DOI: https://doi.org/10.1007/s00414-025-03562-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40616656
تاريخ النشر: 2025-07-05
المؤلف: Yeter Erol Öztürk وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الأدوية البيطرية والتخدير
نظرة عامة
تبحث الدراسة في ظهور الزيلزين، وهو منبه لمستقبلات ألفا-2 الأدرينالية يُستخدم بشكل أساسي في الطب البيطري، كملوث كبير في المخدرات غير المشروعة، وخاصة الأفيونات الاصطناعية مثل الفنتانيل. تتناول هذه الدراسة البيانات المحدودة حول انتشار الزيلزين في تركيا من خلال تطوير والتحقق من صحة طريقة سريعة وحساسة لكروماتوغرافيا السائل ذات الكتلة العالية (LC-HRMS) للكشف عن الزيلزين و metabolits الخاصة به – 2،6-ثنائي ميثيل أنيلين (DMA) و 4-هيدروكسي زيلزين – في عينات الدم والبول البشرية. أظهرت الطريقة حساسية عالية، مع حدود الكشف تتراوح من 0.025 إلى 0.06 نانوغرام/مل للزيلزين و0.068 إلى 0.19 نانوغرام/مل لمشتقاته. أظهر تحليل 9,123 عينة بيولوجية من مستخدمي المخدرات المشتبه بهم في أنقرة وجود الزيلزين في 28 حالة (0.3%)، مع اكتشاف 4-هيدروكسي زيلزين في 78% وDMA في 25% من الحالات الإيجابية. ومن الجدير بالذكر أن استخدام المواد المتعددة كان شائعًا، حيث كانت البريغابالين والميثامفيتامين من أكثر المواد التي تم اكتشافها بشكل متكرر.
تؤكد النتائج على الحاجة الملحة لإجراء فحوصات روتينية للزيلزين في السموم الجنائية لمراقبة انتشاره والتخفيف من تأثيره كتهديد ناشئ للصحة العامة. تمثل الدراسة أول تقرير عن إساءة استخدام الزيلزين في تركيا، مما يبرز أهمية فهم استقلاب الزيلزين وتطوير تقنيات فحص فعالة للاستخدامات السريرية والجنائية. توفر طريقة LC-HRMS المعتمدة أداة موثوقة للكشف عن الزيلزين ومشتقاته، مما يدعم الجهود لمعالجة هذه القضية المتزايدة وإبلاغ استراتيجيات تقليل الأضرار لمنع المزيد من تصعيد إساءة استخدام الزيلزين في سوق المخدرات غير المشروعة.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الزيلزين (C$_{12}$H$_{16}$N$_{2}$S)، وهو منبه جزئي لمستقبلات ألفا-2 الأدرينالية تمت الموافقة عليه في البداية من قبل إدارة الغذاء والدواء في عام 1972 للاستخدام البيطري. يُحدث الزيلزين تخديرًا، واسترخاءً للعضلات، ومسكنًا للألم من خلال تثبيط إفراز النورإبينفرين، لكن إساءته قد تصاعدت، خاصة عند دمجه مع الأفيونات الاصطناعية مثل الفنتانيل. يزيد هذا المزيج بشكل كبير من خطر الجرعات الزائدة القاتلة، مما يعقد الإدارة السريرية بسبب الأعراض المتداخلة مع الجرعات الزائدة من الأفيونات والوعي المحدود بين مقدمي الرعاية الصحية. تسلط الورقة الضوء على الزيادة المقلقة في وفيات الجرعات الزائدة المرتبطة بالزيلزين، حيث أفادت مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها بزيادة بنسبة 276% في اكتشاف الزيلزين في حالات الجرعات الزائدة من الفنتانيل من 2019 إلى 2022.
تشير الورقة أيضًا إلى أن الزيلزين غالبًا ما يُستخدم كملوث في مختلف المخدرات غير المشروعة، مما يعزز تأثيراتها بينما يقدم أيضًا أعراض انسحاب شديدة ومخاطر صحية، بما في ذلك قرحات جلدية نخرية وزيادة القابلية للإصابة بالعدوى. على الرغم من انتشاره المتزايد في سوق المخدرات غير المشروعة، إلا أن هناك بيانات محدودة حول مسارات استقلاب الزيلزين وتأثيره على الصحة العامة. تهدف الدراسة إلى تطوير طريقة LC-HRMS حساسة لقياس الزيلزين ومشتقاته في عينات بيولوجية بشرية، مما يمثل أول تحقيق في إساءة استخدام الزيلزين في تركيا. تهدف هذه الأبحاث إلى تعزيز فهم مخاطر الزيلزين ودعم أنظمة الإنذار المبكر للتهديدات المتعلقة بالمخدرات.
