
The paper posits that the interplay between glutaminolysis and arginine biosynthesis may influence mTORC1 activation, a pathway known to drive cellular senescence. Despite evidence suggesting that glutamine levels do not decrease in senescent cells, enhanced glutaminolysis and elevated levels of its downstream metabolites have been observed in aged tissues. The authors aim to investigate the relationship between glutaminolysis, arginine synthesis, and persistent mTORC1 activation, proposing that hyperglutaminolysis may have pro-aging effects. This study seeks to expand the understanding of glutamine’s role in aging and its potential contributions to cellular dyshomeostasis through mTORC1-mediated mechanisms.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the materials used, including specific reagents, equipment, and any biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the protocols for data collection, including any statistical analyses performed to interpret the results.
Additionally, the section may describe the experimental setup, including control conditions and variables manipulated during the study. It is crucial for establishing the validity of the findings and ensuring that the results can be attributed to the experimental treatments rather than confounding factors. Overall, this section serves as a comprehensive guide for replicating the study and understanding the context of the results obtained.
Results
The results of this study demonstrate that hyperglutaminolysis significantly enhances arginine biosynthesis, which is crucial for mTORC1 activation. Metabolomic analyses revealed that senescent cells exhibited 71 increased metabolites compared to proliferative cells, with 33 metabolites decreasing upon treatment with the GLS inhibitor CB-839. Notably, arginine, aspartate, and citrulline were among the 12 metabolites implicated in the glutaminolysis-arginine biosynthesis pathway. The study found that glutamine levels were elevated in senescent cells, and this increase was more pronounced following CB-839 treatment, leading to a corresponding decrease in arginine levels. Additionally, experiments in Drosophila models showed that aging and oxidative stress correlated with elevated arginine levels, which were reduced by DON treatment, further supporting the link between hyperglutaminolysis and arginine biosynthesis.
Furthermore, the research highlights the role of glutaminolysis-driven arginine biosynthesis in mTORC1 activation. Supplementation with glutamate, aspartate, citrulline, and arginine enhanced mTORC1 activity, as indicated by increased phosphorylation of p70/S6K and 4EBP1. Gene silencing of enzymes involved in arginine synthesis (GOT2, OTC, ASS1, and ASL) resulted in decreased mTORC1 activity, corroborated by reduced phosphorylation levels. In vivo experiments using aged mice demonstrated elevated arginine levels and mTORC1 activity in muscle tissues, which were significantly reduced following AAV-mediated knockdown of the Asl gene. Collectively, these findings underscore the critical interplay between hyperglutaminolysis and arginine biosynthesis in promoting mTORC1 activation, particularly in the context of cellular senescence and aging.
Discussion
This study investigates the metabolic alterations in senescent cells, focusing on the phenomenon of hyperglutaminolysis, which is characterized by increased glutamine consumption and enhanced glutaminase (GLS1) activity. Utilizing various senescence models, the researchers identified significant changes in metabolite profiles, particularly an upregulation of α-amino acids, with glutamine being the most central metabolite in the metabolic network. The findings indicate that hyperglutaminolysis contributes to aberrant mTORC1 activation, a hallmark of senescence, by promoting arginine biosynthesis through a cascade involving GLS activity, leading to increased ammonium and glutamate levels.
Furthermore, the study demonstrates that inhibiting glutaminolysis through various methods, including GLS inhibitors and glutamine deprivation, alleviates cellular senescence and extends lifespan in Drosophila models. Importantly, the suppression of mTORC1 activity and enhancement of autophagic flux were observed following glutaminolysis restriction, suggesting a critical link between metabolic dysregulation and aging. The research establishes a novel signaling pathway connecting hyperglutaminolysis, arginine biosynthesis, and mTORC1 activation, providing insights into the metabolic underpinnings of senescence and potential therapeutic targets for aging-related conditions.