DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2026.1731771
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41710159
تاريخ النشر: 2026-02-03
المؤلف: Yonghui Pang وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تستعرض هذه المراجعة مسارات التمثيل الغذائي للطاقة المعقدة في الدماغ، مع التركيز على التفاعلات بين الخلايا العصبية، الخلايا الدبقية، والميكروغليا. تستخدم الخلايا العصبية، التي لديها متطلبات طاقة عالية، بشكل أساسي الفسفرة التأكسدية ودورة الحمض الثلاثي الكربوكسيلي (TCA) للنشاط المشبكي وتخليق الناقلات العصبية. من ناحية أخرى، تعتمد الخلايا الدبقية بشكل رئيسي على التحلل السكري لإنتاج اللاكتات والجلوثاثيون، وهما ضروريان لدعم الخلايا العصبية وحمايتها من الإجهاد التأكسدي. تظهر الميكروغليا مرونة أيضية، حيث تتناوب بين الفسفرة التأكسدية والتحلل السكري بناءً على حالة تنشيطها، مما يؤثر على الالتهاب العصبي والمرونة المشبكية. تبرز المراجعة أهمية الربط الأيضي بين الخلايا الدبقية والخلايا العصبية، لا سيما من خلال آليات مثل نقل اللاكتات وأيض الجلوثاثيون، في الحفاظ على التوازن العصبي وتسهيل الوظيفة المشبكية.
علاوة على ذلك، تتناول المراجعة الاضطرابات الأيضية المرتبطة بالأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر وباركنسون، والتصلب الجانبي الضموري، موضحة كيف تساهم هذه الاضطرابات في تقدم المرض. تؤكد على الحاجة إلى نهج متعدد التخصصات في الأبحاث المستقبلية في مجال التمثيل الغذائي للطاقة في الدماغ، داعية إلى استكشاف الشبكات التنظيمية التي تدعم وظائف الخلايا العصبية والدبقية. من خلال تطوير تدخلات أيضية مستهدفة، يوجد احتمال لمنع وعلاج الأمراض التنكسية العصبية، مما يعزز صحة الدماغ والوظيفة الإدراكية طوال الحياة. تعتبر هذه التحليل الشامل مصدرًا حيويًا للباحثين الذين يركزون على الآليات الجزيئية لوظيفة الدماغ والمرض.
مقدمة
تسلط مقدمة الورقة الضوء على الدور الحاسم للدماغ كمركز رئيسي لمعالجة المعلومات، المسؤول عن وظائف متقدمة مثل الوعي، تنظيم العواطف، والتعلم. تؤكد على الطلبات الكبيرة للطاقة في الدماغ، حيث يستهلك حوالي 20% من إجمالي الأكسجين والجلوكوز في الجسم على الرغم من تمثيله فقط 2% من وزن الجسم. يحدد القسم المسارات الأيضية الرئيسية التي تستخدم الجلوكوز، بما في ذلك التحلل السكري، دورة الحمض الثلاثي الكربوكسيلي (TCA)، ومسار الفوسفات الخماسي، والتي تعتبر ضرورية لإنتاج ATP ووظيفة الخلايا. يتم الإشارة إلى التفاعل بين أنواع الخلايا المختلفة، لا سيما الخلايا العصبية والخلايا الدبقية، مع التركيز على تفاعلاتها الأيضية وأهمية فهم هذه الديناميات لوظيفة الدماغ.
تناقش الورقة أيضًا الاتجاهات البحثية الناشئة في التمثيل الغذائي للطاقة العصبية، لا سيما في سياق الأمراض التنكسية العصبية. تبرز الإمكانية لإعادة برمجة الأيض كهدف علاجي، مع اهتمام خاص بمسارات مثل تثبيط إنزيم البيروفات ديهيدروجيناز وتعديل الركائز الأيضية. بالإضافة إلى ذلك، يتم استكشاف العلاقة بين التمثيل الغذائي للطاقة والمرونة المشبكية، مما يشير إلى أن الركائز الأيضية قد تؤثر على الوظائف الإدراكية. تختتم المقدمة بالاعتراف بالنقاشات الجارية حول المسارات الأيضية السائدة في الخلايا العصبية المنشطة، لا سيما فرضية نقل اللاكتات بين الخلايا العصبية والخلايا الدبقية (ANLS)، مع الاعتراف أيضًا بالتفسيرات البديلة المستندة إلى دراسات تصوير الأعصاب. بشكل عام، يهيئ القسم المسرح لفحص شامل للتمثيل الغذائي للطاقة في الدماغ وآثاره على الصحة العصبية.
