DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1692597
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41798928
تاريخ النشر: 2026-02-20
المؤلف: Fuxi Ji وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تتناول المراجعة العلاقة المعقدة بين خلل الميتوكوندريا واستقطاب البلعميات في سياق الإنتان، وهي حالة تتميز بخلل شديد في المناعة والتمثيل الغذائي مما يؤدي إلى فشل متعدد الأعضاء. تظهر البلعميات مرونة وظيفية، حيث تنتقل بين حالات التهابية وبلا التهاب استجابة للإشارات الالتهابية والتمثيلية المحلية. خلال الإنتان، تعطل الإشارات المستمدة من مسببات الأمراض نقل الأكسجين وتزيد من استهلاك الأكسجين من قبل خلايا المناعة، مما يدفع نحو التحول إلى التحلل الجليكولي الهوائي. لا تدعم هذه التكيفات الأيضية الاستجابات المناعية فحسب، بل تؤثر أيضًا على وظيفة البلعميات من خلال تراكم المستقلبات الميتوكوندرية، التي يمكن أن تعدل مسارات الإشارات المناعية وتعزز الانتقال نحو التحمل خلال فترة التعافي.
تؤكد النتائج على الدور المزدوج للتغيرات الأيضية في استقطاب البلعميات، حيث يمكن أن تعزز الوسائط الأيضية الدفاع المناعي وتساهم في كبت المناعة في مراحل لاحقة من الإنتان. تبرز المراجعة الحاجة إلى استراتيجيات علاجية تعالج كل من المراحل الالتهابية المفرطة وكبت المناعة للإنتان من خلال استهداف مسارات الميتوكوندريا ووظيفة البلعميات. بينما تركز الأبحاث الحالية بشكل أساسي على تخفيف الاستجابات الالتهابية المبكرة، هناك حاجة ملحة لدراسات تستكشف التدخلات خلال المراحل المتأخرة من الإنتان. بشكل عام، فإن التفاعل بين الإشارات الالتهابية خارج الخلوية وإعادة برمجة الميتوكوندريا داخل الخلوية هو أمر محوري في فسيولوجيا الإنتان، مما يشير إلى أن تعديل هذه العمليات يمكن أن يحسن النتائج السريرية.
مقدمة
تتناول مقدمة الورقة القضية الصحية الحرجة للإنتان، وهي حالة تهدد الحياة تتميز بفشل الأعضاء النظامي بسبب استجابة مناعية غير طبيعية للعدوى، تؤثر على حوالي 50 مليون فرد على مستوى العالم كل عام. يبرز المؤلفون الاستراتيجيات المزدوجة للدفاع المناعي في الإنتان: المقاومة، التي تركز على القضاء على مسببات الأمراض، والتحمل، الذي يهدف إلى تعزيز بقاء المضيف من خلال التخفيف من الأضرار النسيجية الناتجة عن الالتهاب. تعتبر البلعميات، كمنظمات مناعية محورية، تظهر مرونة وظيفية، حيث تنتقل بين حالات التهابية وبلا التهاب استجابة لمجموعة متنوعة من الإشارات، مما يلعب دورًا حيويًا في كل من إزالة مسببات الأمراض والحفاظ على التوازن الداخلي.
تتوسع هذه الفقرة في أهمية إعادة تشكيل الأيض في البلعميات، لا سيما في إقامة التحمل المرضي وتعزيز الحالات المثبطة للمناعة خلال الإنتان. تؤكد على دور وظيفة الميتوكوندريا في التمثيل الغذائي للطاقة وإشارات الالتهاب، مشيرة إلى أن خلل الميتوكوندريا هو سمة مميزة للإنتان، مما يؤدي إلى ضعف إنتاج ATP وزيادة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). لا يعطل هذا الخلل سلسلة نقل الإلكترون فحسب، بل يحفز أيضًا إطلاق أنماط جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs)، التي تعزز تنشيط المناعة جنبًا إلى جنب مع أنماط جزيئية مرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs). تهدف المراجعة إلى استكشاف العلاقة المعقدة بين تنظيم الميتوكوندريا وتغيرات نمط البلعميات في سياق الإنتان، مستندة إلى تحليل شامل للأدبيات ذات الصلة.
مناقشة
في سياق الإنتان، يتأثر استقطاب البلعميات بشكل كبير بالبيئة الميكروبية الالتهابية، التي تحدد حالاتهم الوظيفية وملفاتهم الأيضية. يمكن أن تُشتق البلعميات من سلالات خلايا الدم الحمراء الجنينية أو من وحيدات مشتقة من نخاع العظام، ويقود استقطابها إلى أنماط M1 أو M2 بواسطة مجموعة متنوعة من المحفزات، بما في ذلك الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) والسيتوكينات. تظهر البلعميات من نمط M1، التي تنشط بواسطة عوامل مثل الليبوساكاريد (LPS) والإنترفيرون غاما (IFN-g)، نشاطًا جليكوليًا مرتفعًا، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج السيتوكينات الالتهابية مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-a) والإنترلوكينات (IL-1، IL-6). ومع ذلك، يمكن أن تؤدي زيادة تنشيط M1 إلى نتائج ضارة، بما في ذلك خلل وظائف الأعضاء المتعددة وزيادة الوفيات، بينما يدعم الانتقال إلى البلعميات من نمط M2، الذي يتوسطه السيتوكينات المضادة للالتهاب مثل IL-4 وIL-10، إصلاح الأنسجة وتنظيم المناعة.
