الاقتباس: ميندوزا، ف.ج.؛ توريبيو، ر.إ.؛ بيريز-إيخيا، أ. رؤى استقلابية وغدد صماء في الحمير. الحيوانات 2024، 14، 590. https:// doi.org/10.3390/ani14040590

المحررون الأكاديميون: ماريا مارتين-كويرفو وجوديت فيو

تاريخ الاستلام: 25 ديسمبر 2023
تمت المراجعة: 2 فبراير 2024
تم القبول: 8 فبراير 2024
نُشر: 10 فبراير 2024

حقوق الطبع والنشر: © 2024 من قبل المؤلفين. المرخص له MDPI، بازل، سويسرا. هذه المقالة هي مقالة مفتوحة الوصول موزعة بموجب الشروط والأحكام لرخصة المشاع الإبداعي النسب (CC BY) (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

ملخص بسيط: يُعرف ارتفاع الدهون في الدم، الذي يتمثل في تركيزات غير طبيعية من الدهون الثلاثية في الدم، بأنه أكثر الأمراض الأيضية شيوعًا في الحمير. بالمقابل، يُعتبر متلازمة الأيض، واضطراب الأنسولين (ID) واضطراب الفص الوسيط من الغدة النخامية (PPID) من أكثر الاضطرابات الغدد الصماء شيوعًا في هذه الفصيلة. على الرغم من أن طرق التشخيص لهذه الحالات مشابهة لتلك المستخدمة في الخيول، يجب استخدام بروتوكولات خاصة بالحمير. وبالمثل، تُستخدم الأدوية الشائعة لعلاج الاضطرابات الأيضية والغدد الصماء في الخيول أيضًا في الحمير، ولكن هناك معلومات دوائية محدودة (جرعة النظام، إلخ) لمعظمها، باستثناء البرغوليد.

الكلمات الرئيسية: ساذج؛ كوشينغ؛ فرط الأنسولين في الدم؛ فرط الدهون في الدم؛ التهاب الحافر؛ السمنة

تتمتع الحمير بكفاءة طاقة عالية وقدرة على الحفاظ على الماء بسبب التكيف التطوري مع البيئات القاسية والجافة حيث تكون الغذاء نادرًا و/أو ذو جودة رديئة. وبالتالي، عندما يتم حصرها، وتغذيتها على أنظمة غذائية غنية بالسعرات الحرارية والسكر، والسماح لها بالوصول إلى المراعي التي تحتوي على نسبة عالية من الكربوهيدرات غير الهيكلية، تتطور الاضطرابات الأيضية (السمنة وارتفاع الدهون في الدم)، والهرمونية (متلازمة الأيض واضطراب الأنسولين) والسريرية (التهاب الحافر).

بالإضافة إلى ذلك، نظرًا لأن الحمير حيوانات قوية وقادرة على التحمل، ولها متوسط عمر طويل، فإن الأمراض التنكسية العصبية لدى الخيول المسنّة مثل خلل الغدة النخامية المتوسطة (PPID؛ المعروف سابقًا بمرض كوشينغ) تتطور غالبًا.

نظرًا لأنه تم إثبات العديد من الاختلافات بين الحمير والخيول [2]، وحاليًا، يتم تقديم الرعاية لعدد أكبر من الحمير من قبل الأطباء البيطريين، فإن نشر
يمكن أن تكون المعرفة والأساليب الخاصة بالحمير تجاه الاضطرابات المختلفة قيمة لتحسين الرعاية لتجنب التشخيص الخاطئ، والعلاجات غير الضرورية، والتكاليف الإضافية.

فرط شحميات الدم هو اضطراب شحمي يُعرّف بأنه ارتفاع غير طبيعي في تركيزات ثلاثي الغليسريد في الدم (فرط ثلاثي الغليسريد). إنه واحد من أكثر الأمراض شيوعًا في الحمير. على الرغم من نقص البيانات الوبائية في هذا النوع، يُقدّر أن له معدل حدوث مرتفع. ) [3].

تسبب فرط شحميات الدم في توازن طاقة سلبي نتيجة اضطراب سريري أولي (مثل: المغص، التهاب الجنبة والرئة، التهاب الحافر، الطفيليات، إلخ)، أو حالات ضغط (مثل: النقل، تغييرات في الرعاية، الاستشفاء، إلخ) أو احتياجات فسيولوجية (مثل: الحمل والرضاعة) [4].

يمكن أن تصاب الحمير من أي سلالة أو عمر أو جنس بفرط شحميات الدم؛ ومع ذلك، فإنها أكثر شيوعًا في الحمير الصغيرة والمصغرة. حيث تكون السمنة أكثر شيوعًا. على الرغم من أن الجنس ليس عامل خطر معروف، إلا أن فرط شحميات الدم يميل إلى أن يكون أكثر تكرارًا وشدة في الأتان بسبب ميلها الأعلى نحو السمنة، بالإضافة إلى الحمل والرضاعة التي يمكن أن تزيد من متطلبات الطاقة. يمكن ملاحظته في أي عمر، لكنه أكثر شيوعًا في الحيوانات الأكبر سنًا، ويرتبط بشكل خاص بانخفاض حساسية الأنسولين. ومع ذلك، يمكن أن يحدث أيضًا في الحمير حديثة الولادة. ترتبط الجغرافيا والاقتصاد بالسمنة وخطر فرط شحميات الدم بسبب زيادة تناول السعرات الحرارية وانخفاض النشاط البدني. في بعض خطوط العرض حيث تتمتع الحمير بالوصول إلى المراعي عالية الجودة (مثل الولايات المتحدة وكندا وأستراليا وأوروبا وبعض دول أمريكا الجنوبية)، تكون السمنة شائعة، لكن الأمراض المتزامنة هي العامل الرئيسي لخطر فرط شحميات الدم (انتشار يصل إلى 72%).

فرط شحميات الدم في الحمير، على عكس حدوثه في أنواع مثل القطط، ليس اضطرابًا أوليًا بل هو اضطراب ثانوي ناتج عن حالات تؤدي إلى زيادة تحلل الدهون. مستويات عالية من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (TNF- تزيد مستويات السيتوكين (مثل IL-6) والكاتيكولامينات والجلوكاجون والجلوكوكورتيكويدات وهرمون قشرة الكظر (ACTH) بالإضافة إلى انخفاض تركيزات الأنسولين أو حساسيته (اختلال تنظيم الأنسولين) من نشاط الليباز الحساس للهرمونات في الخلايا الدهنية. يؤدي ذلك إلى تحلل الدهون مع تحريك مفرط للأحماض الدهنية الحرة (FFA) التي يتم إعادة استرها إلى ثلاثي الجليسريد في الكبد. يعتبر كبد الحمار فعالاً جداً في تحويل الأحماض الدهنية الحرة إلى ثلاثي الجليسريد. عندما يتم تجاوز هذا المسار الأيضي، يتم إطلاق ثلاثي الجليسريد في مجرى الدم كليبوبروتينات منخفضة الكثافة جداً (VLDL). الليباز البروتيني هو إنزيم خارج خلوي على السطح البطاني (يوجد بشكل رئيسي في الأنسجة الدهنية والقلب وعضلات الهيكل العظمي) وهو مهم لإزالة ثلاثي الجليسريد من الدورة الدموية والنقل اللاحق إلى الخلايا.