نقاش
تسلط قسم النقاش في الورقة البحثية الضوء على رؤى حاسمة حول التعبير وآليات التنظيم للجزيئات الرئيسية المعنية في التمثيل الغذائي العصبي، مع التركيز بشكل خاص على الاختلافات بين الخلايا العصبية والخلايا الدبقية. من الجدير بالذكر أنه بينما يكون تعبير Pfkfb3 مشابهًا في كلا نوعي الخلايا، فإن تحلله يكون أسرع بكثير في الخلايا العصبية بسبب مسار اليوبكويتين-البروتيازوم، مما يؤدي إلى مستويات أقل من Pfkfb3 في الخلايا العصبية مقارنة بالخلايا الدبقية. هذا الاختلاف حاسم في ظل ظروف ضعف الميتوكوندريا، حيث تكون الخلايا العصبية أكثر عرضة للاستماتة بسبب نقص إنتاج ATP، بينما يمكن للخلايا الدبقية تعزيز إنتاج الطاقة من خلال التحلل السكري السريع. علاوة على ذلك، تناقش الورقة كيف تعتمد الخلايا العصبية على NADPH لوظائف مضادة للأكسدة، مما يبرز أهمية مسار الفوسفات الخماسي في الحفاظ على صحة الخلايا.
يستكشف القسم أيضًا التنظيم الديناميكي للتمثيل الغذائي العصبي، الذي يسهل التقدم في تقنيات البحث مثل علم النسخ الفردي وتصوير الخلايا الحية. تسمح هذه الابتكارات بفهم أكثر دقة لكيفية تكيف الخلايا العصبية مع مساراتها الأيضية استجابةً لمختلف الظروف الفسيولوجية والمرضية. يعتبر التفاعل بين التمثيل الغذائي للطاقة العصبية والأمراض التنكسية العصبية نقطة تركيز أخرى، مع وجود أدلة تشير إلى أن إعادة برمجة الأيض يمكن أن تساهم في حالات مثل مرض الزهايمر وباركنسون. غالبًا ما تتضمن هذه إعادة البرمجة تحولًا نحو التحلل السكري، مما يؤدي إلى عجز في الطاقة وزيادة في الإجهاد التأكسدي. تختتم الورقة بالتأكيد على الإمكانية العلاجية لاستهداف المسارات الأيضية في كل من الخلايا العصبية والخلايا الدبقية، مقترحة أن التدخلات التي تهدف إلى استعادة التوازن الأيضي يمكن أن تقدم طرقًا جديدة لعلاج الاضطرابات التنكسية العصبية.
القيود
تسلط هذه القسم الضوء على قيود المنهجيات المختلفة في الأوميكس المكاني، أجهزة الاستشعار الحيوية المشفرة جينيًا، الأعضاء الدماغية، والنمذجة الحاسوبية. تعتبر تقنيات الأوميكس المكاني فعالة في رسم خرائط توزيع إنزيمات التمثيل الغذائي وكشف التباين الخلوي، لكنها تواجه تحديات مثل تحليل البيانات المعقد، والانحياز المحتمل في الاختيار، وأحجام العينات المحدودة. تمكّن أجهزة الاستشعار الحيوية المشفرة جينيًا من المراقبة في الوقت الحقيقي للمواد الأيضية لكنها مقيدة بتدفق الفوتونات المنخفض وقابلية تطبيقها المحدودة على الملفات الضوئية المعاصرة.
تقدم الأعضاء الدماغية والنماذج الدقيقة أنظمة إنسانية لدراسة التفاعلات العصبية والمرض، لكنها تواجه صعوبة في تفسير الديناميات بدقة تحت الطلبات العالية للطاقة ولا تأخذ في الاعتبار عوامل البيئة الدقيقة الحرجة مثل الإجهاد التأكسدي. بالإضافة إلى ذلك، فإن النمذجة الحاسوبية وطرق الذكاء الاصطناعي، على الرغم من أنها واعدة لمحاكاة تدفق الأيض وتحديد العلامات البيولوجية، تعاني من افتراضات تعتمد على النموذج والحاجة إلى قياس دقيق لمعايير الأيض. تعتبر التقدمات المستقبلية في تكامل الأوميكس المتعددة، وتقنيات التصوير، والأساليب الحاسوبية ضرورية لمعالجة هذه القيود وتعزيز فهمنا للتمثيل الغذائي العصبي.
DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2026.1731771
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41710159
Publication Date: 2026-02-03
Author(s): Yonghui Pang et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
This review examines the complex energy metabolism pathways in the brain, emphasizing the interactions among neurons, astrocytes, and microglia. Neurons, which have high energy requirements, primarily utilize oxidative phosphorylation and the tricarboxylic acid (TCA) cycle for synaptic activity and neurotransmitter synthesis. Conversely, astrocytes mainly rely on glycolysis to produce lactate and glutathione, crucial for neuronal support and protection against oxidative stress. Microglia demonstrate metabolic flexibility, alternating between oxidative phosphorylation and glycolysis based on their activation state, which impacts neuroinflammation and synaptic plasticity. The review highlights the importance of astrocyte-neuron metabolic coupling, particularly through mechanisms like the lactate shuttle and glutathione metabolism, in maintaining neuronal homeostasis and facilitating synaptic function.
