DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2026.1689139
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41717224
تاريخ النشر: 2026-02-04
المؤلف: Leah E. Jamerson وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الوراثة، الشيخوخة، وطول العمر في الكائنات النموذجية
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من ورقة البحث دور تغييرات حالة الأكسدة والاختزال في الدماغ، مع التركيز بشكل خاص على نسب المستقلبات المختلفة التي تشير إلى مستويات NADPH/NADP\(^+\) و NAD\(^+\)/NADH، وتأثيراتها على الشيخوخة والتدخلات المضادة للشيخوخة مثل تقييد النظام الغذائي (DR) والصيام المتقطع (IF). تسلط الدراسة الضوء على أن الشيخوخة في فئران C57BL/6J مرتبطة بتحول اختزالي في نسب NAD\(^+\)/NADH و NADPH/NADP\(^+\) في السيتوبلازم، مما يتناقض مع التحولات المؤكسدة التي لوحظت في فئران C57BL/6N والبشر. يؤدي الصيام بشكل عام إلى تحولات اختزالية في هذه النسب، بينما تؤدي الحميات الكيتونية إلى تحول مؤكسد في NAD\(^+\)/NADH السيتوبلازمي ولكن تحول اختزالي في NADPH/NADP\(^+\) القشري الدماغي.
تؤكد الخاتمة على أن التغيرات في مستويات NADPH/NADP\(^+\) السيتوبلازمية خلال الشيخوخة تحدث بشكل مستقل عن نسبة GSH/GSSG، مما يشير إلى تأثير ضئيل على الأخيرة في ظل ظروف ad libitum. يشير المؤلفون إلى نقص الدراسات التي تستخدم قياسات أزواج المستقلبات لتقييم التغيرات في حالة الأكسدة والاختزال في الدماغ خلال الشيخوخة والعلاج المضاد للشيخوخة، مما يحد من فهم هذه الديناميات. يدعون إلى مزيد من البحث في تأثيرات DR على نسب NAD\(^+\)/NADH الميتوكوندرية والفوائد المحتملة للحماية العصبية الناتجة عن التحولات الاختزالية الدورية في حالات الأكسدة والاختزال، خاصة في سياق الشيخوخة.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية نظرية الأكسدة والاختزال للشيخوخة، والتي تفترض أن التغيرات في الأزواج الرئيسية للأكسدة والاختزال، مثل [NADPH]/[NADP^+] و [NAD^+]/[NADH]، تساهم بشكل كبير في عملية الشيخوخة. تركز المراجعة على ديناميات هذه الأزواج من الأكسدة والاختزال في الخلايا العصبية، مع التأكيد على أدوارها التنظيمية في العديد من التفاعلات الخلوية وكيف تتأثر نسبها بالشيخوخة والتدخلات الغذائية. من الجدير بالذكر أن الصيام يؤدي إلى تحولات اختزالية في هذه الأزواج من الأكسدة والاختزال في الدماغ، مما يتناقض مع التغيرات المؤكسدة المرتبطة بالشيخوخة التي لوحظت في نماذج الفئران معينة. تسلط النتائج الضوء على التفاعل المعقد بين الصيام وحالات الأكسدة والاختزال والشيخوخة، مما يشير إلى أن الصيام المتقطع قد يعزز التحول الأيضي الذي يخفف من الإجهاد التأكسدي في الدماغ.
بالإضافة إلى ذلك، توضح الورقة العلاقة بين الأزواج السيتوبلازمية للأكسدة والاختزال والإنزيمات الأيضية، مثل إنزيم الماليك 1 (ME1) وإنزيم اللاكتات هيدروجيناز (LDH)، والتي تلعب دورًا حاسمًا في الحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال. تشير إلى أن الخلايا الدبقية، التي تعبر عن مستويات معتدلة من هذه الإنزيمات، قد تكون أكثر قدرة على التعامل مع اختلالات الأكسدة والاختزال المرتبطة بالشيخوخة مقارنةً بالعصبونات. تختتم المقدمة بمناقشة آثار هذه النتائج على فهم آليات الشيخوخة والطرق العلاجية المحتملة لتعزيز استقرار الأكسدة والاختزال في الأنسجة المتقدمة في العمر، خاصة من خلال التدخلات الغذائية مثل الصيام وتقييد السعرات الحرارية.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الآثار الأيضية للصيام على حالات الأكسدة والاختزال في الدماغ، مع التركيز بشكل خاص على التحولات في نسب المستقلبات الرئيسية مثل [NAD^+]/[NADH] و [NADPH]/[NADP^+]. يؤدي الصيام إلى تحول اختزالي في هذه النسب عبر مناطق الدماغ المختلفة، كما يتضح من زيادة مستويات اللاكتات في الفص القذالي والقشرة لكل من البشر والفئران. من الجدير بالذكر أن الصيام لمدة 3 أيام أدى إلى زيادة تقارب الضعف في مستويات اللاكتات في دماغ الإنسان، بينما في فئران C57BL/6J، أدى الصيام الليلي إلى زيادة كبيرة في مستويات اللاكتات القشرية والحصيني. تشير البيانات إلى أن الصيام يعزز نسبة [NAD^+]/[NADH] السيتوبلازمية، مما قد يساهم في تأثيرات الحماية العصبية وتأخير الشيخوخة من خلال تنشيط السرتوينات وتعزيز وظيفة الميتوكوندريا.
