DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1736487
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41573644
تاريخ النشر: 2026-01-07
المؤلف: Wei Huang وآخرون
الموضوع الرئيسي: وظيفة الميتوكوندريا والمرض
نظرة عامة
تسلط هذه المراجعة الضوء على الدور الحاسم لديناميات الميتوكوندريا في تطوير مقاومة السيكلوفسفاميد في علاج السرطان. يواجه السيكلوفسفاميد، وهو عامل كيميائي رئيسي، تحديات مثل السمية والمقاومة، مما يستدعي فهمًا أعمق لآلياته الأساسية. يؤكد المؤلفون أن ديناميات الميتوكوندريا، التي تحكمها توازن عمليات الاندماج والانقسام، تؤثر بشكل كبير على توازن الطاقة الخلوية، تثبيط موت الخلايا المبرمج، والفوسفوريلاسيون التأكسدي (OXPHOS)، وكلها تساهم في مقاومة السيكلوفسفاميد. بالإضافة إلى ذلك، فإن التفاعل بين ديناميات الميتوكوندريا، الميتوفاجي، البرمجة الأيضية، وبيئة الورم المناعية يعقد آليات المقاومة بشكل أكبر.
تقترح المراجعة عدة استراتيجيات علاجية تهدف إلى استهداف ديناميات الميتوكوندريا للتغلب على مقاومة السيكلوفسفاميد. تشمل هذه الاستراتيجيات استعادة توازن الاندماج والانقسام الميتوكوندري، التدخل في الميتوفاجي، تعطيل الأيض OXPHOS، وتطوير أنظمة توصيل الأدوية المستهدفة للميتوكوندريا. ومع ذلك، يعترف المؤلفون بالتحديات الكبيرة، مثل تباين آليات المقاومة عبر أنواع السرطان المختلفة، غياب العلامات الحيوية الموثوقة، والحاجة إلى استهداف انتقائي لتجنب التأثيرات غير المستهدفة. يدعون إلى أن تركز الأبحاث المستقبلية على تقنيات المراقبة الديناميكية، بناء شبكات تفاعل العضيات، وتطوير استراتيجيات تصنيف قائمة على العلامات الحيوية لتعزيز القابلية السريرية للعلاجات المستهدفة لديناميات الميتوكوندريا.
مقدمة
تناقش المقدمة الدور الحاسم لديناميات الميتوكوندريا، التي تشمل عمليات الانقسام والاندماج التي تنظم شكل ووظيفة شبكة الميتوكوندريا. يؤدي انقسام الميتوكوندريا، الذي تتوسطه بروتينات مثل MFF وDrp1، إلى تجزئة الميتوكوندريا، مما يسمح بإزالة المكونات التالفة من خلال الميتوفاجي. على العكس، يعزز اندماج الميتوكوندريا، الذي تسهله بروتينات مثل Mfn1 وMfn2 وOPA1، تشكيل شبكات مترابطة تعزز الفوسفوريلاسيون التأكسدي الخلوي وتحافظ على سلامة الميتوكوندريا. إن التوازن بين هذه العمليات ضروري لتوازن الخلايا، ويرتبط عدم التنظيم بمختلف الأمراض، بما في ذلك السرطان.
تستكشف هذه الفقرة أيضًا تعقيدات مقاومة السيكلوفسفاميد في علاج السرطان، مع تسليط الضوء على آليات مثل الإفراط في التعبير عن ناقلات ABC، وتعزيز قدرات إصلاح الحمض النووي، وتثبيط موت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك، تشير إلى دور العوامل الوراثية وبيئة الورم في الوساطة المقاومة. تشمل الاستراتيجيات الحالية لمكافحة مقاومة السيكلوفسفاميد العلاجات المركبة والتدخلات المستهدفة للميتوكوندريا، التي تهدف إلى استغلال الأدوار الفريدة للميتوكوندريا في تحمل الأدوية وآليات الإصلاح. تظهر هذه الأساليب وعدًا في التغلب على المقاومة، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من البحث في ديناميات الميتوكوندريا كهدف علاجي في علاج السرطان.
نقاش
يسلط النقاش الضوء على العلاقة المعقدة بين ديناميات الميتوكوندريا ومقاومة السيكلوفسفاميد في خلايا السرطان. تشير النتائج الرئيسية إلى أن عدم التوازن بين اندماج الميتوكوندريا وانقسامها يساهم بشكل كبير في هذه المقاومة. في خلايا مقاومة السيكلوفسفاميد، يؤدي زيادة تنظيم بروتينات الاندماج مثل Mfn1 وMfn2 وOPA1 إلى تعزيز إطالة الميتوكوندريا، مما يعزز توازن الطاقة ومقاومة موت الخلايا المبرمج. على العكس، في سياقات معينة، مثل سرطان الكبد، يمكن أن يؤدي زيادة التعبير عن عامل انقسام الميتوكوندريا (MFF) إلى تعزيز المقاومة من خلال تعزيز انقسام الميتوكوندريا. تؤكد هذه الثنائية على الطبيعة المعتمدة على السياق لديناميات الميتوكوندريا في أنواع السرطان المختلفة.
