DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1741620
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41869349
تاريخ النشر: 2026-03-03
المؤلف: Zhenghao Chen وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من المراجعة التفاعل بين المناعة الفطرية وعدوى فيروس التهاب الكبد B (HBV)، مع التركيز على الآليات التي يتجنب بها HBV الكشف المناعي والآثار المترتبة على استراتيجيات العلاج. يتعرف النظام المناعي الفطري على HBV من خلال مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) التي تكشف عن الأحماض النووية الفيروسية والبروتينات، مما يؤدي إلى تحفيز الإنترفيرونات من النوع I/III. ومع ذلك، يستخدم HBV استراتيجيات متنوعة لمواجهة هذا الاستجابة المناعية، بما في ذلك استمرار وجود الحمض النووي الدائري المغلق تساهميًا (cccDNA) في شكل مشابه للكروماتين الذي يخفف من الإشارات المناعية، وتعديل RNA الفيروس لتجنب التعرف من قبل مستقبلات مثل RIG-I.
تسلط المراجعة الضوء على التقدمات الأخيرة في فهم التفاعلات الجزيئية بين مكونات HBV والنظام المناعي الفطري، مع التركيز بشكل خاص على cccDNA و RNA السابق للجينوم (pgRNA) والبروتينات الفيروسية مثل مستضد سطح التهاب الكبد B (HBsAg) وبروتين فيروس التهاب الكبد B X (HBx). تناقش المراجعة قيود العلاجات الحالية من نظائر النوكليوزيد، التي تثبط بشكل أساسي تكاثر الحمض النووي الفيروسي ولكنها تفشل في القضاء على cccDNA. تظهر العلاجات الناشئة، مثل معدلات تجميع الغلاف (مثل GST-HG141)، وعدًا في تعطيل التكاثر الفيروسي وتعزيز فعالية العلاج. يدعو المؤلفون إلى العلاجات المركبة التي تدمج بين أساليب العلاج المختلفة لقمع تكاثر HBV بشكل فعال واستعادة الاستجابات المناعية للمضيف، بهدف نهائي هو تحقيق علاج وظيفي.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على التحدي الصحي العالمي الكبير الذي يشكله فيروس التهاب الكبد B (HBV)، والذي يؤثر على حوالي 254 مليون فرد ويؤدي إلى حوالي 1.1 مليون وفاة سنويًا. يتم ملاحظة أعلى عبء للمرض في مناطق المحيط الهادئ الغربي وأفريقيا، مما يبرز الحاجة إلى تحسين استراتيجيات الوقاية والعلاج بما يتماشى مع أهداف الاستدامة لمنظمة الصحة العالمية. يعد HBV، عضو في عائلة هبدنافيري، يهاجم بشكل أساسي خلايا الكبد، مما يؤدي إلى التهاب حاد ومزمن في الكبد. إن فهم الآليات الجزيئية لـ HBV، وخاصة دورة تكاثره واستراتيجياته للهروب من المناعة، أمر حاسم لتطوير تدخلات علاجية فعالة.
تعد دورة تكاثر HBV معقدة، حيث تشمل دخول الفيروس إلى خلايا الكبد عبر مستقبل الصوديوم التوروكولات (NTCP)، تليها إطلاق وتحويل الحمض النووي الدائري المسترخى (RC DNA) إلى الحمض النووي الدائري المغلق تساهميًا (cccDNA). يعمل هذا cccDNA كقالب مستقر لنسخ RNA الفيروس، ويلعب دورًا محوريًا في قدرة الفيروس على الهروب من الاستجابة المناعية الفطرية للمضيف. يعتمد النظام المناعي الفطري، الذي يعمل كخط الدفاع الأول ضد العدوى الفيروسية، على مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) لاكتشاف الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) وتفعيل الاستجابات المضادة للفيروسات، بما في ذلك إنتاج الإنترفيرونات من النوع I و III (IFN-I/III). ومع ذلك، تطور HBV آليات للهروب من هذه الاستجابات المناعية، خاصة من خلال قدرة cccDNA على تثبيط مسارات إشارات الإنترفيرون. تهدف المراجعة إلى تلخيص التقدمات الأخيرة في فهم كيفية تعرف PRRs للمضيف على HBV، والاستجابات المناعية اللاحقة، واستراتيجيات الفيروس للهروب المناعي، مما يوفر رؤى جديدة لأهداف علاجية جديدة في الوقاية والعلاج من التهاب الكبد الفيروسي.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على تعقيدات عدوى فيروس التهاب الكبد B (HBV)، مع التركيز بشكل خاص على دور الحمض النووي الدائري المغلق تساهميًا (cccDNA) في استمرار HBV المزمن. يعد cccDNA، وهو كروموسوم مصغر مستقر يتشكل في نوى خلايا الكبد المصابة، بمثابة قالب لنسخ RNA الفيروس ومقاوم للعلاجات المضادة للفيروسات الحالية بسبب هيكله الكروماتيني، مما يعقد الكشف المناعي والتخلص منه. تناقش الورقة عوامل مضيف متنوعة تشارك في تشكيل cccDNA وصيانته، بما في ذلك دور آليات إصلاح الحمض النووي للمضيف في تحويل الحمض النووي الدائري المسترخى (rcDNA) إلى cccDNA، والتحديات التي تطرحها استراتيجيات الهروب المناعي التي يستخدمها HBV.