علاوة على ذلك، تناقش الورقة آثار هذه التحولات الأيضية في سياق الشيخوخة وتقييد النظام الغذائي (DR). ترتبط الشيخوخة بانخفاض في [NAD^+]، والذي يتوافق مع تقليل تنشيط السرتوين وزيادة مقاومة الأنسولين. تشير النتائج إلى أن توازن الأشكال المؤكسدة والمختزلة من هذه المساعدات الأنزيمية، بالإضافة إلى طبيعة تغييرات حالة الأكسدة والاختزال (مزمنة مقابل دورية)، هي عوامل حاسمة في تحديد معدلات الشيخوخة في الأنسجة. يقترح المؤلفون أن التحول الدوري بين حالات الصيام والتغذية قد يمنح فوائد في طول العمر، خاصة في سياق نموذج الفأر C57BL/6J، الذي يظهر استجابات أيضية مميزة مقارنةً بالسلالات الأخرى. بشكل عام، تؤكد الأبحاث على أهمية التنظيم الأيضي في صحة الدماغ والشيخوخة، مما يشير إلى أن الصيام والتدخلات الغذائية يمكن أن تعدل حالات الأكسدة والاختزال لتعزيز الحماية العصبية وطول العمر.
القيود
يتناول قسم القيود التحديات والشكوك المحيطة بتعديل مستويات NAD+ و NADH للتخفيف من آثار الشيخوخة. بينما تشير العديد من الدراسات إلى أن إدارة سلف NAD+ يمكن أن تؤخر الأمراض المرتبطة بالشيخوخة في نماذج حيوانية، إلا أنه لا توجد أدلة كافية تربط بشكل قاطع انخفاض مستويات NAD+ في الأنسجة مع الشيخوخة أو لإثبات أن منع هذا الانخفاض يمكن أن يمدد العمر. من الجدير بالذكر أن مكملات نيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد (NMN) قد أظهرت أنها تمدد متوسط عمر الفئران الإناث بنسبة 8.5%، ومع ذلك، فإن مثل هذه التأثيرات لا تُلاحظ بشكل عالمي عبر الجنسين أو الأنواع.
يسلط النص الضوء على أن الآثار المفيدة لسلف NAD+ قد تنبع من دورها كجزيئات إشارة، خاصة في تنشيط استجابة البروتين غير المطوي الميتوكوندري (UPRmt). بالإضافة إلى ذلك، تشير التفاعلات بين الشيخوخة الخلوية في الأنسجة الدهنية والالتهاب الجهازي إلى أن تقييد النظام الغذائي (DR) قد يؤثر على الشيخوخة من خلال مسارات الإشارة العصبية الصماء. ومع ذلك، تشير الأدلة إلى أن الأنسجة المحددة ومناطق الدماغ الصغيرة فقط قد تؤثر بشكل كبير على تحديد العمر، كما يتضح من النتائج التي تظهر أن النقص الكبير في NAD+ في عضلات الفئران لا يؤثر على وظيفة العضلات أو الشيخوخة العامة. علاوة على ذلك، بينما تتغير نسب المساعدات الأنزيمية في الدماغ مع الشيخوخة، تظل مستقرة في الكبد، مما يشير إلى علاقة معقدة بين التدفق الأيضي والشيخوخة تستدعي مزيدًا من التحقيق، خاصة في سياق الصيام وتقييد النظام الغذائي.
DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2026.1689139
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41717224
Publication Date: 2026-02-04
Author(s): Leah E. Jamerson et al.
Primary Topic: Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms
Overview
This section of the research paper discusses the role of redox state changes in the brain, particularly focusing on the ratios of various metabolites that indicate the levels of NADPH/NADP\(^+\) and NAD\(^+\)/NADH, and their implications for aging and anti-aging interventions such as dietary restriction (DR) and intermittent fasting (IF). The study highlights that aging in C57BL/6J mice is associated with a reductive shift in the cytoplasmic NAD\(^+\)/NADH and NADPH/NADP\(^+\) ratios, contrasting with the oxidative shifts observed in C57BL/6N mice and humans. Fasting universally induces reductive shifts in these ratios, while ketogenic diets lead to an oxidative shift in cytoplasmic NAD\(^+\)/NADH but a reductive shift in cerebral cortical NADPH/NADP\(^+\).
