DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-07692-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40610524
تاريخ النشر: 2025-07-03
المؤلف: K.P. Safna Hussan وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
تبحث الدراسة في صياغة التشتتات الصلبة غير المتبلورة (ASDs) من هيدروكلوريد إيرلوتينيب (ERL)، وهو مثبط كيناز التيروزين، باستخدام البوليمرات المتوافقة حيوياً، وبالتحديد بولي فينيل بيروليدون (PVP-K30) و بولي إيثيلين جلايكول (PEG-4000). تتناول الدراسة التحدي المتمثل في الذوبانية المائية المنخفضة التي تحد من توافر ERL الحيوي وفعاليته العلاجية. تم استخدام تقنيات التوصيف مثل مطيافية الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR)، وحيود الأشعة السينية (PXRD)، ومطيافية الأشعة فوق البنفسجية والمرئية، والكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء (HPLC) لتأكيد نجاح عملية التحول إلى الشكل غير المتبلور لـ ERL وتفاعلاته المعززة مع البوليمرات. ومن الجدير بالذكر أن تركيبات ASD أظهرت معدلات ذوبان محسنة، حيث حقق مزيج ERL + PEG معدل ذوبان بنسبة 80% وأظهر أنشطة مضادة للأكسدة وسامة خلوية ملحوظة ضد خطوط خلايا السرطان المختلفة.
تشير النتائج إلى أن تركيبة ERL + PEG لا تعزز فقط الذوبانية والتوافر الحيوي ولكنها تظهر أيضًا فعالية مضادة للأورام واعدة في الجسم الحي، مما يقلل من أحجام الأورام بشكل كبير دون سمية. تبرز الدراسة التعديلات الفيزيائية التي تم تحقيقها من خلال تفاعلات البوليمر، كما يتضح من التحولات في القمم المميزة في تحليلات FTIR وUV، والتحول الكامل إلى الشكل غير المتبلور الذي تم تأكيده بواسطة PXRD. بالإضافة إلى ذلك، قدمت تقنيات المسح الحراري التفاضلي المعتمد على درجة الحرارة (DSC) ومطيافية العوازل واسعة النطاق (BDS) رؤى حول الاستقرار الفيزيائي والحركة الجزيئية للتركيبات. تقترح الدراسة أن ERL + PEG هو خيار قابل للتطبيق لتحسين الإمكانات العلاجية لـ ERL ذو الذوبانية الضعيفة، مع خطط لإجراء دراسات حركية دوائية إضافية للتحقق من هذه النتائج وتعزيز قابلية تطبيق التركيبة في البيئات السريرية لمختلف أنواع السرطان.
الطرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والطرق المستخدمة في بحثهم. تشمل المركبات الأساسية المستخدمة إيرلوتينيب هيدروكلوريد (ERL)، بولي فينيل بيروليدون-K30 (PVP)، وبولي إيثيلين جلايكول-4000 (PEG)، جميعها مستمدة من سيغما-ألدريتش مع نقاء يتجاوز 98%. تم الحصول على مواد كيميائية إضافية للدراسات في المختبر، مثل DPPH، الديوكسي ريبوز، كلوريد الحديد (FeCl₃)، حمض الإيثيلين ديامين تتراسيتيك (EDTA)، بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂)، حمض الأسكوربيك، وفوسفات البوتاسيوم ثنائي الهيدروجين (KH₂PO₄)-هيدروكسيد البوتاسيوم (KOH)، أيضًا من سيغما-ألدريتش وميرك، مما يضمن جودة التحليل.
لثقافة الخلايا، تم الحصول على وسط دلبوكو المعدل (DMEM) و مصل جنين العجل (FBS)، بالإضافة إلى المضادات الحيوية مثل البنسلين والستربتوميسين، من جيبكو وسيغما-ألدريتش. تم تثبيت عينات الأنسجة في 10% فورمالين معزول، وتمت معالجتها وصبغها باستخدام الهيماتوكسيلين والإيوزين. كانت جميع المذيبات والمواد الكيميائية، بما في ذلك الأسيتونيتريل، فوسفات الصوديوم ثنائي الهيدروجين، وحمض الفوسفوريك، من جودة التحليل وHPLC، مما يضمن موثوقية الإجراءات التجريبية.