بالإضافة إلى ذلك، يتم التأكيد على دور الميتوفاجي كآلية حاسمة في الحفاظ على جودة الميتوكوندريا وحيوية الخلايا. بينما يمكن أن تساعد الميتوفاجي المعتدلة خلايا السرطان على البقاء من خلال إزالة الميتوكوندريا التالفة، قد تؤدي الميتوفاجي المفرطة إلى عدم تنظيم الأيض وزيادة القابلية لموت الخلايا المبرمج. يعقد التفاعل بين ديناميات الميتوكوندريا، الميتوفاجي، وخصائص خلايا السرطان المشهد العام لمقاومة السيكلوفسفاميد، حيث يمكن أن تؤثر التغيرات في شكل الميتوكوندريا على خصائص الخلايا الجذعية والاستجابات العلاجية. بشكل عام، تشير هذه النتائج إلى أن استهداف ديناميات الميتوكوندريا قد يوفر استراتيجيات علاجية جديدة للتغلب على مقاومة السيكلوفسفاميد في أنواع السرطان المختلفة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1736487
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41573644
Publication Date: 2026-01-07
Author(s): Wei Huang et al.
Primary Topic: Mitochondrial Function and Pathology
Overview
This review highlights the critical role of mitochondrial dynamics in the development of cisplatin resistance in cancer therapy. Cisplatin, a key chemotherapeutic agent, faces challenges such as toxicity and resistance, necessitating a deeper understanding of its underlying mechanisms. The authors emphasize that mitochondrial dynamics, governed by the balance of fusion and fission processes, significantly influence cellular energy homeostasis, apoptosis inhibition, and oxidative phosphorylation (OXPHOS), all of which contribute to cisplatin resistance. Additionally, the interplay between mitochondrial dynamics, mitophagy, metabolic programming, and the tumor immune microenvironment further complicates resistance mechanisms.
The review proposes several therapeutic strategies aimed at targeting mitochondrial dynamics to overcome cisplatin resistance. These include restoring the balance of mitochondrial fusion and fission, intervening in mitophagy, disrupting OXPHOS metabolism, and developing mitochondrial-targeted drug delivery systems. However, the authors acknowledge substantial challenges, such as the heterogeneity of resistance mechanisms across different cancer types, the absence of reliable biomarkers, and the need for selective targeting to avoid off-target effects. They advocate for future research to focus on dynamic monitoring techniques, the construction of organelle interaction networks, and the development of biomarker-based stratification strategies to enhance the clinical applicability of mitochondrial dynamics-targeted therapies.
Introduction
The introduction discusses the critical role of mitochondrial dynamics, which encompasses the processes of fission and fusion that regulate the morphology and function of the mitochondrial network. Mitochondrial fission, mediated by proteins such as MFF and Drp1, leads to the fragmentation of mitochondria, allowing for the removal of damaged components through mitophagy. Conversely, mitochondrial fusion, facilitated by proteins like Mfn1, Mfn2, and OPA1, promotes the formation of interconnected networks that enhance cellular oxidative phosphorylation and maintain mitochondrial integrity. The balance between these processes is essential for cellular homeostasis, and dysregulation is linked to various diseases, including cancer.
The section further explores the complexities of cisplatin resistance in cancer therapy, highlighting mechanisms such as the overexpression of ABC transporters, enhanced DNA repair capabilities, and the inhibition of apoptosis. Additionally, it notes the role of epigenetic factors and the tumor microenvironment in mediating resistance. Current strategies to combat cisplatin resistance include combination therapies and mitochondrial-targeted interventions, which aim to exploit the unique roles of mitochondria in drug tolerance and repair mechanisms. These approaches show promise in overcoming resistance, emphasizing the need for further research into mitochondrial dynamics as a therapeutic target in cancer treatment.
Discussion
The discussion highlights the intricate relationship between mitochondrial dynamics and cisplatin resistance in cancer cells. Key findings indicate that an imbalance between mitochondrial fusion and fission significantly contributes to this resistance. In cisplatin-resistant cells, the upregulation of fusion proteins such as Mfn1, Mfn2, and OPA1 promotes mitochondrial elongation, enhancing energy homeostasis and apoptosis resistance. Conversely, in certain contexts, such as liver cancer, increased expression of mitochondrial fission factor (MFF) can enhance resistance by promoting mitochondrial fission. This duality underscores the context-dependent nature of mitochondrial dynamics in different cancer types.
Additionally, the role of mitophagy is emphasized as a crucial mechanism in maintaining mitochondrial quality control and cellular viability. While moderate mitophagy can help cancer cells survive by clearing damaged mitochondria, excessive mitophagy may lead to metabolic dysregulation and increased susceptibility to apoptosis. The interplay between mitochondrial dynamics, mitophagy, and cancer stemness further complicates the landscape of cisplatin resistance, as alterations in mitochondrial morphology can influence stemness properties and therapeutic responses. Overall, these findings suggest that targeting mitochondrial dynamics may provide novel therapeutic strategies to overcome cisplatin resistance in various cancers.