DOI: https://doi.org/10.1007/s13346-024-01747-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39661312
تاريخ النشر: 2024-12-11
المؤلف: Deepa D. Nakmode وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على قيود تركيبات الأدوية الفموية، خاصة من حيث الالتزام، التوافر البيولوجي، والسمية، خصوصًا بالنسبة للأدوية المضادة للسرطان. يسلط الضوء على مزايا الحقن طويلة المفعول، التي تحسن من التزام المرضى وتقلل من معدلات الانتكاس. تركز المراجعة على التقنيات المتاحة لتطوير التركيبات طويلة المفعول، خاصة للأدوية المحبة للماء والجزيئات الكبيرة، وتناقش العوامل المؤثرة في اختيار استراتيجية التركيب. تؤكد على أهمية فهم خصائص الدواء، مثل الذوبانية وعلم الأدوية، بالإضافة إلى التأثير العلاجي المرغوب—نظامي أو موضعي—عند اختيار نظام التسليم.
تؤكد الخاتمة على التحديات المرتبطة بتشكيل الجزيئات المحبة للماء كحقن طويلة المفعول، مشيرة إلى أن هذه الجزيئات غالبًا ما تظهر تعقيدًا هيكليًا ومشكلات في الاستقرار. تناقش الانحلال المحتمل للبروتينات غير المستقرة خلال عمليات التركيب وتنوع ملفات إطلاق الدواء المرتبطة بتقنيات التسليم الجديدة. يتم تقديم إنشاء ارتباط في المختبر-في الجسم (IVIVC) كأمر حاسم لتوقع أداء الدواء، مما يبرز الحاجة إلى اختيار دقيق لطرق اختبار الإطلاق لضمان النمذجة الدقيقة. بشكل عام، تعتبر المراجعة مصدرًا أساسيًا لفهم تطوير الحقن طويلة المفعول للمركبات المحبة للماء.
مقدمة
تسلط مقدمة الحقن طويلة المفعول (LAIs) الضوء على دورها كنظم متقدمة لتوصيل الأدوية عن طريق الحقن مصممة لإطلاق الدواء لفترة طويلة، مما يوفر عدة مزايا مقارنة بالتركيبات التقليدية. تشمل هذه الفوائد تأثيرات علاجية ممتدة، تقليل السمية، متطلبات جرعة أقل، تحسين التزام المرضى، وتقليل تكرار الجرعات. كما تتجنب LAIs أيضًَا استقلاب الكبد الأولي والانحلال المعدي، مما يجعلها مناسبة بشكل خاص للأدوية القابلة للاستقلاب قبل النظامي. على الرغم من الاستهلاك العالمي الأعلى للأدوية الفموية الصلبة، فقد لوحظ زيادة ملحوظة في توصيل الأدوية عن طريق الحقن، خاصة الببتيدات، التي تتميز بقوتها واحتياجاتها اليومية المنخفضة من الجرعات.
تاريخيًا، تم تطوير LAIs لأول مرة في الستينيات للأدوية المضادة للذهان، في البداية كنظم قائمة على الزيت للمركبات المحبة للدهن. شمل تطور LAIs إدخال نظم الميكروسفير في التسعينيات للجزيئات المحبة للماء، مثل الببتيدات والبروتينات، إلى جانب تطوير الغرسات التي تتشكل في الموقع. حاليًا، هناك 223 تركيبة طويلة المفعول مسوقة، مع عدد كبير يستهدف الأمراض المزمنة مثل السرطان، الاضطرابات العصبية، والحالات الأيضية. غالبًا ما تتطلب هذه الأمراض مستويات مستقرة من الدواء في البلازما لتحقيق فعالية مستدامة مع تقليل الآثار الجانبية. تعالج LAIs قيود التركيبات التقليدية عن طريق توفير إطلاق متسق للدواء، مما يعزز نتائج المرضى.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على التعقيدات والتطورات في تشكيل الحقن طويلة المفعول (LAIs) للأدوية المحبة للماء. بينما تقدم LAIs مزايا مثل تقليل تكرار المراقبة ومنع إساءة استخدام الأدوية، لا تزال التحديات قائمة، بما في ذلك عدم الراحة في الإدارة، خطر العلاج غير القابل للعكس، والحاجة إلى أدوية قوية لإدارة الجرعات بشكل فعال. تؤكد المراجعة على تقنيات توصيل الأدوية المختلفة، بما في ذلك تحويل المواد الفعالة القابلة للذوبان في الماء (APIs) إلى أدوية مسبقة الدهن، والميكروسفير البوليمرية، والليبيوسومات متعددة الحويصلات (MVLs)، والغرسات التي تتشكل في الموقع. يقدم كل طريقة فوائد وقيود فريدة، خاصة فيما يتعلق بكفاءة التغطية وملفات إطلاق الأدوية المحبة للماء.
