DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-023-01406-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38200591
تاريخ النشر: 2024-01-10
المؤلف: Shengde Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: دراسات هيكل ووظيفة الحواجز
نظرة عامة
**نظرة عامة**
لقد حصل كلودين-18.2 (CLDN18.2) على اهتمام كهدف علاجي محتمل للأورام المعوية، وخاصة سرطان المعدة، على الرغم من أن آليات تنظيمه لا تزال غير مفهومة جيدًا. شملت هذه الدراسة 185 مريضًا بسرطان المعدة، تم تصنيفهم إلى مجموعتين بناءً على تعبير CLDN18.2: مجموعة عالية (112 حالة) ومجموعة منخفضة (73 حالة) بناءً على الكيمياء المناعية. من خلال نماذج في المختبر وفي الجسم الحي، استكشفت الأبحاث دور CLDN18.2 في الوساطة بين خلايا سرطان المعدة والألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs)، باستخدام تسلسل RNA ووضع علامات قرب البروتين لتوضيح الآليات الجزيئية الأساسية.
أشارت النتائج إلى وجود ارتباط كبير بين ارتفاع تعبير CLDN18.2 والمراحل المتقدمة من السرطان، وسوء التنبؤ، وزيادة تسلل CAF. وُجد أن CLDN18.2 يسهل الالتصاق بين خلايا سرطان المعدة وCAFs، مما يعزز تجمع هذه الخلايا ويزيد من تقدم الانبثاث، مما يزيد من خطر الوفاة الانصمامية. ومن الملاحظ أن CAFs أظهرت تنشيط مسارات الإشارة المتعلقة بالالتصاق والانبثاث في خلايا سرطان المعدة الإيجابية لـ CLDN18.2. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد بروتين ربط الكالسيوم S100 (S100A4) كعلامة رئيسية لـ CAFs التي تتفاعل مع CLDN18.2، مما يساهم بشكل أكبر في تقدم سرطان المعدة. تؤكد هذه النتائج على أهمية CLDN18.2 في تفاعلات خلايا السرطان-CAF وتقترح استراتيجيات علاجية محتملة لاستهداف سرطانات المعدة الإيجابية لـ CLDN18.2.
مقدمة
يعتبر سرطان المعدة (GC) خامس أكثر أنواع السرطان شيوعًا في العالم، ويتميز بمعدلات إصابة ووفيات مرتفعة. على الرغم من التقدم في التشخيص والعلاجات، لا يزال تنبؤ المرضى ضعيفًا، مما يبرز الحاجة الملحة لأهداف علاجية جديدة. لقد ظهر كلودين-18.2 (CLDN18.2) كهدف واعد بسبب تعبيره الانتقائي في خلايا السرطان ودوره في تقدم الورم. تشير الدراسات قبل السريرية إلى أن العلاجات التي تستهدف CLDN18.2، مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة وخلايا CAR-T، يمكن أن تثبط نمو الورم وتحسن معدلات البقاء. ومع ذلك، تم ملاحظة مقاومة لهذه العلاجات في بعض المرضى، والتي تعزى إلى عوامل مثل التعبير غير المتجانس لـ CLDN18.2، وفقدان التعبير أثناء تقدم المرض، وتأثير مكونات بيئة الورم مثل الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs).
تلعب CAFs دورًا كبيرًا في تقدم GC من خلال إفراز عوامل النمو والسيتوكينات التي تعزز تكاثر خلايا الورم وتكوين الأوعية، بالإضافة إلى تسهيل إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية والانتقال الظهاري-المتوسط (EMT). كما أنها تعدل الاستجابة المناعية، مما يساهم في التهرب المناعي. يتطلب تنوع CAFs في GC، بما في ذلك الأنماط الفرعية المتميزة ذات الوظائف المتنوعة، مزيدًا من التحقيق في تفاعلاتها مع خلايا الورم. في هذه الدراسة، نوضح أن CLDN18.2 يتوسط التفاعلات بين خلايا سرطان المعدة وCAFs، مما يعزز تقدم السرطان. تكشف نتائجنا أن المرضى الإيجابيين لـ CLDN18.2 يظهرون مراحل ورم أعلى، وتنبؤات أسوأ، وزيادة في تسلل CAF مقارنة بالمرضى السلبيين لـ CLDN18.2. ومن الملاحظ أننا حددنا S100A4، وهو علامة CAF، كمتفاعل مع CLDN18.2 لتسريع تقدم الانبثاث بطريقة تعتمد على CAF. توفر هذه الأبحاث رؤى جديدة حول الآليات التي ينظم بها CLDN18.2 تقدم GC وتقترح أن الجمع بين تثبيط CAF والعلاجات المستهدفة لـ CLDN18.2 قد يعزز فعالية العلاج.