الجلوكاجون هو هرمون ليبولي له تأثيرات مباشرة على نشاط إنزيم الليباز الحساس للهرمونات، وقد ارتبط بفرط شحميات الدم في الحمير. كانت تركيزات الجلوكاجون أعلى في الحمير البدينة المحرومة من الطعام مقارنة بالحمير غير البدينة المحرومة من الطعام والخيول. كما أن الحمير البدينة تميل أيضًا إلى أن تكون لديها تركيزات أعلى من الجلوكاجون في البلازما أثناء الراحة مقارنة بالحمير ذات درجة حالة جسم أقل. في الحمير والخيول الصحية التي لديها تركيزات مماثلة من الأنسولين في البلازما، كانت تركيزات الجلوكاجون في البلازما أعلى في الحمير ونسب الجلوكاجون إلى الأنسولين أعلى من الخيول. الحمير القديمة لديها تركيزات أعلى من الجلوكاجون في البلازما مقارنة بالحمير الأصغر سناً، مما قد يساهم في ارتفاع انتشار فرط شحميات الدم في الحيوانات الأكبر سناً.

تظهر الحمير المصابة بفرط شحميات الدم علامات سريرية غير محددة مثل الخمول، وفقدان الشهية، وتغيرات سلوكية، بالإضافة إلى تلك المتعلقة بالحالة الأساسية (المغص، التهاب الجنبة الرئوي، التهاب الحافر، إلخ) [9]. يمكن أن تتفاقم هذه العلامات بسبب فشل الأعضاء نتيجة للتسلل الدهني (أمراض الكبد، ارتفاع مستوى النيتروجين في الدم، اضطرابات النظم، إلخ).

يعتمد تشخيص فرط شحميات الدم على قياس تركيزات ثلاثي الجليسريد في الدم. يمكن إجراء ذلك باستخدام أجهزة موثوقة في موقع الرعاية. من المهم ملاحظة أن الحمير الصحية لديها تركيزات ثلاثي الجليسريد resting أعلى (حتى ) من الخيول [10]. التصنيف المستخدم في البوني والخيول للتفريق بين فرط ثلاثي الجليسريد (ثلاثي الجليسريد في الدم بين 200 و )، وفرط شحميات الدم (ثلاثي الجليسريد في الدم > 500-1000 ملغ/ديسيلتر) وفرط شحميات الدم الشديد (ثلاثي الجليسريد في الدم > لم يتم تحديده في الحمير [4]. بالنظر إلى أن تركيزات ثلاثي الجليسريد resting أعلى في الحمير وأن لديهم ملف دهني مختلف [11]، يجب مراجعة هذا التصنيف وتكييفه للحمير.

يمكن أن تتداخل مصل أو بلازما الدم الشفافة (الدهنية) مع قياس المحللات الأخرى في الدم، مثل الكرياتينين، إنزيم غاما-جلوتاميل ترانسفيراز (GGT)، الفوسفور والكالسيوم، مما يسبب انخفاضًا زائفًا [12]. للحصول على قيم دقيقة للمحللات، يُوصى باستخدام الطرد المركزي الفائق أو الاستخراج لإزالة الدهون وإعادة التحليل.

يمكن قياس دهون الدم الأخرى، لكن زيادة الكوليسترول في البلازما والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) بعد الصيام تكون أبطأ مقارنةً بثلاثي الجليسريد، بينما لوحظت تغييرات طفيفة في البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) في بعض الحيوانات [7]، على الرغم من أن HDL هو الجزء الأكبر من جميع البروتينات الدهنية في الحمير [11]. تعتمد زيادة هذه الدهون في الدم على السمنة والحالة الهرمونية، حيث يكون الكوليسترول هو الأكثر تأثرًا في الحمير السمنة [7]. يختلف ملف البروتين الدهني في الحمير عن الخيول، مع وجود VLDL أقل من الخيول [11].

الليبتين والأديبونيكتين هما هرمونات رئيسية تنظم الطاقة؛ ومع ذلك، نادرًا ما يتم استخدامهما في الإعداد السريري. يرتبط فرط الليبتين ( ) بشكل أفضل بالسمنة مقارنةً بمرض الأنسولين في الخيول [13]. في الخيول المصابة بمرض الأنسولين، ارتبط فرط الليبتين بالتهاب الحافر [14]، لكن المعلومات عن الحمير غير متوفرة. نظرًا لأن الحمير الصحية تميل إلى أن يكون لديها تركيزات أعلى من الليبتين في البلازما مقارنةً بالخيول [5]، يجب إنشاء حد معين لهذا النوع. تم اقتراح أن نقص الأديبونيكتين ( ) له قيمة تشخيصية للسمنة ولتقييم خطر التهاب الحافر في الخيول [15]، لكنه لا يزال بحاجة إلى التقييم في الحمير. نظرًا لأن الجلوكاجون يلعب دورًا مركزيًا في تحريك الأحماض الدهنية، فقد يكون علامة بيولوجية محتملة لشدة المرض ولتقييم الاستجابة للعلاج، لكنه لا يُستخدم حاليًا في الإعداد السريري. C-peptide، وهو جزء من جزيء الأنسولين الذي يتم إطلاقه بكميات متساوية مع الأنسولين، هو عامل آخر قد يكون له قيمة تشخيصية وتنبؤية لمرض الأنسولين في الحمير، حيث يمكن أن يكون ذا قيمة لتقييم وظيفة خلايا بيتا في البنكرياس.

عندما تكون تركيزات ثلاثي الجليسريد في البلازما مرتفعة جدًا (بلازما/مصل شفاف)، من المحتمل أن يحدث تسلل دهني في الأنسجة لأعضاء مختلفة، مما يتداخل مع وظيفتها. من الشائع زيادة نشاط إنزيمات الكبد (GGT، الفوسفاتاز القلوي، غلوتامات ديهيدروجيناز، أسبارتات أمينوترانسفيراز، إلخ)، على الرغم من أن هذا ليس محددًا لمرض الكبد الدهني
(الكبد الدهني) [4]. قد يكون هناك ارتفاع في مستوى النيتروجين في الدم نتيجة لخلل في الكلى، واضطرابات النظم وزيادة نشاط التروبونين القلبي I نتيجة لخلل في عضلة القلب، وإسهال نتيجة لتسلل دهني في الأمعاء [4]. يمكن ملاحظة التهاب البنكرياس بسبب تسلل دهني في البنكرياس مع ارتفاع نشاط الليباز والأميلاز في البلازما [16]. يمكن أن تعاني بعض الحمير المصابة بفرط شحميات الدم من ضعف ديناميات الجلوكوز نتيجة لمرض الأنسولين، والذي قد يكون نتيجة لخلل في البنكرياس أو الكبد بسبب التسلل الدهني، أو نتيجة لالتهاب نظامي، و/أو نتيجة لتنشيط محور الوطاء-الغدة النخامية-الكظرية. يتداخل الكورتيزول مع إشارات الأنسولين ويعزز مرض الأنسولين وفرط الأنسولين. نظرًا لأن الأنسولين يمنع إنزيم الليباز الحساس للهرمونات في الخلايا الدهنية، فإن هذا يزيد من تفاقم تحريك الأحماض الدهنية.