تناقش الورقة استخدام الأدوية المسبقة، التي تعزز من المحبة للدهن وتساعد على إطلاق الدواء ببطء عند تعليقه في الزيت. كما تفصل إعداد MVLs، التي يمكن أن تغلف كل من الأدوية المحبة للماء والدهنية، مما يوفر إطلاقًا مستدامًا وملفات حركية دوائية محسنة. ومع ذلك، فإن تعقيد تصنيع MVL وتوصيفها يمثل تحديات. تُلاحظ الميكروسفير البوليمرية لتوافقها الحيوي وقدرتها على تغليف أنواع مختلفة من الأدوية، على الرغم من أنها تواجه قيودًا في سعة التحميل وإطلاق الاندفاع الأولي. تُقدم الغرسات التي تتشكل في الموقع كبديل واعد، مما يسمح بتصنيع سهل وتقليل التدخل الجراحي، على الرغم من أنها تواجه أيضًا صعوبة في القابلية للتكرار في ملفات الإطلاق. بشكل عام، تهدف المراجعة إلى تقديم رؤى حول المشهد المتطور لـ LAIs، مع التركيز على التقنيات المبتكرة التي تعزز توصيل الأدوية المحبة للماء مع معالجة التحديات الحالية.
القيود
تناقش قسم القيود كل من المزايا والعيوب للحقن طويلة المفعول (LAIs) في إدارة الأدوية. بينما تقلل LAIs من تكرار الجرعات وتعزز من التزام المرضى من خلال معالجة عدم الالتزام، فإنها تقدم تحديات مثل قيود تعديل الجرعة بعد الإدارة وألم موقع الحقن المحتمل. بالإضافة إلى ذلك، على الرغم من أن LAIs تقلل من حالات الانتكاس وتحسن من التوافر البيولوجي للدواء من خلال تجاوز الاستقلاب الأولي، إلا أنها تحمل أيضًا مخاطر مثل تفريغ الجرعة، مما قد يؤدي إلى إطلاق سريع للدواء وآثار جانبية.
علاوة على ذلك، قد تؤثر التصورات المتعلقة بالتحكم المرتبطة بتلقي الحقن سلبًا على الرفاهية النفسية لبعض المرضى. على الرغم من تحملها المحسن وآثارها الجانبية الأقل مقارنة بالأدوية الفموية، فإن LAIs عمومًا أكثر تكلفة، مما قد يحد من إمكانية الوصول إليها. بشكل عام، بينما تقدم LAIs فوائد كبيرة من حيث الالتزام وعلم الأدوية، فإن قيودها تتطلب اعتبارًا دقيقًا في الممارسة السريرية.
DOI: https://doi.org/10.1007/s13346-024-01747-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39661312
Publication Date: 2024-12-11
Author(s): Deepa D. Nakmode et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The section provides a comprehensive overview of the limitations of oral drug formulations, particularly in terms of adherence, bioavailability, and toxicity, especially for anticancer drugs. It highlights the advantages of long-acting injectables, which improve patient compliance and reduce relapse rates. The review focuses on the technologies available for developing long-acting formulations, particularly for hydrophilic drugs and large molecules, and discusses the factors influencing the choice of formulation strategy. It emphasizes the importance of understanding the drug’s properties, such as solubility and pharmacokinetics, as well as the desired therapeutic effect—systemic or localized—when selecting a delivery system.