طرق
يستعرض قسم “المواد والطرق” التصميم التجريبي والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك مصادرها وطرق تحضيرها، بالإضافة إلى الإعداد التجريبي، الذي قد يتضمن تقنيات ومعدات متنوعة ذات صلة بأهداف البحث. يصف القسم أيضًا البروتوكولات المتبعة لجمع البيانات وتحليلها، مما يضمن إمكانية إعادة إنتاج النتائج وموثوقيتها.
بالإضافة إلى ذلك، قد تشمل الطرق التحليلات الإحصائية المستخدمة لتفسير البيانات، مع تحديد أي برامج أو أدوات تم استخدامها. بشكل عام، يخدم هذا القسم لتقديم نظرة شاملة على المنهجيات المطبقة، مما يسمح بالتقييم النقدي وإمكانية تكرار الدراسة من قبل باحثين آخرين في هذا المجال.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في تعبير CLDN18.2، وهو بروتين مرتبط بالوصلات الضيقة، في مرضى سرطان المعدة (GC)، مما كشف عن ارتباط كبير بين مستويات CLDN18.2 العالية والمراحل السريرية المتقدمة، بالإضافة إلى نتائج بقاء عامة أسوأ. أظهرت تحليل 185 مريضًا أن أولئك الذين لديهم تعبير منخفض لـ CLDN18.2 (H-score < 40) كانوا أكثر عرضة لتقديم مراحل TNM أقل، بينما كان التعبير العالي (H-score > 40) مرتبطًا بمراحل أعلى وتمايز ضعيف. علاوة على ذلك، سلطت الدراسة الضوء على وجود ارتباط إيجابي بين تعبير CLDN18.2 وتسلل الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs)، مما يشير إلى أن CAFs تلعب دورًا حاسمًا في بيئة الورم وتساهم في تقدم سرطان المعدة.
كما أظهرت الأبحاث أن CAFs تعزز الالتصاق، والهجرة، والغزو لخلايا سرطان المعدة الإيجابية لـ CLDN18.2 سواء في المختبر أو في الجسم الحي. على وجه الخصوص، أظهر التفاعل بين CAFs وخلايا سرطان المعدة تنشيط مسارات الإشارة المتعلقة بالالتصاق، حيث كشفت تسلسلات RNA عن زيادة في جزيئات الالتصاق مثل TNC وITGA1 وMMP2 في الخلايا المزروعة معًا. ومن الملاحظ أن S100A4، وهو علامة CAF، تم تحديده كعامل رئيسي يعزز التصاق خلايا سرطان المعدة التي تعبر عن CLDN18.2. تؤكد هذه النتائج على التفاعل المعقد بين CLDN18.2 وبيئة الورم، مما يشير إلى أن استهداف هذا التفاعل قد يقدم استراتيجية علاجية جديدة لإدارة سرطان المعدة.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-023-01406-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38200591
Publication Date: 2024-01-10
Author(s): Shengde Liu et al.
Primary Topic: Barrier Structure and Function Studies
Overview
**Overview**
Claudin-18.2 (CLDN18.2) has gained attention as a potential therapeutic target for gastrointestinal tumors, particularly gastric cancer, although its regulatory mechanisms remain poorly understood. This study involved 185 gastric cancer patients, categorized into high (112 cases) and low (73 cases) CLDN18.2 expression groups based on immunohistochemistry. Through in vitro and in vivo models, the research explored the role of CLDN18.2 in mediating interactions between gastric cancer cells and cancer-associated fibroblasts (CAFs), utilizing RNA sequencing and protein-proximity labeling to elucidate the underlying molecular mechanisms.