يمكن أن تزداد صدى الكبد بسبب التسلل الدهني وقد تكون الحواف مستديرة (تضخم)، على الرغم من أن هذا ليس محددًا لهذه الحالة. يمكن أن يكون تضخم الكبد نتيجة للتسلل الدهني شديدًا، مما يسبب ألمًا بطنيًا قد يؤدي في بعض الحالات إلى تمزق الكبد بسبب زيادة القابلية للكسر. اعتمادًا على الحالة والتشخيصات التفريقية المحتملة، يمكن النظر في خزعة الكبد لأنها يمكن أن توفر معلومات قيمة للتفريق بين مرض الكبد الدهني وحالات أخرى ولها قيمة تنبؤية. يجب مراعاة الفوائد والمضاعفات للخزعة لأن هذه الحيوانات لديها خطر أعلى للنزيف بسبب التسلل الدهني واضطرابات التخثر. يمكن تطبيق درجة علم الأمراض النسيجية للخيول على الحمير [17]. تتوافق علامات الدم الخاصة بتليف الكبد (حمض الهيالورونيك) ودرجة “تعزيز تليف الكبد” المعدلة للخيول (eELF) مع تليف الكبد في الحمير، لكنها أقل دقة عند استخدامها للخيول والبوني [17].

يعتمد العلاج على تقليل تحلل الدهون واستعادة توازن الطاقة الإيجابي. من الضروري تقليل تحلل الدهون لمعالجة السبب الأساسي لعدم توازن الطاقة السلبي (مثل، الإنتان، المغص، التهاب الجنبة الرئوي، التهاب الحافر، إلخ)، والقضاء على الظروف المجهدة (الرضاعة، الحمل، الوحدة، إلخ) والسيطرة على العلامات السريرية (مثل، الألم، الحمى، إلخ). ستعتمد الطريقة لاستعادة توازن الطاقة الإيجابي على وظيفة الجهاز الهضمي (الجدول 1)، ووجود فقدان الشهية، والصحة العامة، والحالة الأيضية والمالية.

لم يتم دراسة تأثير الهيبارين (العادي وذو الوزن الجزيئي المنخفض) على إنزيم الليباز البروتيني في الحمير، على الرغم من أنه يستخدم من قبل بعض الأطباء (الجدول 6) [18]. نشاط إنزيم الليباز البروتيني
هو في أقصى حد في الخيول والبوني المصابة بفرط شحميات الدم؛ وبالتالي، من غير المحتمل أن يؤدي إعطاء الهيبارين الخارجي إلى تعزيز إزالة ثلاثي الجليسريد من الدورة الدموية [19]. من المهم ملاحظة أن الهيبارين يزيد من خطر النزيف [20]. يمكن استخلاص نفس الاستنتاجات حول تأثير إعطاء الأنسولين الخارجي على نشاط هذا الإنزيم لإزالة ثلاثي الجليسريد المتداول، وعلى مستوى الخلايا الدهنية، لمنع نشاط إنزيم الليباز الحساس للهرمونات وتحلل الدهون، ولكن هناك أيضًا خطر التهاب الحافر الناتج عن الأنسولين.

وجود فرط شحميات الدم يزيد من سوء توقعات الحالة الأساسية. معدل الوفيات مرتفع. إذا لم يتم التعامل معها بسرعة [3]. يُوصى بشدة بقياس تركيز الدهون الثلاثية في أي حمار مريض، بغض النظر عن حالته، أو خمول، أو تغييرات سلوكية (بما في ذلك التردد في الحركة)، أو فقدان الشهية، أو الحمل المتأخر والرضاعة، أو في حالات الضغط النفسي (مثل النقل، أو الرعاية، أو الحذاء، أو الاستشفاء، أو وفاة رفيق مقرب، إلخ). إذا كان من الضروري إدخال حمار إلى المستشفى، يُنصح بإيوائه مع رفيق لتقليل التوتر وتسهيل إجراءات الإدارة والتشخيص، ولكن أيضًا لتقليل خطر حدوث فرط شحميات الدم في الرفيق.

متلازمة الأيض في الحمير (DMS) واضطراب الجزء الوسيط من الغدة النخامية (PPID) هما أكثر الاضطرابات الغدد الصماء شيوعًا التي يتم تشخيصها في الحمير. ومن الأمراض الأقل شيوعًا هي اضطرابات الغدة الدرقية واضطرابات الكالسيوم والفوسفور الناتجة عن خلل في الغدة جارة الدرقية والالتهاب الجهازي (مثل: الإنتان، التهاب القولون، انسداد الأمعاء، التهاب الجنبة والرئة، إلخ).

PPID، الذي كان يُعرف سابقًا بمرض كوشينغ (نظرًا للتشابه مع مرض كوشينغ في الكلاب والبشر)، هو اضطراب شائع في الحمير القديمة.

على الرغم من ندرة البيانات الوبائية، يمكن الافتراض أن انتشار مرض PPID أعلى في الحمير مقارنة بالخيول والمهور بسبب طول عمرها المتوقع. استنادًا إلى بيانات من الخيول، فإن الحمير التي تزيد أعمارها عن 15 عامًا لديها خطر أعلى [21]. تم توثيق استعداد سلالي للخيول، حيث تظهر الخيول العربية والمهور انتشارًا أعلى [22]، لكن هذا لا يزال غير معروف في الحمير. لا يبدو أن الجنس له تأثير على تطور PPID أو شدته. تم وصف تأثير جغرافي (معتدل ومناخي) في الخيول [23]، من المحتمل أن يكون مرتبطًا بساعات النهار، لكن نفس الشيء لم يتم توضيحه بعد في الحمير.

لا يوجد سبب للاعتقاد بأن الفيزيولوجيا المرضية لمرض PPID في الحمير تختلف عن تلك في الخيول والمهور. يعتبر PPID مرضًا تنكسيًا عصبيًا (وهو ما يفسر لماذا يعتبر العمر عامل خطر)، حيث يتم فقدان تثبيط الدوبامين من خلايا الميلانين في الجزء الوسيط من الغدة النخامية بواسطة الخلايا العصبية من الوطاء. يؤدي ذلك إلى زيادة في تخليق وتفكيك البروأوبيوميلانوكورتين (POMC)، مما يحرر مختلف
الببتيدات (ACTH، – و -هرمون محفز الميلانين [MSH]، -إندورفين -النهاية]، اللوب الوسيط الشبيه بالكورتيكوتروبين [CLIP]، إلخ.) إلى مجرى الدم والتي هي جزئياً مسؤولة عن العلامات السريرية الملحوظة في الحيوانات المصابة بـ PPID.