الطرق
في هذه الدراسة، تضمنت المواد والطرق المستخدمة في تحليل الزيلزين ومشتقاته عدة مكونات رئيسية. تم الحصول على الزيلزين و2،6-ثنائي ميثيل أنيلين (DMA) و4-هيدروكسي زيلزين من شركة Chiron، بينما تم الحصول على الزيلزين-d6 من Cayman Chemical كمعيار داخلي. كانت جميع المواد الكيميائية نقية بنسبة تزيد عن 98%. تم الحصول على المذيبات المستخدمة في تحليل كروماتوغرافيا السائل-الكتلة (LC-MS)، بما في ذلك الأسيتونيتريل والماء النقي للغاية وحمض الفورميك، من VWR. تم شراء خراطيش الاستخراج الصلب (SPE) (Oasis HLB، 60 ملغ، 3 مل) من Waters. تم إعداد محاليل المخزون من المواد القابلة للتحليل في الميثانول بتركيز 0.1 ملغ/مل وتم تخزينها عند -20 درجة مئوية حتى يتم تخفيفها وتحليلها لاحقًا.
حصلت الدراسة على موافقة أخلاقية من رئاسة المجلس العلمي لمجلس الطب الشرعي. تم جمع عينات بيولوجية، تحديدًا الدم الكامل والبول، من المشتبه بهم تحت إشراف قضائي لغرض اختبار المخدرات، وفقًا للبروتوكولات المعتمدة من مجلس الطب الشرعي في أنقرة. تم أيضًا تخزين هذه العينات عند -20 درجة مئوية قبل التحليل، مما يضمن سلامتها للاختبارات اللاحقة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. تشمل النتائج الرئيسية تحديد علاقات كبيرة بين المتغيرات المدروسة، بالإضافة إلى التحقق من صحة الفرضيات المقترحة. تشير البيانات إلى أن النموذج المستخدم يتنبأ بالنتائج بشكل فعال بدقة عالية، كما يتضح من المقاييس الإحصائية مثل $R^2$ وقيم p.
بالإضافة إلى ذلك، تسلط النتائج الضوء على اتجاهات ونماذج محددة ظهرت خلال التحليل، والتي قد يكون لها آثار على الأبحاث المستقبلية أو التطبيقات العملية. يختتم القسم بمناقشة قيود الدراسة واقتراحات لمزيد من التحقيق لتعزيز فهم الظواهر الملاحظة.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الزيادة المتزايدة في إساءة استخدام الزيلزين، خاصة في سياق جائحة COVID-19، وتؤكد على الحاجة الملحة لطرق فحص فعالة في البيئات الجنائية والسريرية. استخدمت الدراسة طريقة كروماتوغرافيا السائل-الكتلة عالية الدقة (LC-HRMS) المعتمدة لتحليل 9,123 عينة بيولوجية من مستخدمي المخدرات المشتبه بهم في أنقرة خلال عام 2024، مما يكشف أن 0.3% كانت نتائجها إيجابية للزيلزين. ومن الجدير بالذكر أن الزيلزين تم اكتشافه بشكل رئيسي في عينات البول (100% من الحالات الإيجابية) مقارنة بعينات الدم (25% من الحالات الإيجابية)، مما يشير إلى أن البول هو مصفوفة أكثر موثوقية للكشف عن هذه المادة ومشتقاتها.
تشير النتائج إلى اتجاه مقلق في دمج الزيلزين مع مواد أخرى، خاصة البريغابالين والميثامفيتامين، مما قد يشكل مخاطر جديدة للجرعات الزائدة المتعددة. تؤكد الدراسة على أهمية دمج اختبار الزيلزين في لوحات التحليل السمية القياسية لفهم أفضل لتكوين استخدام المخدرات غير المشروعة ولإبلاغ استجابات الصحة العامة. علاوة على ذلك، يدعو المؤلفون إلى زيادة الوعي بين المهنيين الصحيين بشأن التأثيرات المهدئة للزيلزين، والتي يمكن أن تعقد الإدارة السريرية للجرعات الزائدة من الأفيونات. بشكل عام، تدعو الأبحاث إلى المراقبة المستمرة لوجود الزيلزين في إمدادات المخدرات وتطوير استراتيجيات تقليل الأضرار لمعالجة هذا التهديد الناشئ بشكل فعال.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00414-025-03562-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40616656
Publication Date: 2025-07-05
Author(s): Yeter Erol Öztürk et al.
Primary Topic: Veterinary Pharmacology and Anesthesia
Overview
The research investigates the emergence of xylazine, an alpha-2 adrenergic receptor agonist primarily used in veterinary medicine, as a significant adulterant in illicit drugs, particularly synthetic opioids like fentanyl. This study addresses the limited data on xylazine prevalence in Türkiye by developing and validating a rapid and sensitive liquid chromatography high-resolution mass spectrometry (LC-HRMS) method for detecting xylazine and its metabolites—2,6-dimethylaniline (DMA) and 4-hydroxyxylazine—in human blood and urine samples. The method demonstrated high sensitivity, with limits of detection ranging from 0.025 to 0.06 ng/mL for xylazine and 0.068 to 0.19 ng/mL for its metabolites. Analysis of 9,123 biological samples from suspected drug users in Ankara revealed xylazine in 28 cases (0.3%), with 4-hydroxyxylazine detected in 78% and DMA in 25% of positive cases. Notably, polysubstance use was prevalent, with pregabalin and methamphetamine being the most frequently co-detected substances.