The results indicated a significant correlation between high CLDN18.2 expression and advanced cancer stages, poor prognosis, and increased CAF infiltration. CLDN18.2 was found to facilitate adhesion between gastric cancer cells and CAFs, promoting the clustering of these cells and enhancing metastatic progression, which raises the risk of embolic death. Notably, CAFs were shown to activate signaling pathways related to adhesion and metastasis in CLDN18.2-positive gastric cancer cells. Additionally, S100 calcium binding protein A4 (S100A4) was identified as a key marker of CAFs that interacts with CLDN18.2, further contributing to gastric cancer progression. These findings underscore the importance of CLDN18.2 in cancer cell-CAF interactions and suggest potential therapeutic strategies for targeting CLDN18.2-positive gastric cancers.
Introduction
Gastric cancer (GC) is the fifth most common cancer worldwide, characterized by high incidence and mortality rates. Despite advancements in diagnostics and treatments, patient prognosis remains poor, highlighting the urgent need for new therapeutic targets. Claudin-18.2 (CLDN18.2) has emerged as a promising target due to its selective expression in cancer cells and its role in tumor progression. Preclinical studies indicate that therapies targeting CLDN18.2, such as monoclonal antibodies and CAR-T cells, can inhibit tumor growth and improve survival rates. However, resistance to these therapies has been observed in some patients, attributed to factors such as heterogeneous expression of CLDN18.2, loss of expression during disease progression, and the influence of tumor microenvironment components like cancer-associated fibroblasts (CAFs).
CAFs play a significant role in GC progression by secreting growth factors and cytokines that promote tumor cell proliferation and angiogenesis, as well as facilitating extracellular matrix remodeling and epithelial-mesenchymal transition (EMT). They also modulate the immune response, contributing to immune evasion. The heterogeneity of CAFs in GC, including distinct subtypes with varying functions, necessitates further investigation into their interactions with tumor cells. In this study, we demonstrate that CLDN18.2 mediates interactions between gastric cancer cells and CAFs, promoting cancer progression. Our findings reveal that CLDN18.2-positive patients exhibit higher tumor stages, poorer prognoses, and greater CAF infiltration compared to CLDN18.2-negative patients. Notably, we identified S100A4, a CAF marker, as interacting with CLDN18.2 to accelerate metastatic progression in a CAF-dependent manner. This research provides new insights into the mechanisms by which CLDN18.2 regulates GC progression and suggests that combining CAF inhibition with CLDN18.2-targeted therapies may enhance treatment efficacy.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including their sources and preparation methods, as well as the experimental setup, which may involve various techniques and equipment relevant to the research objectives. The section also describes the protocols followed for data collection and analysis, ensuring reproducibility and reliability of the results.
Additionally, the methods may include statistical analyses employed to interpret the data, specifying any software or tools utilized. Overall, this section serves to provide a comprehensive overview of the methodologies applied, allowing for critical evaluation and potential replication of the study by other researchers in the field.
Discussion
In this study, the expression of CLDN18.2, a tight junction protein, was investigated in gastric cancer (GC) patients, revealing a significant correlation between high CLDN18.2 levels and advanced clinical stages, as well as poorer overall survival outcomes. The analysis of 185 patients indicated that those with low CLDN18.2 expression (H-score < 40) were more likely to present with lower TNM stages, while high expression (H-score > 40) was associated with higher stages and poor differentiation. Furthermore, the study highlighted a positive correlation between CLDN18.2 expression and the infiltration of cancer-associated fibroblasts (CAFs), suggesting that CAFs play a crucial role in the tumor microenvironment and contribute to the progression of gastric cancer.
The research also demonstrated that CAFs enhance the adhesion, migration, and invasion of CLDN18.2-positive gastric cancer cells both in vitro and in vivo. Specifically, the interaction between CAFs and gastric cancer cells was shown to activate adhesion-related signaling pathways, with RNA sequencing revealing upregulation of adhesion molecules such as TNC, ITGA1, and MMP2 in co-cultured cells. Notably, S100A4, a CAF marker, was identified as a key factor promoting the adhesion of CLDN18.2-expressing gastric cancer cells. These findings underscore the complex interplay between CLDN18.2 and the tumor microenvironment, suggesting that targeting this interaction may offer a novel therapeutic strategy for gastric cancer management.