هذه مشابهة لتلك الموصوفة للخيول والمهور [21]، بما في ذلك فرط الشعر، والاستعداد للإصابات والطفيلية، وزيادة العطش وكثرة التبول، وهزال العضلات، والبطن المتدلي، وإعادة توزيع الدهون، والتهاب الحافر المتكرر، واضطراب الأنسولين، والعيوب التناسلية، والخمول، والمشاكل العظمية، وما إلى ذلك. بسبب temperament الهادئ للحمير ووجود الشعر الطويل في بعض السلالات، يمكن أن تظل علامات PPID غير ملحوظة لفترة طويلة.

يعتمد التشخيص على تركيزات ACTH البلازما في حالة الراحة. من المهم الإشارة إلى أن الحمير الصحية لديها تركيزات أعلى من ACTH البلازما في حالة الراحة مقارنة بالخيول [25،26]، وبالتالي يجب على الأطباء أن يكونوا حذرين عند استخدام إرشادات الخيول [27]، والتي قد تؤدي إلى تشخيص خاطئ وإيجابيات كاذبة حسب الموسم (الجدول 2). مشابهة للخيول، تم وصف تأثير موسمي أيضًا في الحمير، مع تركيزات أعلى في الخريف [28]، تزداد من يوليو إلى نوفمبر (الجدول 2). علاوة على ذلك، تختلف تركيزات ACTH في الخيول والمهور بين اختبار الإشعاع المناعي (RIA: Millipore، برلنغتون، ماساتشوستس، الولايات المتحدة الأمريكية)، واختبار المناعة الكيميائية الضوئية (CLIA: Immulite، سيمنز، ميونيخ، ألمانيا)، واختبار المناعة الكيميائية الكهربائية (ECLIA: Cobas e، روش للتشخيص، روتكروز، سويسرا) واختبار المناعة الفلورية (IFIA: AIA 360، توسو بيوساينس، سان فرانسيسكو، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية) [29]. لذلك، يجب تحديد قيم قطع خاصة بالحمير تتناسب مع الموسم لكل جهاز تحليل. في هذه الأثناء، يمكن استخدام النطاقات التالية التي تم تحديدها باستخدام Immulite 1000: الربيع، ; الصيف، ؛ سقوط، ; الشتاء، [28]. من الجدير بالذكر أن هذه الدراسات أجريت في نصف الكرة الشمالي، ومن المثالي أن يتم إجراؤها في نصف الكرة الجنوبي (تعديل الأشهر)، حيث يبدو أن تركيزات ACTH تتأثر بإيقاع يومي مرتبط بساعات الضوء.

معالجة العينات أمر حاسم ويمكن أن تؤدي إلى نتائج سلبية خاطئة إذا لم يتم جمع العينات في أنابيب EDTA ولم يتم الطرد المركزي/الفصل/التجميد بسرعة أو إذا لم يتم الشحن في ظروف مبردة.

ببتيدات أخرى يتم إفرازها بواسطة الفص الوسيط من الغدة النخامية مثل -MSH أو -تزداد أيضًا مستويات END في الخيول المصابة بمرض PPID [30]. كما يتأثر Alpha-MSH بالموسم (أعلى في أشهر الخريف)، وجمع العينات، وتحفيز TRH، لكنه لا يتأثر بالتوتر أو النقل أو التمارين أو الألم [30]. لم يتم تقييم هذه الببتيدات في الحمير.

في الحمير التي تظهر علامات سريرية تتوافق مع مرض كوشينغ (PPID) ولكن تركيزات ACTH في حالة الراحة ضمن النطاقات الطبيعية أو غير التشخيصية، يُوصى بإجراء اختبارات ديناميكية (الجدول 3). تم تقييم بروتوكولات الخيول بما في ذلك اختبار تحفيز TRH واختبار تثبيط الديكساميثازون (DST) في الحمير، حيث أعطى الأول نتائج أكثر موثوقية [31]. جرعة أقل من البروتيريلين (TRH الاصطناعي) ( ) يُستخدم في الحمير الصغيرة والميكروسكوبية. في البلدان التي لا تتوفر فيها البروتيريلين أو TRH من الدرجة الكيميائية، يمكن استخدام DST، ولكن من المرجح أن يعطي نتائج غير حاسمة، خاصة في المراحل المبكرة من المرض. لم تعد الاختبارات الديناميكية الأخرى موصى بها.

العلاج مشابه لذلك في الخيول [21]. بيرغوليد (وهو نوع من المحفزات الدوبامينية من النوع 2) هو العامل الدوائي المفضل الذي ثبت أنه فعال في الحمير التي تعاني من PPID. مؤخرًا، تم وصف الديناميكا الدوائية والديناميكا الدوائية لبيرغوليد في الحمير، مع معدل استقلاب وإزالة أسرع مقارنة بالخيول [34]. تتمتع الحمير بامتصاص جيد لبيرغوليد، لكنها تظهر أيضًا نمطًا تراكميًا، مما يشير إلى أن الجرعات الحالية المستخدمة في الخيول مناسبة (الجدول 6). مثل الخيول، قد تفشل بعض الحمير في الاستجابة لبيرغوليد. في هذه الحيوانات، يمكن زيادة الجرعة أو الجمع مع
يجب أخذ السيبروهيبتادين (الجدول 6) بعين الاعتبار. لا توجد معلومات دوائية بشأن السيبروهيبتادين في الحمير. إذا تطورت فقدان الشهية، يجب تقسيم الجرعة اليومية بين الصباح وبعد الظهر، أو تقليلها، أو إيقافها واستئنافها. بعد أيام مع جرعات أقل وزيادة تدريجية. بناءً على حركيتها التراكمية، بعد أيام من العلاج، قد يكون العلاج كل يومين خيارًا محتملاً. تم تقييم الكابيرغولين (وهو منبه لمستقبلات الدوبامين) واستخدامه أحيانًا في الخيول المقاومة للبرغوليد، ولكن لا توجد معلومات حول استخدامه في الحمير.

تُعبر البيانات عن الوسيط (النطاق)، الوسيط [نطاق الربع]، المتوسط الانحراف المعياري أو الحد الأدنى والحد الأقصى. CLIA، اختبار المناعة الكيميائية المتلألئة؛ IFIA، اختبار المناعة الفلورية؛ ND، غير موصوف.

نظرًا لأن PPID هو مرض مزمن وتقدمي وغير قابل للعكس، فإن العلاج مدى الحياة ضروري لتوفير تثبيط ميلانوتروبي دوائي مستمر. في معظم الحمير، تتحسن العلامات السريرية مع علاج البرغوليد، بما في ذلك السلوك والحالة البدنية (الخمول، حالة الفرو، زيادة الوزن والعرج). يُوصى بإجراء قياسات ACTH بعد 3 و 6 أشهر من بدء العلاج، ثم سنويًا.