تتوسع هذه القسم في توضيح مسارات استشعار المناعة الفطرية التي تتفاعل مع مكونات HBV، بما في ذلك أدوار حساسات الحمض النووي السيتوزولي مثل سينثاز GMP-AMP الحلقي (cGAS) والبروتين 16 القابل للتحفيز بالإنترفيرون (IFI16). بينما يمكن لهذه الحساسات التعرف على الحمض النووي لـ HBV، فإن فعاليتها محدودة بسبب تكتيكات الهروب المناعي لـ HBV، مثل قمع نشاط cGAS والتثبيط الوراثي لنسخ cccDNA بواسطة IFI16. بالإضافة إلى ذلك، تحدد الورقة عضو عائلة ABCF1 كعامل تقييد مضيف جديد يرتبط بـ cccDNA وينشط استجابات الإنترفيرون، على الرغم من أن HBV يتصدى لهذه الآلية الدفاعية. تختتم المناقشة بالتأكيد على الحاجة إلى مزيد من البحث في الآليات الجزيئية لهروب HBV المناعي وإمكانية استهداف هذه المسارات لتطوير علاجات فعالة لعدوى HBV.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1741620
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41869349
Publication Date: 2026-03-03
Author(s): Zhenghao Chen et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
This section of the review discusses the interplay between innate immunity and hepatitis B virus (HBV) infection, emphasizing the mechanisms by which HBV evades immune detection and the implications for therapeutic strategies. The innate immune system recognizes HBV through pattern recognition receptors (PRRs) that detect viral nucleic acids and proteins, leading to the induction of type I/III interferons. However, HBV employs various strategies to counteract this immune response, including the persistence of covalently closed circular DNA (cccDNA) in a chromatin-like form that dampens immune signaling, and the modification of viral RNA to evade recognition by receptors such as RIG-I.
The review highlights recent advancements in understanding the molecular interactions between HBV components and the innate immune system, particularly focusing on cccDNA, pregenomic RNA (pgRNA), and viral proteins like Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) and Hepatitis B Virus X Protein (HBx). It discusses the limitations of current nucleoside analog treatments, which primarily inhibit viral DNA replication but fail to eliminate cccDNA. Emerging therapies, such as capsid assembly modulators (e.g., GST-HG141), show promise in disrupting viral replication and enhancing treatment efficacy. The authors advocate for combination therapies that integrate various treatment modalities to effectively suppress HBV replication and restore host immune responses, ultimately aiming for a functional cure.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the significant global health challenge posed by Hepatitis B virus (HBV) infection, which affects approximately 254 million individuals and results in around 1.1 million deaths annually. The highest disease burden is observed in the Western Pacific and African regions, underscoring the need for improved prevention and treatment strategies in line with WHO sustainability goals. HBV, a member of the Hepadnaviridae family, primarily infects hepatocytes, leading to acute and chronic liver inflammation. The understanding of HBV’s molecular mechanisms, particularly its replication cycle and immune evasion strategies, is crucial for developing effective therapeutic interventions.
The replication cycle of HBV is complex, involving the entry of the virus into hepatocytes via the sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) receptor, followed by the release and conversion of relaxed circular DNA (RC DNA) into covalently closed circular DNA (cccDNA). This cccDNA serves as a stable template for viral RNA transcription and plays a pivotal role in the virus’s ability to evade the host’s innate immune response. The innate immune system, which acts as the first line of defense against viral infections, relies on pattern recognition receptors (PRRs) to detect pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and activate antiviral responses, including the production of type I and III interferons (IFN-I/III). However, HBV has evolved mechanisms to evade these immune responses, particularly through cccDNA’s ability to inhibit interferon signaling pathways. The review aims to summarize recent advancements in understanding how host PRRs recognize HBV, the subsequent immune responses, and the viral strategies for immune evasion, ultimately providing insights for novel therapeutic targets in the prevention and treatment of viral hepatitis.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the complexities of hepatitis B virus (HBV) infection, particularly focusing on the role of covalently closed circular DNA (cccDNA) in chronic HBV persistence. cccDNA, a stable minichromosome formed in the nuclei of infected hepatocytes, serves as a template for viral RNA transcription and is resistant to current antiviral therapies due to its chromatinized structure, which complicates immune detection and clearance. The paper discusses various host factors involved in cccDNA formation and maintenance, including the role of host DNA repair mechanisms in converting relaxed circular DNA (rcDNA) into cccDNA, and the challenges posed by the immune evasion strategies employed by HBV.
The section further elaborates on the innate immune sensing pathways that interact with HBV components, including the roles of cytosolic DNA sensors like cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) and interferon-inducible protein 16 (IFI16). While these sensors can recognize HBV DNA, their effectiveness is limited by HBV’s immune evasion tactics, such as the suppression of cGAS activity and the epigenetic inhibition of cccDNA transcription by IFI16. Additionally, the paper identifies ATP-binding cassette subfamily F member 1 (ABCF1) as a novel host restriction factor that binds cccDNA and activates interferon responses, although HBV counteracts this defense mechanism. The discussion concludes by emphasizing the need for further research into the molecular mechanisms of HBV’s immune evasion and the potential for targeting these pathways to develop effective therapies for HBV infection.