DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1557691
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40697657
تاريخ النشر: 2025-07-08
المؤلف: Chao Tao وآخرون
الموضوع الرئيسي: اليقظة الدوائية وردود الفعل السلبية للأدوية
نظرة عامة
تستقصي الدراسة العلاقة بين ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1 RAs) والأحداث السلبية مثل التهاب المرارة وحصى المرارة، باستخدام بيانات من نظام الإبلاغ عن الأحداث السلبية التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS) من الربع الأول من عام 2004 إلى الربع الثاني من عام 2024. من خلال استخدام طرق تحليل عدم التناسب المختلفة، بما في ذلك نسبة الاحتمالات المبلغ عنها وشبكة الأعصاب لنشر الثقة بايزي، حددت الدراسة 1,829 تقريرًا تشير إلى أن GLP-1 RAs هي الدواء المشتبه به الرئيسي، مما يؤثر بشكل أساسي على المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 45 عامًا وما فوق، مع انتشار أعلى بين الإناث.
تم العثور على أن متوسط وقت ظهور هذه الأحداث السلبية هو 182 يومًا، مع اختلافات ملحوظة عبر أكثر خمسة ناهضات GLP-1 وصفًا: إكسيناتيد، ليراجلوتيد، سيماجلوتيد، دولاجلوتيد، وتيرزيباتيد. أظهر تيرزيباتيد أقصر وقت ظهور متوسط وهو 80 يومًا. تؤكد النتائج على أهمية مراقبة وإدارة التهاب المرارة وحصى المرارة الناتجة عن GLP-1 RA، مما يوفر رؤى حاسمة للمهنيين الصحيين لتعزيز سلامة العلاج وتحسين الممارسة السريرية.
مقدمة
ت outlines مقدمة ورقة البحث التحدي الصحي العالمي الكبير الذي تسببه داء السكري، وخاصة داء السكري من النوع 2 (T2DM)، الذي شكل 96% من 529 مليون حالة سكرية تم الإبلاغ عنها في عام 2021. تشير التوقعات إلى أن هذا العدد سيرتفع إلى 783.2 مليون بحلول عام 2045. تسلط الورقة الضوء على المضاعفات الشديدة المرتبطة بالسكري، بما في ذلك الأمراض القلبية الوعائية وأشكال مختلفة من الاعتلال العصبي، والتي يمكن أن تؤدي إلى زيادة المراضة والوفيات. بالإضافة إلى ذلك، فإن الزيادة في انتشار السمنة، المرتبطة بملايين الوفيات وسنوات الحياة المعدلة حسب الإعاقة (DALYs)، تفاقم وباء السكري.
استجابةً لهذه التحديات، ظهرت ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1 RAs) كعلاجات فعالة لـ T2DM والسمنة، حيث أظهرت فوائد مثل تحسين إفراز الأنسولين وكبح الشهية. ومع ذلك، فإن الاستخدام المتزايد لـ GLP-1 RAs أثار مخاوف بشأن الأحداث السلبية (AEs)، وخاصة التهاب المرارة وحصى المرارة الناتجة عن الأدوية. تشير الورقة إلى نقص التحقيقات المنهجية في هذه الأحداث السلبية المرتبطة بـ GLP-1 RAs، وخاصة باستخدام قاعدة بيانات نظام الإبلاغ عن الأحداث السلبية التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS). تهدف الدراسة إلى إجراء تحليل شامل لليقظة الدوائية لاستكشاف العلاقة بين GLP-1 RAs وهذه الأحداث السلبية المتعلقة بالكبد والمرارة، باستخدام خوارزميات تنقيب البيانات وتحليل عدم التناسب لتقييم المخاطر وأوقات الظهور، مما يعزز في النهاية فهم ملفات سلامة GLP-1 RA ويعطي معلومات للممارسة السريرية.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام التحليل الوصفي لتلخيص الخصائص السريرية للمرضى الذين يعانون من التهاب المرارة وحصى المرارة الناتجة عن ناهضات مستقبلات GLP-1. تشمل العوامل الرئيسية التي تم تحليلها سنة الإبلاغ، التركيبة السكانية للمرضى (العمر والجنس)، نوع المراسل، بلد الإبلاغ، ونتائج المرضى. لتقييم إشارات الأحداث السلبية (AE) بشكل كمي، تم استخدام خوارزميات تنقيب البيانات لتحليل عدم التناسب داخل قاعدة بيانات اليقظة الدوائية. تم إنشاء جدول طوارئ 2 × 2 لمقارنة تكرار الأحداث السلبية المرتبطة بـ GLP-1 RAs المحددة مقابل التكرارات الخلفية، وبالتالي إنشاء ارتباطات إحصائية.