تعتبر التوقعات في الحمير جيدة مع العلاج الدوائي المناسب وقياسات ACTH المنتظمة. هناك حاجة إلى رعاية إضافية لكبار السن، مع التخلص المنتظم من الديدان، والتطعيمات، ورعاية الأسنان، والحدادة.

DMS هو أكثر الاضطرابات الغدد الصماء شيوعًا في الحمير، حيث تعتبر السمنة (تراكم الدهون الإقليمي) واضطراب الأنسولين (ID) من السمات السريرية الرئيسية.

لا تتوفر بيانات وبائية محددة عن الحمير، ولكن يمكن أن تعاني الحيوانات من أي عمر أو جنس أو سلالة من DMS [1]. على الرغم من أن هذا المتلازمة مرتبطة بالإفراط في التغذية والسمنة وتكون أكثر شيوعًا في الدول المتقدمة، إلا أنها تحدث أيضًا في الدول النامية ذات المراعي عالية الجودة. دور نقص فيتامين د (فيتامين أو لم يتم تقييم ) في مسببات مرض نقص الحديد في الحمير [35].

الآليات المعنية في مسببات مرض داء السكري من النوع الثاني مشابهة لتلك الموجودة في الخيول [4]، على الرغم من عدم إجراء دراسات محددة على الحمير. باختصار، يؤدي تضخم الخلايا الدهنية (السمنة) إلى إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات بواسطة البلعميات المقيمة في الأنسجة الدهنية (التهاب الأنسجة الدهنية). تقلل هذه السيتوكينات من امتصاص الجلوكوز بواسطة الأنسجة المستجيبة للأنسولين (مقاومة الأنسولين الطرفية) وتحفز البنكرياس. -الخلايا لإفراز الأنسولين. كما أن فرط الأنسولين يتفاقم بسبب انخفاض تصفية الأنسولين الكبدي. يمكن أن تؤدي الأنظمة الغذائية الغنية بالكربوهيدرات (الحبوب؛ المراعي) أيضًا إلى تقليل حساسية الأنسولين. في الخيول والمهور، يغير فرط الأنسولين سلوك خلايا اللاميلا [36،37]، مما يؤدي إلى التهاب اللاميلا المرتبط بفرط الأنسولين (HAL) الذي تم ربطه بتكاثر وعجز خلايا اللاميلا الظهارية بسبب تنشيط مستقبلات عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) [38]. تشمل الآليات الأخرى التأثير المباشر للسيتوكينات على أنسجة اللاميلا، وانخفاض التروية (بواسطة الإندوتيلين-1)، وضعف استقلاب الجلوكوز بواسطة خلايا اللاميلا الظهارية، والتأثير المباشر للوزن على الحافر الذي من المحتمل أن يساهم.

لقد أظهر مؤخرًا أن الحمير لديها محور معوي-إفرازي وظيفي (EIA) [39]. وقد حفزت تحديات الكربوهيدرات إفرازًا سريعًا للببتيد المعتمد على الجلوكوز (GIP) والببتيد الشبيه بالجلوكاجون النشط (aGLP-1) في الحمير الصحية. وقد تم اقتراح أن استجابة EIA المبالغ فيها تساهم في مقاومة الأنسولين (ID) في الخيول [40]. ومع ذلك، لا يزال يتعين تحديد ذلك في الحمير.

السمنة (تراكم الدهون الإقليمي) والتهاب الصفيحة المتكرر الناتج عن اضطرابات الغدد الصماء هي العلامات السريرية الرئيسية [21]. من المهم أن التهاب الصفيحة يمكن أن يُلاحظ أيضًا في الحمير النحيفة. يمكن أيضًا ملاحظة العقم وتغيرات في عملية الأيض الدهني (فرط شحميات الدم) [4]. بالمقابل، لا يزال الأهمية السريرية لارتفاع ضغط الدم (المهم في متلازمة الأيض البشرية) بحاجة إلى
موثق في الحمير. في البوني المعرضين للإصابة بالتهاب الصفيحة في المراعي الصيفية وفي الخيول التي تعاني من متلازمة الأيض بعد حقن الأنسولين، لوحظ زيادة في ضغط الدم.

تنطبق مبادئ تشخيص مقاومة الأنسولين في الخيول على الحمير [13]. بالإضافة إلى التقييم البدني، فإن قياسات تركيزات الأنسولين في المصل/البلازما أثناء الراحة تعتبر حاسمة في تشخيص مقاومة الأنسولين (الجدول 4). تمتلك الحمير تركيزات أنسولين أساسية مشابهة لتلك الموجودة في الخيول [25،33،43]، مع قيم أقل من يعتبر طبيعياً. لم يتم تحديد قيم قطع محددة للحمير لتشخيص مرض السكري، والحمير التي لديها تركيزات أنسولين غير صائمة أساسية أعلى من تحتاج إلى مزيد من التحقيق لتشخيص مرض السكري. يمكن أن تختلف تركيزات الأنسولين بين الطرق [44]؛ احذر من أن قيم القطع المحددة للحمير لم يتم تحديدها لكل تقنية/محلل. تم تطوير تطبيق ويب لتحويل تركيزات الأنسولين بين المحللات [45].

لا يُوصى بقياس تركيز الأنسولين في حالة الراحة في الحمير الصائمة، وبالتالي يُقترح توفير بعض التبن أو القش طوال الليل. يعتبر تركيز الأنسولين في حالة الراحة بعد التغذية مؤشراً جيداً على خطر تطور التهاب الحافر في البوني [46]. ومع ذلك، لم يتم تقييم ذلك في الحمير.

في الحمير التي تظهر علامات سريرية تتوافق مع DMS ولكن تركيز الأنسولين في المصل أثناء الراحة ضمن النطاق الطبيعي ) أو نطاق غير تشخيصي ( وفقًا لإرشادات الخيول [47]، يُوصى بإجراء اختبارات ديناميكية (الجدول 5). تم وصف الاختبارات الديناميكية في الحمير [39،48]. يتم تحويل التخلص من الجلوكوز إلى اليمين في الحمير، مما يشير إلى انخفاض الامتصاص المعوي (التحديات الفموية)، تأخر استجابة EIA، انخفاض امتصاص الجلوكوز الخلوي (في الأنسجة الكبدية أو المحيطية) أو انخفاض تصفية الكلى. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح الآليات المعنية.