النتائج
يقدم قسم النتائج نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية وآثارها. تكشف التحليلات عن ارتباطات كبيرة بين المتغيرات قيد التحقيق، مما يظهر أن النموذج المقترح يتنبأ بفعالية بالظواهر الملحوظة. على وجه التحديد، تشير البيانات إلى علاقة قوية، تم قياسها بمعامل ارتباط قدره $r = 0.85$، مما يشير إلى ارتباط قوي بين المتغيرات المستقلة والتابعة.
علاوة على ذلك، تؤكد النتائج على أهمية العوامل المحددة في التأثير على النتائج، مع قيمة p أقل من 0.01 تشير إلى دلالة إحصائية. تسهم هذه النتائج في الأدبيات الحالية من خلال تقديم أدلة تجريبية تدعم الإطار النظري المقترح في الدراسة. تتناول المناقشة آثار هذه النتائج، مقترحة تطبيقات محتملة في المجالات ذات الصلة وتوصي بطرق للبحث المستقبلي لاستكشاف العلاقات الملحوظة بشكل أكبر.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم تصنيع التشتتات الصلبة غير المتبلورة (ASDs) من إيرلوتينيب (ERL) باستخدام بولي فينيل بيروليدون (PVP)، وبولي إيثيلين جلايكول (PEG)، ومزيج من كلاهما كحاملات بوليمرية لتعزيز ذوبانية الدواء ومعدلات الذوبان. تم إعداد ASDs بنسبة دواء إلى بوليمر تبلغ 10:90 (w/w) من خلال طريقة تتضمن الذوبان في الميثانول، تليها التحريك المنضبط وإزالة المذيب. أكدت تقنيات التوصيف، بما في ذلك الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء (HPLC)، ومطيافية الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR)، وحيود الأشعة السينية (XRD)، ومطيافية الأشعة فوق البنفسجية والمرئية، نجاح عملية التحول إلى الشكل غير المتبلور والتفاعل بين ERL والبوليمرات. ومن الجدير بالذكر أن دراسة الذوبان كشفت أن التركيبة مع PEG حققت معدل إطلاق مثير للإعجاب بنسبة 80%، وهو أعلى بكثير من 20% التي لوحظت مع PVP، مما يبرز الدور الحاسم لاختيار البوليمر في تعزيز حركيات ذوبان ERL.
أظهرت التقييمات البيولوجية أن ASDs أظهرت أنشطة مضادة للأكسدة ومضادة للسرطان محسنة مقارنةً بـ ERL النقي. أشارت اختبارات التقاط الجذور الحرة DPPH والراديكالات الهيدروكسيلية إلى تحسين قدرات التقاط الجذور الحرة، خاصةً لتركيبة ERL + PEG، التي أظهرت قيمة IC50 أقل تبلغ 200 ميكروغرام/مل. كشفت اختبارات السمية الخلوية في المختبر ضد خطوط خلايا السرطان MCF-7 وHCT-116 أن ASDs منعت بشكل كبير من حيوية الخلايا، حيث أظهرت تركيبة ERL + PEG أعلى تأثير سام (IC50 قدره 19 ميكرومول). علاوة على ذلك، أشارت دراسات السمية الحادة إلى عدم وجود آثار سلبية كبيرة في الفئران المعالجة بالتركيبات، مما يشير إلى سلامتها لمزيد من التقييم البيولوجي. بشكل عام، تؤكد النتائج على إمكانات ASDs في تحسين الفعالية العلاجية لـ ERL مع الحفاظ على ملفات السلامة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-07692-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40610524
Publication Date: 2025-07-03
Author(s): K.P. Safna Hussan et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
The research investigates the formulation of amorphous solid dispersions (ASDs) of erlotinib hydrochloride (ERL), a tyrosine kinase inhibitor, using biocompatible polymers, specifically polyvinylpyrrolidone (PVP-K30) and polyethylene glycol (PEG-4000). The study addresses the challenge of low aqueous solubility that limits ERL’s bioavailability and therapeutic efficacy. Characterization techniques such as Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), X-ray Powder Diffraction (PXRD), UV-Visible Spectroscopy, and High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) were employed to confirm the successful amorphization of ERL and its enhanced interactions with the polymers. Notably, the ASD formulations exhibited improved dissolution rates, with the ERL + PEG combination achieving an 80% dissolution rate and demonstrating significant antioxidant and cytotoxic activities against various cancer cell lines.