تم تقييم المخاطر المحتملة للأحداث السلبية باستخدام ثلاث خوارزميات تنقيب بيانات: نسبة الاحتمالات المبلغ عنها (ROR)، نسبة الإبلاغ المتناسب (PRR)، وشبكة الأعصاب لنشر الثقة بايزي (BCPNN). تم تقديم صيغ مفصلة ومعايير تقييم لهذه الطرق في الدراسة. تم تحديد إشارة إيجابية عندما تجاوزت القيم المحسوبة العتبات المحددة مسبقًا، مما يدل على ارتباط أقوى بين الدواء والأحداث السلبية، وبالتالي يشير إلى زيادة خطر التهاب المرارة وحصى المرارة. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد وقت الظهور لهذه الحالات الناتجة عن الأدوية من خلال حساب الفاصل الزمني بين أول حدث سلبي تم الإبلاغ عنه وبدء الدواء المشتبه به، مع تحليل أوقات الظهور المتوسطة ومقارنتها إحصائيًا.
نتائج
في هذا القسم، تقيم الدراسة الآثار السلبية المحتملة لناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1 RAs) على خطر التهاب المرارة وحصى المرارة باستخدام ثلاث طرق للكشف عن الإشارات: نسبة الاحتمالات المبلغ عنها (ROR)، نسبة الإبلاغ المتناسب (PRR)، وشبكة الأعصاب لنشر الثقة بايزي (BCPNN). تشير النتائج إلى أن جميع ناهضات GLP-1 التي تم تقييمها – إكسيناتيد، ليراجلوتيد، سيماجلوتيد، دولاجلوتيد، وتيرزيباتيد – أظهرت إشارات إيجابية لهذه الأحداث السلبية. على وجه الخصوص، أظهر ليراجلوتيد أعلى ROR وهو 6.75 (95% CI = 6.17-7.38)، تلاه سيماجلوتيد بـ ROR قدره 5.74 (95% CI = 5.24-6.28)، بينما كان دولاجلوتيد لديه أدنى ROR وهو 1.29 (95% CI = 1.12-1.49). أظهر مجموعة GLP-1 RA العامة إشارة إيجابية كبيرة مع ROR قدره 2.86 (95% CI = 2.73-3.00).
بالإضافة إلى ذلك، كشفت مراجعة تعليمات الدواء أن سيماجلوتيد فقط هو الذي لا يدرج التهاب المرارة وحصى المرارة كأحداث سلبية أو يشملها في الاحتياطات. تؤكد هذه النتائج على أهمية المراقبة لهذه المخاطر المحتملة المرتبطة بـ GLP-1 RAs، وخاصة بالنسبة لـ ليراجلوتيد وسيماجلوتيد. النتائج التفصيلية متاحة في الجدول التكميلي S1.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في هذه الدراسة الضوء على تحليل الأحداث السلبية (AEs) المتعلقة بالتهاب المرارة وحصى المرارة المرتبطة بناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1 RAs) باستخدام قاعدة بيانات FAERS من الربع الأول من عام 2004 إلى الربع الثاني من عام 2024. استخدمت الدراسة ثلاث طرق تحليل غير متناسب – نسبة الاحتمالات المبلغ عنها (ROR)، نسبة الإبلاغ المتناسب (PRR)، وشبكة الأعصاب لنشر الثقة بايزي (BCPNN) – لتقييم قوة الارتباط بين GLP-1 RAs وهذه الحالات. تشير النتائج إلى زيادة كبيرة في تقارير التهاب المرارة وحصى المرارة الناتجة عن GLP-1 RA، خاصة منذ عام 2021، مع هيمنة ملحوظة بين المرضى الإناث والذين تتراوح أعمارهم بين 45 عامًا وما فوق. كان متوسط وقت ظهور هذه الأحداث السلبية 182 يومًا، مع اختلافات كبيرة بين ناهضات GLP-1 المختلفة، حيث أظهر تيرزيباتيد أقصر وقت ظهور متوسط وهو 80 يومًا.