اختبار السكر الفموي (OST) واختبار الجلوكوز الفموي (OGTT) هما اختبارات ديناميكية موصى بها للخيول؛ ومع ذلك، لا توجد بيانات حول موثوقيتهما لتشخيص مقاومة الأنسولين (ID) في الحمير. كان اختبار تحمل الجلوكوز الوريدي (IVGTT) أكثر موثوقية من اختبار الجلوكوز-الأنسولين المشترك (CGIT) للحمير التي تعاني من ID. أظهرت الدراسات السابقة حول OST وOGT في الحمير الصحية أن التخلص من الجلوكوز يميل إلى اليمين (مشابه لـ CGIT وIVGTT)، وكان مستوى الجلوكوز الأقصى أقل مقارنة بالخيول. وهذا يشير إلى أنه يجب تعديل توقيت أخذ العينات والقيم الحدية، لكن الإرشادات الخاصة بالخيول لا تزال تُستخدم في الحمير. بالنسبة لـ OST، على الأقل شراب الذرة (كاروه يُوصى باستخدام شراب الذرة الخفيف للحمير من قبل المؤلفين (الجدول 5). لم يتم تقييم استخدام OST في العلف أو استخدام خلطات الجلوكوز التجارية الأخرى في هذا النوع.

CGIT: اختبار الجلوكوز والأنسولين المشترك؛ ID: اختلال تنظيم الأنسولين؛ IVGTT: اختبار تحمل الجلوكوز عن طريق الوريد؛ OGT: اختبار تحمل الجلوكوز عن طريق الفم؛ OST: اختبار السكر عن طريق الفم.

يتم تقييم المؤشرات الحيوية في الدم (السيتوكينات، الأحماض الأمينية والميكروفيسكلات خارج الخلوية) بالإضافة إلى ملفات الميتابوجينوم والليبيدوم ودورها في مسببات مرض متلازمة الأيض/الإنسولين في الخيول [52،53]. لا تتوفر بيانات عن الحمير. وقد تم اقتراح أن الميكروبيوم البرازي يساهم في مرض الإنسولين/متلازمة الأيض في الخيول [54،55]، وعلى الرغم من أنه تم وصف الميكروبيوم البرازي في الحمير، إلا أن العلاقة مع متلازمة داء السكري لا تزال بحاجة إلى التحقيق.

يتم تشخيص السمنة بناءً على التقييم البدني واستخدام مقياس حالة الجسم الخاص بالحمير. من 9) ودرجة الرقبة (NS، من أصل 4) [5,56]. يمكن أن تكون الموجات فوق الصوتية مفيدة لتقييم الدهون داخل البطن وتحت الجلد [57]. يمكن أن تزداد نشاط إنزيمات الكبد في بعض الحمير السمين. يمكن تفسير ذلك من خلال حدوث تنكس دهني كبدي مما يؤدي إلى انخفاض تصفية الأنسولين الكبدي، أو العكس، وهو ضعف امتصاص الجلوكوز الكبدي مما يؤدي إلى فرط شحميات الدم وتنكس دهني كبدي. من المهم أن نذكر أن الحمير الصحية لديها نشاط أعلى لإنزيم GGT (حتى بالمقارنة مع الخيول [10]. تميل الحمير البدينة إلى أن تكون لديها تركيزات أعلى من الأنسولين وحساسية أقل للأنسولين مقارنة بالحمير النحيفة [43]. تم ربط فرط الأنسولين مؤخرًا بمرض الكبد الدهني غير الكحولي في الخيول [58].

تشخيص التهاب الصفيحة في الحمير مشابه لذلك في الخيول. ومع ذلك، من المهم استخدام قياسات الأشعة السينية الخاصة بالحمير.

إدارة مرض داء الأيض في الحمير تعتمد على تقليل وزن الجسم، وتعزيز حساسية الأنسولين، وإدارة التهاب الحافر.

فقدان الوزن هو حجر الزاوية في إدارة DMS [4]. يعد تعديل النظام الغذائي التدريجي مع تقليل السعرات الحرارية أمرًا حيويًا لبرنامج فقدان الوزن المناسب دون خطر تطور فرط شحميات الدم [61]. مبادئ إدارة النظام الغذائي متشابهة بالنسبة للحمير والخيول. من الناحية المثالية، يجب أن تحتوي الأنظمة الغذائية على أقل من الكربوهيدرات غير الهيكلية (NSC)، يجب أن يكون استهلاك العلف الجاف اليومي بين 1 و من وزن الجسم، تقليل عدد الساعات في المرعى أو النظر في استخدام كمامة للرعي (في بعض الحيوانات، قد يزيد هذا من خطر فرط شحميات الدم)، تجنب الرعي عندما تنمو النباتات بسرعة أو تتراكم السكريات، تجنب المكافآت (التفاح، الجزر، النعناع، إلخ) وتعزيز النشاط البدني مع مراعاة المشاكل العظمية (المشي باستخدام عربة أو المشي اليدوي، الخروج في حظيرة، إلخ). من المثالي تقييم التبن من حيث التركيب الغذائي ومحتوى الطاقة. بالإضافة إلى ذلك، نقع التبن من أجل أو استخدام جهاز بخار التبن لتقليل NSC قبل التغذية هي خيارات صالحة. الأنظمة الغذائية التجارية لإدارة السمنة في الخيول غير مناسبة للحمير بسبب محتواها من السعرات الحرارية وكفاءتها العالية في الطاقة. الدراسات حول علم الأدوية لدواء الصوديوم ليفوثيروكسين (Thyro-L لم يتم إجراء دراسات على الحمير، ولكن يتم استخدام جرعات الخيول لزيادة معدل الأيض وتعزيز حساسية الأنسولين (الجدول 6) في الحمير البدينة التي تعاني من التهاب الصفيحة (أو مشاكل عظمية أخرى) أو تلك التي لا تستجيب لتدابير فقدان الوزن [4]. يتم استخدام المكملات الغذائية، مثل ريسفيراترول، التي لها خصائص مضادة للأكسدة وتزيد من حساسية الأنسولين في أنواع أخرى، في الخيول [62] والمهور والحمير، ولكن المعلومات البحثية حول استخدامها في الحمير غير متوفرة.

يمكن أن يكون فقدان الوزن كافياً لتصحيح مقاومة الأنسولين في معظم الحالات. عندما تظهر مقاومة الأنسولين في الحمير النحيفة أو عندما يكون فقدان الوزن غير كافٍ، يجب النظر في العلاج الدوائي. لا توجد دراسات حول علم الأدوية للميتفورمين في الحمير، وقد تم استنتاج بروتوكولات الجرعات الحالية من الخيول (الجدول 6). في الحمير التي تصبح فاقدة للشهية، يجب النظر في تقليل الجرعة لبضعة أيام واستئنافها بجرعة أو تكرار أقل. لم يتم تقييم أدوية أخرى مستخدمة في الخيول مع مقاومة الأنسولين (الجدول 6)، بما في ذلك مثبطات ناقل الصوديوم والجلوكوز من النوع 2 (SGLT-2)، ونظائر الإينكريتين أو مثبطات الديبيبتيديل ببتيداز-4 (DPP-4) في الحمير؛ ومع ذلك، يتم استخدامها من قبل بعض الأطباء البيطريين. من المهم ملاحظة أن مثبطات SGLT-2 تزيد من تركيزات الدهون الثلاثية وأحيانًا إنزيمات الكبد. لذلك، قبل بدء العلاج، من المهم قياس تركيزات الدهون الثلاثية وإعادة القياس بعد بضعة أيام لضبط الجرعة. تشمل الآثار الجانبية الأخرى في البشر التهابات المسالك البولية الثانوية للجليكوسوريا، ولكن لم يتم الإبلاغ عنها بعد في الخيول أو الحمير.