ترتبط الحالات الأيضية للبلعميات من نمط M1 وM2 ارتباطًا وثيقًا بأدوارهم الوظيفية، حيث تعتمد البلعميات من نمط M1 على التحلل الجليكولي الهوائي لإنتاج ATP بسرعة وإفراز الوسائط الالتهابية، بينما تستخدم البلعميات من نمط M2 بشكل أساسي الفسفرة التأكسدية الميتوكوندرية (OXPHOS) وأكسدة الأحماض الدهنية (FAO) لوظائفها المضادة للالتهاب. خلال الإنتان، تحدث إعادة برمجة أيضية، تتميز بالتحول من التحلل الجليكولي في المراحل المبكرة إلى زيادة النشاط الميتوكوندري في المراحل اللاحقة، مما يسهل إصلاح الأنسجة. تلعب المستقلبات الرئيسية مثل السكسينات، والسيترات، والإيتاكونيت أدوارًا حاسمة في تعديل تنشيط البلعميات والاستجابات الالتهابية، حيث يعزز السكسينات الإشارات الالتهابية بينما يمارس الإيتاكونيت تأثيرات مضادة للالتهاب. يبرز هذا التفاعل الأيضي أهمية وظيفة الميتوكوندريا في تنظيم استقطاب البلعميات والاستجابة المناعية العامة خلال الإنتان.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1692597
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41798928
Publication Date: 2026-02-20
Author(s): Fuxi Ji et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The review discusses the intricate relationship between mitochondrial dysfunction and macrophage polarization in the context of sepsis, a condition characterized by severe immune and metabolic dysregulation leading to multi-organ failure. Macrophages exhibit functional plasticity, transitioning between pro-inflammatory and anti-inflammatory states in response to local inflammatory and metabolic signals. During sepsis, pathogen-derived signals disrupt oxygen transport and increase immune cell oxygen consumption, prompting a shift towards aerobic glycolysis. This metabolic adaptation not only supports immune responses but also influences macrophage function through the accumulation of mitochondrial metabolites, which can modulate immune signaling pathways and promote a transition towards tolerance during recovery.
The findings underscore the dual role of metabolic changes in macrophage polarization, where metabolic intermediates can both enhance immune defense and contribute to immunosuppression in later stages of sepsis. The review highlights the need for therapeutic strategies that address both the hyper-inflammatory and immunosuppressive phases of sepsis by targeting mitochondrial pathways and macrophage function. While current research predominantly focuses on mitigating early inflammatory responses, there is a pressing need for studies that explore interventions during the late stages of sepsis. Overall, the interplay between extracellular inflammatory signals and intracellular mitochondrial reprogramming is pivotal in sepsis pathophysiology, suggesting that modulating these processes could improve clinical outcomes.
Introduction
The introduction of the paper addresses the critical health issue of sepsis, a life-threatening condition characterized by systemic organ failure due to an aberrant immune response to infection, affecting around 50 million individuals globally each year. The authors highlight the dual strategies of immune defense in sepsis: resistance, which focuses on eradicating pathogens, and tolerance, which aims to enhance host survival by mitigating tissue damage caused by inflammation. Macrophages, as pivotal immune regulators, exhibit functional plasticity, transitioning between pro-inflammatory and anti-inflammatory states in response to various signals, thereby playing a vital role in both pathogen clearance and the maintenance of homeostasis.
The section further elaborates on the significance of metabolic remodeling in macrophages, particularly in establishing disease tolerance and fostering immunosuppressive states during sepsis. It emphasizes the role of mitochondrial function in energy metabolism and inflammatory signaling, noting that mitochondrial dysfunction is a hallmark of sepsis, leading to impaired ATP production and increased reactive oxygen species (ROS). This dysfunction not only disrupts the electron transport chain but also triggers the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs), which amplify immune activation alongside pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). The review aims to explore the intricate relationship between mitochondrial regulation and macrophage phenotype alterations in the context of sepsis, drawing on a comprehensive analysis of relevant literature.
Discussion
In the context of sepsis, macrophage polarization is significantly influenced by the inflammatory microenvironment, which dictates their functional states and metabolic profiles. Macrophages can be derived from fetal erythromyeloid progenitors or bone marrow-derived monocytes, and their polarization into M1 or M2 phenotypes is driven by various stimuli, including pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and cytokines. M1 macrophages, activated by factors such as lipopolysaccharide (LPS) and interferon-gamma (IFN-g), exhibit heightened glycolytic activity, leading to increased production of pro-inflammatory cytokines like tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) and interleukins (IL-1, IL-6). However, excessive M1 activation can result in detrimental outcomes, including multiple organ dysfunction and increased mortality, while transitioning to M2 macrophages, mediated by anti-inflammatory cytokines like IL-4 and IL-10, supports tissue repair and immune regulation.
The metabolic states of M1 and M2 macrophages are closely linked to their functional roles, with M1 macrophages relying on aerobic glycolysis for rapid ATP production and inflammatory mediator secretion, while M2 macrophages predominantly utilize mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) and fatty acid oxidation (FAO) for their anti-inflammatory functions. During sepsis, metabolic reprogramming occurs, characterized by a shift from glycolysis in the early stages to increased mitochondrial activity in later stages, facilitating tissue repair. Key metabolites such as succinate, citrate, and itaconate play crucial roles in modulating macrophage activation and inflammatory responses, with succinate promoting pro-inflammatory signaling and itaconate exerting anti-inflammatory effects. This metabolic interplay underscores the importance of mitochondrial function in regulating macrophage polarization and the overall immune response during sepsis.