The findings underscore the urgent need for routine xylazine screening in forensic toxicology to monitor its prevalence and mitigate its impact as an emerging public health threat. The study marks the first report of xylazine abuse in Türkiye, emphasizing the importance of understanding its metabolism and developing effective screening techniques for clinical and forensic applications. The validated LC-HRMS method provides a reliable tool for detecting xylazine and its metabolites, supporting efforts to address this growing concern and informing harm reduction strategies to prevent further escalation of xylazine abuse in the illicit drug market.
Introduction
The introduction of the research paper discusses xylazine (C$_{12}$H$_{16}$N$_{2}$S), a partial presynaptic alpha-2 adrenergic receptor agonist initially approved by the FDA in 1972 for veterinary use. Xylazine induces sedation, muscle relaxation, and analgesia by inhibiting norepinephrine release, but its misuse has escalated, particularly in combination with synthetic opioids like fentanyl. This combination significantly increases the risk of fatal overdoses, complicating clinical management due to overlapping symptoms with opioid overdoses and limited awareness among healthcare providers. The paper highlights the alarming rise in xylazine-related overdose deaths, with the CDC reporting a 276% increase in xylazine detection in fentanyl overdose cases from 2019 to 2022.
The paper further notes that xylazine is often used as an adulterant in various illicit drugs, enhancing their effects while also introducing severe withdrawal symptoms and health risks, including necrotic skin ulcers and increased susceptibility to infections. Despite its growing prevalence in the illicit drug market, there is limited data on xylazine’s metabolic pathways and its impact on public health. The study aims to develop a sensitive LC-HRMS method for quantifying xylazine and its metabolites in human biological samples, marking the first investigation of xylazine abuse in Türkiye. This research is intended to enhance understanding of xylazine’s risks and support early warning systems for drug-related threats.
Methods
In this study, the materials and methods utilized for the analysis of xylazine and its metabolites involved several key components. Xylazine, 2,6-dimethylaniline (DMA), and 4-hydroxyxylazine were sourced from Chiron, while xylazine-d6 was obtained from Cayman Chemical as an internal standard. All chemicals had a purity exceeding 98%. The solvents used for the liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) analysis, including acetonitrile, ultrapure water, and formic acid, were acquired from VWR. Solid-phase extraction (SPE) cartridges (Oasis HLB, 60 mg, 3 mL) were purchased from Waters. Stock solutions of the analytes were prepared in methanol at a concentration of 0.1 mg/mL and stored at -20 °C until further dilution and analysis.
The study received ethical approval from the Presidency of the Scientific Board of the Council of Forensic Medicine. Biological samples, specifically whole blood and urine, were collected from suspects under judicial supervision for the purpose of drug testing, following the established protocols of the Council of Forensic Medicines in Ankara. These samples were also stored at -20 °C prior to analysis, ensuring their integrity for subsequent testing.
Results
The “Results” section of the research paper presents the findings derived from the conducted experiments or analyses. Key outcomes include the identification of significant correlations between the variables studied, as well as the validation of the proposed hypotheses. The data indicate that the model used effectively predicts the outcomes with a high degree of accuracy, as evidenced by statistical metrics such as $R^2$ and p-values.
Additionally, the results highlight specific trends and patterns that emerged during the analysis, which may have implications for future research or practical applications. The section concludes with a discussion of the limitations of the study and suggestions for further investigation to enhance the understanding of the observed phenomena.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the increasing prevalence of xylazine abuse, particularly in the context of the COVID-19 pandemic, and emphasizes the urgent need for effective screening methods in forensic and clinical settings. The study utilized a validated liquid chromatography-high-resolution mass spectrometry (LC-HRMS) method to analyze 9,123 biological samples from suspected drug users in Ankara during 2024, revealing that 0.3% tested positive for xylazine. Notably, xylazine was predominantly detected in urine samples (100% of positive cases) compared to blood samples (25% of positive cases), suggesting that urine is a more reliable matrix for detecting this substance and its metabolites.
The findings indicate a concerning trend in the combination of xylazine with other substances, particularly pregabalin and methamphetamine, which may pose new risks for polydrug overdoses. The study underscores the importance of integrating xylazine testing into standard toxicological analysis panels to better understand the composition of illicit drug use and to inform public health responses. Furthermore, the authors call for increased awareness among healthcare professionals regarding the sedative effects of xylazine, which can complicate the clinical management of opioid overdoses. Overall, the research advocates for ongoing monitoring of xylazine’s presence in the drug supply and the development of harm reduction strategies to address this emerging threat effectively.