The conclusion underscores the challenges associated with formulating hydrophilic molecules as long-acting injectables, noting that these molecules often exhibit structural complexity and stability issues. It discusses the potential degradation of labile proteins during formulation processes and the variability in drug release profiles associated with novel delivery techniques. The establishment of in vitro-in vivo correlation (IVIVC) is presented as crucial for predicting drug performance, emphasizing the need for careful selection of release testing methods to ensure accurate modeling. Overall, the review serves as a foundational resource for understanding the development of long-acting injectables for hydrophilic compounds.
Introduction
The introduction of long-acting injectables (LAIs) highlights their role as advanced parenteral drug delivery systems designed for prolonged drug release, offering several advantages over traditional formulations. These benefits include extended therapeutic effects, reduced toxicity, lower dosage requirements, improved patient adherence, and decreased dosing frequency. LAIs also circumvent hepatic first-pass metabolism and gastric degradation, making them particularly suitable for drugs susceptible to pre-systemic metabolism. Despite the higher global consumption of solid oral medications, there has been a notable increase in the parenteral delivery of drugs, especially peptides, which are characterized by their potency and low daily dosage needs.
Historically, LAIs were first developed in the 1960s for antipsychotic medications, initially as oil-based systems for lipophilic compounds. The evolution of LAIs has included the introduction of microsphere systems in the 1990s for hydrophilic molecules, such as peptides and proteins, alongside the development of in-situ forming implants. Currently, there are 223 marketed long-acting formulations, with a significant number targeting chronic diseases like cancer, neurological disorders, and metabolic conditions. These diseases often necessitate stable plasma drug levels for sustained efficacy while minimizing side effects. LAIs address the limitations of conventional parenteral formulations by providing a consistent release of medication, thereby enhancing patient outcomes.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the complexities and advancements in the formulation of long-acting injectables (LAIs) for hydrophilic drugs. While LAIs offer advantages such as reduced monitoring frequency and prevention of drug abuse, challenges persist, including the inconvenience of administration, the risk of irreversible therapy, and the need for potent drugs to manage dosing effectively. The review emphasizes various drug delivery technologies, including the conversion of water-soluble active pharmaceutical ingredients (APIs) into lipophilic prodrugs, polymeric microspheres, multivesicular liposomes (MVLs), and in-situ implants. Each method presents unique benefits and limitations, particularly concerning the encapsulation efficiency and release profiles of hydrophilic drugs.
The paper discusses the use of prodrugs, which enhance lipophilicity and facilitate slow drug release when suspended in oil. It also details the preparation of MVLs, which can encapsulate both hydrophilic and lipophilic drugs, providing sustained release and improved pharmacokinetic profiles. However, the complexity of MVL manufacturing and characterization poses challenges. Polymeric microspheres are noted for their biocompatibility and ability to encapsulate various drug types, although they face limitations in loading capacity and initial burst release. In-situ implants are presented as a promising alternative, allowing for easy manufacturing and reduced surgical intervention, though they also struggle with reproducibility in release profiles. Overall, the review aims to provide insights into the evolving landscape of LAIs, focusing on innovative technologies that enhance the delivery of hydrophilic drugs while addressing existing challenges.
Limitations
The section on limitations discusses both the advantages and drawbacks of long-acting injectables (LAIs) in medication administration. While LAIs reduce the frequency of dosing and enhance patient compliance by addressing nonadherence, they present challenges such as limited dose adjustments post-administration and potential injection site pain. Additionally, although LAIs decrease relapse cases and improve drug bioavailability by bypassing first-pass metabolism, they also carry risks such as dose dumping, which can lead to rapid release of medication and adverse effects.
Furthermore, the perception of control associated with receiving injections may negatively impact some patients’ psychological well-being. Despite their enhanced tolerability and fewer side effects compared to oral medications, LAIs are generally more expensive, which may limit their accessibility. Overall, while LAIs offer significant benefits in terms of adherence and pharmacokinetics, their limitations necessitate careful consideration in clinical practice.