Furthermore, the review addresses the metabolic disruptions associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s, and Amyotrophic Lateral Sclerosis, illustrating how these disturbances in brain energy metabolism contribute to disease progression. It emphasizes the need for a multidisciplinary approach to future research in brain energy metabolism, advocating for the exploration of regulatory networks that support neuronal and glial functions. By developing targeted metabolic interventions, the potential exists to prevent and treat neurodegenerative diseases, thereby enhancing brain health and cognitive function throughout life. This comprehensive analysis serves as a critical resource for researchers focused on the molecular mechanisms of brain function and disease.
Introduction
The introduction of the paper highlights the brain’s critical role as the central hub for information processing, responsible for advanced functions such as consciousness, emotion regulation, and learning. It emphasizes the brain’s significant energy demands, consuming approximately 20% of the body’s total oxygen and glucose despite representing only 2% of body weight. The section outlines key metabolic pathways that utilize glucose, including glycolysis, the tricarboxylic acid (TCA) cycle, and the pentose phosphate pathway, which are essential for ATP production and cellular function. The interplay between different cell types, particularly neurons and astrocytes, is noted, with a focus on their metabolic interactions and the importance of understanding these dynamics for brain function.
The paper also discusses the emerging research trends in neuronal energy metabolism, particularly in the context of neurodegenerative diseases. It highlights the potential for metabolic reprogramming as a therapeutic target, with specific pathways like pyruvate dehydrogenase inhibition and the modulation of metabolic substrates being of interest. Additionally, the relationship between energy metabolism and synaptic plasticity is explored, suggesting that metabolic substrates may influence cognitive functions. The introduction concludes by acknowledging ongoing debates regarding the predominant metabolic pathways in activated neurons, particularly the astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS) hypothesis, while also recognizing alternative interpretations based on neuroimaging studies. Overall, the section sets the stage for a comprehensive examination of brain energy metabolism and its implications for neurological health.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights critical insights into the expression and regulatory mechanisms of key molecules involved in neuronal metabolism, particularly focusing on the differences between neurons and astrocytes. Notably, while the expression of Pfkfb3 is similar in both cell types, its degradation is significantly more rapid in neurons due to the ubiquitin-proteasome pathway, leading to lower levels of Pfkfb3 in neurons compared to astrocytes. This difference is crucial under conditions of mitochondrial dysfunction, where neurons are more susceptible to apoptosis due to inadequate ATP production, whereas astrocytes can enhance energy production through rapid glycolysis. Furthermore, the paper discusses how neurons rely on NADPH for antioxidant functions, emphasizing the importance of the pentose phosphate pathway in maintaining cellular health.
The section also explores the dynamic regulation of neuronal metabolism, facilitated by advances in research technologies such as single-cell transcriptomics and live-cell imaging. These innovations allow for a more nuanced understanding of how neurons adapt their metabolic pathways in response to various physiological and pathological conditions. The interplay between neuronal energy metabolism and neurodegenerative diseases is another focal point, with evidence suggesting that metabolic reprogramming can contribute to conditions like Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. This reprogramming often involves a shift towards glycolysis, resulting in energy deficits and increased oxidative stress. The paper concludes by emphasizing the therapeutic potential of targeting metabolic pathways in both neurons and astrocytes, suggesting that interventions aimed at restoring metabolic balance could offer new avenues for treating neurodegenerative disorders.
Limitations
The limitations of various methodologies in spatial omics, gene-encoded biosensors, brain organoids, and computational modeling are highlighted in this section. Spatial omics techniques, while effective in mapping metabolic enzyme distributions and revealing cellular heterogeneity, face challenges such as complex data analysis, potential selection bias, and limited sample sizes. Gene-encoded biosensors enable real-time monitoring of metabolites but are constrained by low photon flux and limited applicability to contemporary optical profiles.
Brain organoids and microfluidic models offer humanized systems for studying neuronal interactions and pathology but struggle with accurately interpreting dynamics under high energy demands and fail to account for critical microenvironment factors like oxidative stress. Additionally, computational modeling and artificial intelligence approaches, while promising for simulating metabolic flux and identifying biomarkers, are hampered by model-dependent assumptions and the need for high-resolution quantification of metabolic parameters. Future advancements in multi-omics integration, imaging techniques, and computational methods are essential for addressing these limitations and enhancing our understanding of neuronal metabolism.