The conclusion emphasizes that changes in the cytoplasmic NADPH/NADP\(^+\) levels during aging occur independently of the GSH/GSSG ratio, suggesting minimal influence on the latter under ad libitum conditions. The authors note the lack of studies utilizing metabolite-pair measurements to assess redox changes in the brain during aging and anti-aging therapies, which limits understanding of these dynamics. They advocate for further research into the effects of DR on mitochondrial NAD\(^+\)/NADH ratios and the potential neuroprotective benefits of cyclic reductive shifts in redox states, particularly in the context of aging.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the redox theory of aging, which posits that alterations in key redox couples, such as [NADPH]/[NADP^+] and [NAD^+]/[NADH], contribute significantly to the aging process. The review focuses on the dynamics of these redox couples in neural cells, emphasizing their regulatory roles in numerous cellular reactions and how their ratios are influenced by aging and dietary interventions. Notably, fasting induces reductive shifts in these redox couples in the brain, contrasting with aging-related oxidative changes observed in certain mouse models. The findings highlight the complex interplay between fasting, redox states, and aging, suggesting that intermittent fasting may promote metabolic switching that mitigates oxidative stress in the brain.
Additionally, the paper outlines the relationship between cytoplasmic redox couples and metabolic enzymes, such as malic enzyme 1 (ME1) and lactate dehydrogenase (LDH), which are crucial in maintaining redox balance. It notes that astrocytes, which express moderate levels of these enzymes, may be better equipped to handle aging-related redox imbalances compared to neurons. The introduction concludes by discussing the implications of these findings for understanding the mechanisms of aging and the potential therapeutic avenues for enhancing redox stability in aging tissues, particularly through dietary interventions like fasting and caloric restriction.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the metabolic effects of fasting on redox states in the brain, particularly focusing on the shifts in the ratios of key metabolites such as [NAD^+]/[NADH] and [NADPH]/[NADP^+]. Fasting induces a reductive shift in these ratios across various brain regions, as evidenced by increased lactate levels in the occipital lobe and cortex of both humans and mice. Notably, fasting for 3 days resulted in nearly a two-fold increase in lactate levels in the human brain, while in C57BL/6J mice, overnight fasting led to a significant increase in cortical and hippocampal lactate levels. The data suggest that fasting enhances the cytoplasmic [NAD^+]/[NADH] ratio, potentially contributing to neuroprotective effects and delayed aging by activating sirtuins and enhancing mitochondrial function.
Moreover, the paper discusses the implications of these metabolic shifts in the context of aging and dietary restrictions (DR). Aging is associated with a decline in [NAD^+], which correlates with reduced sirtuin activation and increased insulin resistance. The findings indicate that the balance of oxidized and reduced forms of these coenzymes, as well as the nature of redox state changes (chronic vs. cyclic), are crucial in determining tissue aging rates. The authors propose that the cyclic redox switching between fasting and feeding states may confer longevity benefits, particularly in the context of the C57BL/6J mouse model, which exhibits distinct metabolic responses compared to other strains. Overall, the research underscores the importance of metabolic regulation in brain health and aging, suggesting that fasting and dietary interventions could modulate redox states to promote neuroprotection and longevity.
Limitations
The section on limitations discusses the challenges and uncertainties surrounding the modulation of NAD+ and NADH levels to mitigate aging effects. While numerous studies indicate that NAD+ precursor administration can delay aging-related pathologies in animal models, there is insufficient evidence to conclusively link the decline in tissue NAD+ levels with aging or to demonstrate that preventing this decline can extend lifespan. Notably, nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation has been shown to extend the median lifespan of female mice by 8.5%, yet such effects are not universally observed across genders or species.
The text highlights that the beneficial effects of NAD+ precursors may stem from their role as signaling molecules, particularly in activating the mitochondrial unfolded protein response (UPRmt). Additionally, the interplay between cellular senescence in adipose tissue and systemic inflammation suggests that dietary restriction (DR) may influence aging through neuroendocrine signaling pathways. However, evidence indicates that only specific tissues and small brain regions may significantly impact lifespan determination, as demonstrated by findings that substantial depletion of NAD+ in mouse skeletal muscle does not affect muscle function or overall aging. Furthermore, while redox coenzyme ratios in the brain change with aging, they remain stable in the liver, indicating a complex relationship between metabolic flux and aging that warrants further investigation, particularly in the context of fasting and dietary restriction.