تؤكد الدراسة على أهمية الجنس والعمر في مراقبة هذه الأحداث السلبية، مما يشير إلى أن مقدمي الرعاية الصحية يجب أن يمارسوا يقظة متزايدة، خاصةً لدى النساء الأكبر سنًا والمرضى الذين يعانون من فقدان الوزن السريع أو الذين يتلقون جرعات أعلى من GLP-1 RAs. كما يناقش المؤلفون الآليات المحتملة التي قد تسهم بها GLP-1 RAs في الأحداث السلبية المتعلقة بالمرارة، بما في ذلك التغيرات في تركيبة الصفراء وحركة المرارة. على الرغم من الطبيعة الشاملة للتحليل، يعترف المؤلفون بالقيود الموجودة في قاعدة بيانات FAERS، مثل الإبلاغ غير المكتمل والتحيزات السكانية، ويدعون إلى مزيد من البحث لتوضيح تفاعلات الأمراض المصاحبة والأدوية المصاحبة مع خطر الأحداث السلبية المتعلقة بالمرارة. بشكل عام، توفر الدراسة رؤى حاسمة لتحسين الممارسة السريرية وتعزيز سلامة علاجات GLP-1 RA.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1557691
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40697657
Publication Date: 2025-07-08
Author(s): Chao Tao et al.
Primary Topic: Pharmacovigilance and Adverse Drug Reactions
Overview
The study investigates the association between glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) and the adverse events of cholecystitis and cholelithiasis, utilizing data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) from Q1 2004 to Q2 2024. Employing various disproportionality analysis methods, including the reporting odds ratio and Bayesian confidence propagation neural network, the research identified 1,829 reports implicating GLP-1 RAs as the primary suspect drug, predominantly affecting patients aged 45 and older, with a higher prevalence in females.
The median onset time for these adverse events was found to be 182 days, with notable differences across the five most commonly prescribed GLP-1 RAs: exenatide, liraglutide, semaglutide, dulaglutide, and tirzepatide. Tirzepatide exhibited the shortest median onset time of 80 days. The findings underscore the importance of monitoring and managing GLP-1 RA-induced cholecystitis and cholelithiasis, providing critical insights for healthcare professionals to enhance treatment safety and optimize clinical practice.
Introduction
The introduction of the research paper outlines the significant global health challenge posed by diabetes mellitus, particularly type 2 diabetes mellitus (T2DM), which accounted for 96% of the 529 million diabetes cases reported in 2021. Projections suggest that this number will rise to 783.2 million by 2045. The paper highlights the severe complications associated with diabetes, including cardiovascular diseases and various forms of neuropathy, which can lead to increased morbidity and mortality. Additionally, the rising prevalence of obesity, linked to millions of deaths and disability-adjusted life years (DALYs), exacerbates the diabetes epidemic.
In response to these challenges, glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) have emerged as effective treatments for T2DM and obesity, demonstrating benefits such as improved insulin secretion and appetite suppression. However, the increasing use of GLP-1 RAs has raised concerns regarding adverse events (AEs), particularly drug-induced cholecystitis and cholelithiasis. The paper notes a lack of systematic investigations into these AEs associated with GLP-1 RAs, particularly using the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. The study aims to conduct a comprehensive pharmacovigilance analysis to explore the relationship between GLP-1 RAs and these hepatobiliary AEs, employing data mining algorithms and disproportionality analysis to assess risks and onset times, ultimately enhancing the understanding of GLP-1 RA safety profiles and informing clinical practice.
