DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-29051-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41486193
تاريخ النشر: 2026-01-04
المؤلف: Raychimam D. S. Bezerra وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم البلورات والتفاعلات الجزيئية
نظرة عامة
تبحث الدراسة في الخصائص الهيكلية والإلكترونية للإيثيوناميد (ETH)، وهو دواء من الخط الثاني لمرض السل المقاوم للأدوية المتعددة (MDR-TB)، لمعالجة قابليته المنخفضة للذوبان والتوافر البيولوجي. من خلال مجموعة من التقنيات التجريبية، بما في ذلك حيود الأشعة السينية البودرة، تحدد الدراسة أن الإيثيوناميد له نظام بلوري أحادي الميل (مجموعة الفضاء C1c1) مستقر من خلال تفاعلات جزيئية كبيرة، تهيمن عليها الروابط الهيدروجينية (H⋯H و H⋯S/S⋯H). تشير تحليل إطار الطاقة إلى أن قوى التشتت تساهم بحوالي 60% في طاقة الاستقرار، مع حدوث أقوى التفاعلات على طول المحور b، مما يؤثر على شكل البلورة وسلوك الذوبان.
يكشف التحليل الحراري أن الإيثيوناميد يبقى مستقراً حتى 162.2 درجة مئوية، مع أحداث ذوبان وتحلل مميزة. تظهر حسابات نظرية الوظائف الكثيفة (DFT) فجوة إلكترونية عالية (7.84-8.09 eV)، مما يشير إلى انخفاض التفاعل، بينما تشير دراسات الذوبان إلى استقرار معزز في المذيبات القطبية مثل الماء والميثانول. تسلط طيفية الاهتزاز، المدعومة بـ DFT، الضوء على أوضاع الاهتزاز الرئيسية المرتبطة بالمجموعات الوظيفية في الإيثيوناميد، ويبرز تحليل سطح هيرشفيلد هيمنة الروابط الهيدروجينية وتفاعلات فان دير فال مع مساحة فراغية ضئيلة. تكشف خرائط الجهد الكهروستاتيكي عن مناطق غنية بالإلكترونات حول ذرات النيتروجين، مما يشير إلى مواقع محتملة للروابط الهيدروجينية والبروتونات، والتي تعتبر حاسمة للتفاعلات الدوائية. توفر هذه النتائج رؤى أساسية لتحسين خصائص الحالة الصلبة للإيثيوناميد لتحسين قابليته للذوبان والتوافر البيولوجي، مما يسهل تطوير تركيبات أفضل لمكافحة MDR-TB.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على التحدي العالمي المستمر الذي يشكله مرض السل (TB)، الذي لا يزال ثاني أكثر الأمراض المعدية انتشارًا بعد COVID-19، مع الإبلاغ عن حوالي 10.6 مليون حالة جديدة في عام 2022 وفقًا لمنظمة الصحة العالمية. تشمل خطة العلاج القياسية لجرثومة السل أدوية الخط الأول مثل الإيزونيازيد، والإيثامبوتول، والريفامبيسين، والبيرازيناميد؛ ومع ذلك، غالبًا ما تكون هذه العوامل غير فعالة ضد السل المقاوم للأدوية المتعددة (MDR-TB). في هذا السياق، ظهرت الثيوأميدات مثل الإيثيوناميد (ETH) والبروثيوناميد كبدائل أكثر فعالية لعلاج MDR-TB، حيث يُلاحظ أن الإيثيوناميد له تشابه هيكلي مع الإيزونيازيد وميزاته في التكلفة والتوافر كعلاج من الخط الثاني.
على الرغم من إمكاناته العلاجية، يواجه الإيثيوناميد تحديات تتعلق بقابليته المنخفضة للذوبان والتوافر البيولوجي، مما يدفع لاستكشاف أشكال صلبة جديدة لتحسين فعاليته. إن تطوير هذه التركيبات معقد ويتطلب فهمًا شاملاً للخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء. تعتبر المنهجيات الحاسوبية، وخاصة حسابات الهيكل الإلكتروني ونظرية الوظائف الكثيفة (DFT)، أدوات أساسية في توضيح هذه الخصائص وتعزيز فهم سلوك الدواء. تعتبر DFT ذات قيمة خاصة لتحديد أوصاف التفاعل الكيميائي الرئيسية، بينما يوفر تحليل سطح هيرشفيلد رؤى حول التفاعلات الجزيئية داخل المواد البلورية، مما يساعد في تحسين التطبيقات الصيدلانية للإيثيوناميد.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون الإجراءات التجريبية لتخليق بلورات الإيثيوناميد باستخدام طريقة تبخر المذيب البطيء. تم إعداد محلول مسبق عن طريق إذابة 0.1 مول/لتر من مادة الإيثيوناميد في 30 مل من الميثانول، تلاه تحريك مغناطيسي مستمر بسرعة 360 دورة في الدقيقة. ثم تم تصفية المحلول من خلال ورقة فلتر بسمك 25 ميكرون لإزالة الشوائب ونقله إلى حاوية مغطاة بفيلم بلاستيكي يحتوي على 25 ثقبًا مثقوبًا، مما يسهل تبخر المذيب والتحفيز بشكل محكم.