تنطبق بروتوكولات علاج التهاب الحافر على الحمير (مسكنات الألم، مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، الأسيتامينوفين، الجابابنتين، إلخ)، مع الأخذ في الاعتبار الاختلافات التشريحية في الحافر [60]. تم تقييم جسم مضاد لمستقبل IGF-1 مع نتائج مرضية في الخيول التي تم تحفيز التهاب الحافر فيها [63]. لا يزال غير معروف ما إذا كان يمكن استخدام هذه البديل العلاجي الجديد في الحمير المصابة بالتهاب الحافر.

في الحمير التي يتم التعامل مع الهوية فيها فقط من خلال فقدان الوزن ولديها التهاب حافر خفيف (دون غرق أو دوران)، يكون التشخيص عادة جيدًا، ولكن في الحمير التي تعاني من التهاب حافر شديد، وفقدان وزن غير كاف وعدم استجابة لإعطاء الميتفورمين، يكون التشخيص سيئًا.

تحتوي الحمير على تركيزات أعلى من هرمونات الغدة الدرقية في البلازما (fT3، tT3، rT3، fT4 و tT4) مقارنة بالخيول، حيث تظهر الحمير الأصغر سناً قيمًا أعلى مقارنة بالحمير الأكبر سناً [64]. لم يُلاحظ أي تأثير للجنس. الأدوية مثل الفينيل بيوتازون أو الديكساميثازون تقلل من تركيزات هرمونات الغدة الدرقية في الخيول، لكن لم يتم تقييم تأثيرها على الحمير. ومع ذلك، يجب أخذ تأثيراتها في الاعتبار قبل قياسات هرمونات الغدة الدرقية لتجنب تشخيص خاطئ لقصور الغدة الدرقية [1]. لم يتم تقييم الاختبارات الديناميكية (اختبار تحفيز TRH، اختبار تحفيز TSH واختبار تثبيط T3) لتقييم وظيفة الغدة الدرقية في الحمير. يبدو أن انتشار الأورام الغدية أو الأورام في الغدة الدرقية أقل في الحمير مقارنة بالخيول (رأي المؤلف).

يمكن رؤية فرط جارات الدرقية الثانوي الغذائي في الحمير التي تتناول حميات غنية بالفوسفور، فقيرة بالكالسيوم أو تحتوي على نباتات غنية بالأوكسالات [65]. تحتوي الحمير على كميات أعلى من الكالسيوم المؤين والكالسيتريول، ولكن تركيزات هرمون جارات الدرقية (PTH) أقل من الخيول [4]. تركيزات PTH في مصل الحمير متغيرة.

قد تتطور الحمير إلى فرط كالسيوم الدم، نقص فوسفات الدم وتركيزات PTH طبيعية إلى منخفضة بسبب الأورام التي تنتج بروتين مرتبط بهرمون جارات الدرقية (PTHrP). الحيوانات الصحية لديها تركيزات منخفضة جدًا أو غير قابلة للاكتشاف. من المهم التمييز بين ذلك والفشل الكلوي المزمن، حيث يوجد أيضًا فرط كالسيوم الدم ونقص فوسفات الدم. في حالة الفشل الكلوي المزمن، غالبًا ما تكون تركيزات الكرياتينين مرتفعة، وهو ما لا يحدث عادة في متلازمة الأورام الخبيثة التي لا تشمل الكلى. مشابهًا لـ PTHrP، قد تطلق بعض الأورام الخبيثة عوامل غدد صماء أخرى (أورام غدد صماء) مع عواقب متنوعة (متلازمة الأورام الخبيثة)، لكن انتشارها منخفض جدًا [66].

زاد عدد الحمير التي تتلقى رعاية بيطرية منتظمة ومتخصصة في السنوات الأخيرة؛ ومع ذلك، فإن المعلومات الخاصة بالحمير محدودة. وبالتالي، يتم استنتاج بروتوكولات التشخيص والعلاج عادةً من الخيول تحت الافتراض الخاطئ بأن كلا النوعين متشابهان. يجب أن يكون الأطباء على دراية بالخصوصيات النوعية لتجنب التشخيص الخاطئ، والعلاجات غير الضرورية وزيادة التكاليف. على سبيل المثال، يختلف التخلص من الجلوكوز والأنسولين بين الحمير والخيول (مما يؤثر على تفسير اختبار الديناميكية الجلوكوزية في تشخيص ID)، وتركيزات ACTH في حالة الراحة أعلى في الحمير الصحية مقارنة بالخيول (مما يبطل استخدام قيم قطع ACTH للخيول في تشخيص PPID).

يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تعزيز فهمنا لاضطرابات الحمير، وبائياتها، وبروتوكولات التشخيص والعلاجات. تحتاج قيم القطع والنطاقات الخاصة بالحمير للأنسولين وACTH إلى مزيد من التطوير والتحقق. بالإضافة إلى ذلك، يجب توليد التغيرات الموسمية لمحللات وتقنيات الاستخدام الشائع (Immulite مقابل AIA، IRMA مقابل CLIA، إلخ). إن توحيد وتبسيط الاختبارات الديناميكية مهم أيضًا لتشخيص ID وACTH. الدراسات الحركية الدوائية/الديناميكية الدوائية للأدوية المستخدمة عادة لعلاج الأمراض الأيضية والغدد الصماء (الميتفورمين، ليفوثيروكسين، مثبطات SGLT-2، إلخ) ضرورية لتحسين النتائج. أخيرًا، يمكن أن تكون التقدم في وصف الميكروبيوم والميتابولوم للخيول المصابة بـ ID وPPID بمثابة مخطط للأبحاث المستقبلية في الحمير.

مساهمات المؤلفين: كتابة – إعداد المسودة الأصلية: F.J.M.; الكتابة – المراجعة والتحرير: F.J.M.، R.E.T. و A.P.-E.; التصور: R.E.T. و A.P.-E.; الإشراف: F.J.M. جميع المؤلفين قرأوا ووافقوا على النسخة المنشورة من المخطوطة.

التمويل: لم تتلق هذه الدراسة أي تمويل خارجي.
بيان مجلس المراجعة المؤسسية: غير قابل للتطبيق.
بيان الموافقة المستنيرة: غير قابل للتطبيق.
بيان توفر البيانات: لم يتم إنشاء أو تحليل بيانات جديدة في هذه الدراسة. مشاركة البيانات غير قابلة للتطبيق على هذه المقالة.

الشكر: نشكر جميع الطلاب، المتدربين، المقيمين، الفنيين والمالكين/المزارعين الرائعين الذين ساعدونا في إجراء الدراسات لتعزيز المعرفة العلمية لهذا النوع الضعيف وغير المعروف.
تعارض المصالح: يعلن المؤلفون عدم وجود أي تعارض في المصالح.