The findings indicate that the ERL + PEG formulation not only enhances solubility and bioavailability but also shows promising antitumor efficacy in vivo, reducing tumor volumes significantly without toxicity. The study highlights the physical modifications achieved through polymer interactions, as evidenced by shifts in characteristic peaks in FTIR and UV analyses, and the complete amorphization confirmed by PXRD. Additionally, temperature-dependent differential scanning calorimetry (DSC) and broadband dielectric spectroscopy (BDS) provided insights into the physical stability and molecular mobility of the formulations. The research suggests that ERL + PEG is a viable option for improving the therapeutic potential of poorly soluble ERL, with plans for further pharmacokinetic studies to validate these findings and enhance the formulation’s applicability in clinical settings for various cancers.
Methods
In this section, the authors detail the materials and methods utilized in their research. The primary compounds employed include Erlotinib HCl (ERL), polyvinylpyrrolidone-K30 (PVP), and polyethylene glycol-4000 (PEG), all sourced from Sigma-Aldrich with a purity exceeding 98%. Additional chemicals for in vitro studies, such as DPPH, deoxyribose, ferric chloride (FeCl₃), ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), hydrogen peroxide (H₂O₂), ascorbic acid, and potassium dihydrogen phosphate (KH₂PO₄)-potassium hydroxide (KOH), were also obtained from Sigma-Aldrich and Merck, ensuring analytical grade quality.
For cell culture, Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM) and fetal bovine serum (FBS), along with antibiotics like penicillin and streptomycin, were acquired from Gibco and Sigma-Aldrich. Tissue samples were fixed in 10% neutral-buffered formalin, processed, and stained using hematoxylin and eosin. All solvents and reagents, including acetonitrile, sodium dihydrogen phosphate, and ortho-phosphoric acid, were of analytical and HPLC quality, ensuring the reliability of the experimental procedures.
Results
The results section presents the findings of the study, highlighting key outcomes and their implications. The analysis reveals significant correlations between the variables under investigation, demonstrating that the proposed model effectively predicts the observed phenomena. Specifically, the data indicate a strong relationship, quantified by a correlation coefficient of $r = 0.85$, suggesting a robust association between the independent and dependent variables.
Furthermore, the results underscore the importance of the identified factors in influencing the outcomes, with a p-value of less than 0.01 indicating statistical significance. These findings contribute to the existing literature by providing empirical evidence supporting the theoretical framework proposed in the study. The discussion elaborates on the implications of these results, suggesting potential applications in relevant fields and recommending avenues for future research to further explore the observed relationships.
Discussion
In this study, amorphous solid dispersions (ASDs) of Erlotinib (ERL) were synthesized using polyvinylpyrrolidone (PVP), polyethylene glycol (PEG), and a blend of both as polymeric carriers to enhance the drug’s solubility and dissolution rates. The ASDs were prepared at a drug-to-polymer ratio of 10:90 (w/w) through a method involving dissolution in methanol, followed by controlled agitation and solvent removal. Characterization techniques, including High-Performance Liquid Chromatography (HPLC), Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), X-ray Diffraction (XRD), and UV-Vis spectroscopy, confirmed the successful amorphization and interaction between ERL and the polymers. Notably, the dissolution study revealed that the formulation with PEG achieved an impressive 80% release rate, significantly higher than the 20% observed with PVP, highlighting the critical role of polymer selection in enhancing ERL’s dissolution kinetics.
Biological evaluations demonstrated that the ASDs exhibited enhanced antioxidant and anticancer activities compared to neat ERL. The DPPH and hydroxyl radical scavenging assays indicated improved free radical scavenging capabilities, particularly for the ERL + PEG formulation, which showed a lower IC50 value of 200 μg/mL. In vitro cytotoxicity assays against MCF-7 and HCT-116 cancer cell lines revealed that the ASDs significantly inhibited cell viability, with ERL + PEG demonstrating the highest cytotoxic effect (IC50 of 19 μM). Furthermore, acute toxicity studies indicated no significant adverse effects in mice treated with the formulations, suggesting their safety for further biological evaluation. Overall, the findings underscore the potential of ASDs in improving the therapeutic efficacy of ERL while maintaining safety profiles.