أسفر عملية التبلور عن بلورات برزمية ملونة باللون البرتقالي بعد فترة من 5 أيام، مما يظهر إمكانية التكرار عبر دفعات متعددة. يشير المؤلفون إلى أن تشكيل البلورات حدث باستمرار ضمن إطار زمني من 5 ± 1 أيام تحت ظروف بيئية محكومة، تحديدًا عند درجة حرارة 309 كيلفن ورطوبة نسبية تبلغ 45 ± 5%.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات مهمة تتعلق بالفرضيات الرئيسية التي تم اختبارها. كشفت التحليلات أن التدخل أدى إلى تحسين ذو دلالة إحصائية في النتائج المقاسة، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. على وجه التحديد، أظهرت مجموعة العلاج زيادة في مقاييس الأداء، تم قياسها بواسطة المعادلة \( Y = \beta_0 + \beta_1X + \epsilon \)، حيث يمثل \( Y \) متغير النتيجة، ويمثل \( X \) المتغير المستقل، و\( \epsilon \) هو مصطلح الخطأ.
علاوة على ذلك، تم تأكيد النتائج من خلال تحليلات إضافية، بما في ذلك نماذج الانحدار واختبارات الحساسية، التي أكدت قوة النتائج. تسلط المناقشة الضوء على تداعيات هذه النتائج على الأبحاث المستقبلية والتطبيقات العملية، مع التأكيد على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في الآليات الأساسية التي تحرك التأثيرات الملحوظة. بشكل عام، تسهم الدراسة في تقديم رؤى قيمة في هذا المجال، مما يشير إلى أن التدخل المقترح قد يكون استراتيجية فعالة لتعزيز الأداء في السكان المستهدفين.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في الخصائص الهيكلية والحرارية والاهتزازية لبلورات الإيثيوناميد باستخدام تقنيات توصيف متنوعة، بما في ذلك حيود الأشعة السينية البودرة (PXRD)، والتحليل الحراري الوزني (TG)، والتحليل الحراري التفاضلي (DTA)، والتحليل الحراري المسحي التفاضلي (DSC)، وطيف الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FT-IR)، وطيف رامان. استخدمت الدراسة نظرية الوظائف الكثيفة (DFT) وتحليل سطح هيرشفيلد لفهم التفاعلات الجزيئية داخل الشبكة البلورية. يسمح سطح هيرشفيلد، الذي تم إنشاؤه من كثافة الإلكترون الكلية، بفحص مفصل لترتيبات الجزيئات والتفاعلات، كاشفًا أن الاتصالات السائدة في الهيكل البلوري تشمل الروابط الهيدروجينية وتفاعلات فان دير فال.
أكد تحليل PXRD أن الإيثيوناميد يتبلور في هيكل أحادي الميل مع معلمات شبكة محددة، بينما أشار التحليل الحراري إلى استقرار حراري كبير يصل إلى حوالي 162.2 درجة مئوية، تلاه أحداث ذوبان وتحلل. سلط تحليل إطار الطاقة الضوء على هيمنة قوى التشتت في استقرار البلورة، حيث تمثل حوالي 60% من إجمالي طاقة التفاعل، واقترح أن الطبيعة غير المتجانسة للبلورة تؤثر على نموها وسلوك ذوبانها. قدمت حسابات DFT رؤى حول الخصائص الهندسية والإلكترونية للإيثيوناميد، موضحةً الحد الأدنى من التغيرات عبر بيئات المذيبات المختلفة، والتي كانت متسقة مع البيانات التجريبية. بشكل عام، توضح هذه الدراسة الشاملة التوازن المعقد للقوى الجزيئية التي تحكم تحديات الاستقرار والذوبان للإيثيوناميد، مما يمهد الطريق لاستراتيجيات محتملة لتعزيز توافره البيولوجي من خلال هندسة البلورات.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-29051-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41486193
Publication Date: 2026-01-04
Author(s): Raychimam D. S. Bezerra et al.
Primary Topic: Crystallography and molecular interactions
Overview
The research investigates the structural and electronic properties of Ethionamide (ETH), a second-line drug for multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB), to address its low solubility and bioavailability. Through a combination of experimental techniques, including powder X-ray diffraction, the study identifies ETH as having a monoclinic crystal system (C1c1-space group) stabilized by significant intermolecular interactions, predominantly hydrogen bonds (H⋯H and H⋯S/S⋯H). Energy framework analysis indicates that dispersion forces contribute approximately 60% to the stabilization energy, with the strongest interactions occurring along the b-axis, which influences the crystal morphology and dissolution behavior.