Methods
In this study, descriptive analysis was utilized to summarize the clinical characteristics of patients experiencing cholecystitis and cholelithiasis induced by GLP-1 receptor agonists (RAs). Key factors analyzed included the year of reporting, patient demographics (age and gender), reporter type, reporting country, and patient outcomes. To quantitatively assess adverse event (AE) signals, data mining algorithms were employed for disproportionality analysis within a pharmacovigilance database. A 2 × 2 contingency table was constructed to compare the frequency of AEs associated with specific GLP-1 RAs against background frequencies, thereby establishing statistical associations.
The potential risks of AEs were evaluated using three data mining algorithms: the reporting odds ratio (ROR), proportional reporting ratio (PRR), and Bayesian confidence propagation neural network (BCPNN). Detailed formulas and evaluation criteria for these methods were provided in the study. A positive signal was identified when the calculated values surpassed predefined thresholds, indicating a stronger association between the drug and the AEs, thus suggesting an elevated risk of cholecystitis and cholelithiasis. Additionally, the onset time for these drug-induced conditions was determined by calculating the interval between the first reported AE and the initiation of the suspected medication, with median onset times analyzed and compared statistically.
Results
In this section, the study evaluates the potential adverse effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) on the risk of cholecystitis and cholelithiasis using three signal detection methods: Reporting Odds Ratio (ROR), Proportional Reporting Ratio (PRR), and Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN). The findings indicate that all GLP-1 RAs assessed—exenatide, liraglutide, semaglutide, dulaglutide, and tirzepatide—exhibited positive signals for these adverse events. Specifically, liraglutide showed the highest ROR of 6.75 (95% CI = 6.17-7.38), followed by semaglutide with an ROR of 5.74 (95% CI = 5.24-6.28), while dulaglutide had the lowest ROR of 1.29 (95% CI = 1.12-1.49). The overall GLP-1 RA group demonstrated a significant positive signal with an ROR of 2.86 (95% CI = 2.73-3.00).
Additionally, a review of the drug instructions revealed that only semaglutide does not list cholecystitis and cholelithiasis as adverse events or include them in the precautions. These results underscore the importance of monitoring for these potential risks associated with GLP-1 RAs, particularly for liraglutide and semaglutide. Detailed results are available in Supplementary Table S1.
Discussion
The discussion section of this study highlights the analysis of adverse events (AEs) related to cholecystitis and cholelithiasis associated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) using the FAERS database from Q1 2004 to Q2 2024. The study employed three disproportionate analysis methods—Reporting Odds Ratio (ROR), Proportional Reporting Ratio (PRR), and Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN)—to assess the strength of the association between GLP-1 RAs and these conditions. The findings indicate a significant increase in reports of GLP-1 RA-induced cholecystitis and cholelithiasis, particularly since 2021, with a notable predominance in female patients and those aged 45 and older. The median onset time for these AEs was 182 days, varying significantly among different GLP-1 RAs, with tirzepatide showing the shortest median onset time at 80 days.
The study underscores the importance of gender and age in monitoring for these AEs, suggesting that healthcare providers exercise heightened vigilance, especially in older women and patients experiencing rapid weight loss or receiving higher doses of GLP-1 RAs. The authors also discuss potential mechanisms by which GLP-1 RAs may contribute to gallbladder-related AEs, including alterations in bile composition and gallbladder motility. Despite the comprehensive nature of the analysis, the authors acknowledge limitations inherent to the FAERS database, such as incomplete reporting and demographic biases, and call for further research to elucidate the interactions of comorbidities and concomitant medications with the risk of gallbladder-related AEs. Overall, the study provides critical insights for optimizing clinical practice and enhancing the safety of GLP-1 RA therapies.