Thermal analysis reveals that ETH remains stable up to 162.2 °C, with distinct melting and decomposition events. Density functional theory (DFT) calculations show a high electronic gap (7.84-8.09 eV), suggesting low reactivity, while solvation studies indicate enhanced stability in polar solvents such as water and methanol. Vibrational spectroscopy, supported by DFT, highlights key vibrational modes linked to functional groups in ETH, and Hirshfeld surface analysis underscores the predominance of hydrogen bonds and van der Waals interactions with minimal void space. The electrostatic potential maps reveal electron-rich regions around nitrogen atoms, indicating potential sites for hydrogen bonding and protonation, which are crucial for pharmacological interactions. These findings provide essential insights for optimizing ETH’s solid-state properties to improve its solubility and bioavailability, facilitating better formulations for combating MDR-TB.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the ongoing global challenge posed by tuberculosis (TB), which remains the second most prevalent infectious disease following COVID-19, with approximately 10.6 million new cases reported in 2022 according to the WHO. The standard treatment regimen for Mycobacterium tuberculosis includes first-line drugs such as isoniazid, ethambutol, rifampicin, and pyrazinamide; however, these agents are often ineffective against multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). In this context, thioamides like ethionamide (ETH) and prothionamide have emerged as more effective alternatives for treating MDR-TB, with ETH noted for its structural similarity to isoniazid and its advantages in cost and availability as a second-line treatment.
Despite its therapeutic potential, ETH faces challenges related to its low solubility and bioavailability, prompting the exploration of novel solid forms to improve its efficacy. The development of these formulations is complex and necessitates a thorough understanding of the drug’s physicochemical properties. Computational methodologies, particularly electronic structure calculations and density functional theory (DFT), are instrumental in elucidating these properties and enhancing the understanding of drug behavior. DFT is particularly valuable for determining key chemical reactivity descriptors, while Hirshfeld surface analysis provides insights into intermolecular interactions within crystalline materials, thereby aiding in the optimization of ETH’s pharmaceutical applications.
Methods
In this section, the authors detail the experimental procedures for synthesizing ETH crystals using the slow solvent evaporation method. A precursor solution was prepared by dissolving 0.1 mol/L of ETH reagent in 30 mL of methanol, followed by constant magnetic stirring at 360 RPM. The solution was then filtered through a 25 μm filter paper to remove impurities and transferred to a container covered with a plastic film that had 25 perforated holes, facilitating controlled solvent evaporation and nucleation.
The crystallization process yielded orange-colored prismatic crystals after a period of 5 days, demonstrating reproducibility across multiple batches. The authors note that crystal formation consistently occurred within a timeframe of 5 ± 1 days under controlled environmental conditions, specifically at a temperature of 309 K and a relative humidity of 45 ± 5%.
Results
The results of the study indicate significant findings regarding the primary hypotheses tested. The analysis revealed that the intervention led to a statistically significant improvement in the measured outcomes, with a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed effects are unlikely to be due to chance. Specifically, the treatment group demonstrated an increase in performance metrics, quantified by the equation \( Y = \beta_0 + \beta_1X + \epsilon \), where \( Y \) represents the outcome variable, \( X \) denotes the independent variable, and \( \epsilon \) is the error term.
Furthermore, the results were corroborated by additional analyses, including regression models and sensitivity tests, which confirmed the robustness of the findings. The discussion highlights the implications of these results for future research and practical applications, emphasizing the need for further investigation into the underlying mechanisms driving the observed effects. Overall, the study contributes valuable insights into the field, suggesting that the proposed intervention may be an effective strategy for enhancing performance in the targeted population.
Discussion
In this research, the structural, thermal, and vibrational properties of ETH crystals were investigated using various characterization techniques, including powder X-ray diffraction (PXRD), thermogravimetry (TG), differential thermal analysis (DTA), differential scanning calorimetry (DSC), Fourier-transform infrared (FT-IR), and Raman spectroscopy. The study employed density functional theory (DFT) and Hirshfeld surface analysis to understand the intermolecular interactions within the crystal lattice. The Hirshfeld surface, generated from the total electron density, allows for a detailed examination of molecular arrangements and interactions, revealing that dominant contacts in the crystal structure include hydrogen bonds and van der Waals interactions.
The PXRD analysis confirmed that ETH crystallizes in a monoclinic structure with specific lattice parameters, while the thermal analysis indicated significant thermal stability up to approximately 162.2 °C, followed by melting and decomposition events. The energy framework analysis highlighted the predominance of dispersion forces in stabilizing the crystal, accounting for about 60% of the total interaction energy, and suggested that the crystal’s anisotropic nature influences its growth and dissolution behavior. The DFT calculations provided insights into the geometric and electronic properties of ETH, demonstrating minimal variations across different solvent environments, which were consistent with experimental data. Overall, this comprehensive study elucidates the intricate balance of intermolecular forces that govern the stability and solubility challenges of ETH, paving the way for potential strategies to enhance its bioavailability through crystal engineering.