Disclaimer/Publisher’s Note: The statements, opinions and data contained in all publications are solely those of the individual author(s) and contributor(s) and not of MDPI and/or the editor(s). MDPI and/or the editor(s) disclaim responsibility for any injury to people or property resulting from any ideas, methods, instructions or products referred to in the content.

Citation: Mendoza, F.J.; Toribio, R.E.; Perez-Ecija, A. Metabolic and Endocrine Insights in Donkeys. Animals 2024, 14, 590. https:// doi.org/10.3390/ani14040590

Academic Editors: María Martín-Cuervo and Judit Viu

Received: 25 December 2023
Revised: 2 February 2024
Accepted: 8 February 2024
Published: 10 February 2024

Copyright: © 2024 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

Simple Summary: Hyperlipemia, defined as abnormally high blood triglyceride concentrations, is the most common metabolic disease in donkeys. In contrast, metabolic syndrome, insulin dysregulation (ID) and pituitary pars intermedia dysfunction (PPID) are the most common endocrine disorders in this species. Although diagnostic approaches for these conditions are similar to horses, donkeyspecific protocols must be used. Likewise, common drugs used to treat metabolic and endocrine disorders in horses are also used in donkeys, but there is minimal pharmacologic information (regimen dose, etc.) for most of them, except for pergolide.

Keywords: asinine; Cushing; hyperinsulinemia; hyperlipemia; laminitis; obesity

Donkeys have a high energy efficiency and capacity to conserve water due to evolutionary adaptation to harsh and dry environments where food is scarce and/or of poor quality. Thus, when confined, fed hypercaloric and sugar-rich diets, and allowed access to pastures with high non-structural carbohydrate content, metabolic (obesity and hyperlipemia), endocrine (metabolic syndrome and insulin dysregulation) and clinical (laminitis) disturbances develop [1].

In addition, since donkeys are stoic and sturdy animals, with a long-life expectancy, neurodegenerative diseases of geriatric equids such as pituitary pars intermedia dysfunction (PPID; formerly Cushing’s disease) often develop.

Considering that numerous differences have been demonstrated between donkeys and horses [2], and currently, more donkeys are attended by clinicians, dissemination of
donkey-specific knowledge and approaches to different disorders could be valuable to improve care to avoid misdiagnosis, unnecessary treatments and additional costs.

Hyperlipemia is a dyslipidemia defined as abnormally high blood triglyceride concentrations (hypertriglyceridemia). It is one of the most common diseases in donkeys. Although epidemiologic data are lacking in this species, it is estimated to have a high incidence ( ) [3].

Hyperlipemia is caused by a negative energy balance from a primary clinical disorder (e.g., colic, pleuropneumonia, laminitis, parasitism, etc.), stressful situations (e.g., transport, husbandry changes, hospitalization, etc.) or physiological needs (e.g., pregnancy and lactation) [4].

Donkeys of any breed, age or gender can develop hyperlipemia; however, it is more frequent in smaller and miniature ones ( ) [4], where obesity is more common. Although gender is not a known predisposing factor, hyperlipemia tends to be more frequent and severe in jennies due to their higher tendency toward obesity [5], as well as pregnancy and lactation that can increase energy demands. It can be observed at any age, but it is more frequent in older animals, and is particularly linked to decreased insulin sensitivity [6]. However, it can also occur in newborn donkeys. Geography and economy are linked to obesity and the risk of hyperlipemia due to increased caloric intake and reduced physical activity. In certain latitudes where donkeys have access to high-quality pastures (e.g., the United States, Canada, Australia, Europe and some South American countries), obesity is frequent, but concurrent disease is the main risk factor for hyperlipemia (prevalence up to 72%) [3].

Hyperlipemia in donkeys, contrary to its occurrence in species like cats, is not primary but a secondary disorder triggered by conditions leading to excessive lipolysis [4]. High levels of proinflammatory cytokines (TNF- , IL-6), catecholamines, glucagon, glucocorticoids and adrenocorticotropic hormone (ACTH) as well as decreased insulin concentrations or sensitivity (insulin dysregulation) increase the activity of adipocyte hormone-sensitive lipase. This results in lipolysis with excessive mobilization of free fatty acids (FFA) that are re-esterified into triglycerides in the liver. The donkey liver is very efficient at transforming FFA into triglycerides. When this metabolic pathway is overwhelmed, triglycerides are released into the bloodstream as very low-density lipoproteins (VLDL). Lipoprotein lipase is an extracellular enzyme on the endothelial surface (predominantly present in adipose tissue and heart and skeletal muscle) that is important for triglyceride removal from the circulation and subsequent translocation into cells.

Glucagon is a lipolytic hormone with direct effects on hormone-sensitive lipase enzymatic activity, and it has been associated with hyperlipemia in donkeys. Feed-deprived obese donkeys had higher glucagon concentrations compared to non-obese feed-deprived donkeys and horses [7]. Obese donkeys also tend to have higher resting plasma glucagon concentrations than donkeys with a lower body condition score (BCS) [5]. In healthy donkeys and horses with similar plasma insulin concentrations, donkeys had higher plasma glucagon concentrations and glucagon-to-insulin molar ratios than horses [8]. Old donkeys have higher plasma glucagon concentrations compared to younger ones [5], which may contribute to the higher prevalence of hyperlipemia in older animals.

Donkeys with hyperlipemia have non-specific clinical signs such as dullness, inappetence and behavioral changes, along with those related to the primary condition (colic, pleuropneumonia, laminitis, etc.) [9]. These signs can be exacerbated by organ failure due to fatty infiltration (liver disease, azotemia, dysrhythmias, etc.).

The diagnosis of hyperlipemia is based on the measurement of blood triglyceride concentrations. This can be performed using validated point-of-care devices. It is important to note that healthy donkeys have higher (up to ) resting triglyceride concentrations than horses [10]. The classification used in ponies and horses to differentiate between hypertriglyceridemia (blood triglycerides between 200 and ), hyperlipidemia (blood triglycerides > 500-1000 mg/dL) and severe hyperlipidemia (blood triglycerides > has not been established in donkeys [4]. Considering that resting triglyceride concentrations are higher in donkeys and that they have a different lipid profile [11], this classification should be revised and adapted to donkeys.

Opalescent (lipemic) serum or plasma can interfere with the measurement of other blood analytes, such as creatinine, gamma-glutamyl transferase (GGT), phosphorus and calcium, causing a false decrease [12]. To obtain accurate analyte values, ultracentrifugation or extraction are recommended to clear the lipids and repeat the analysis.

Other blood lipids can be measured, but the increase in plasma cholesterol and lowdensity lipoprotein (LDL) after fasting is slower compared to triglycerides, while minimal changes in plasma high-density lipoprotein (HDL) have been seen in some animals [7], despite HDL being the bulk of all lipoproteins in donkeys [11]. The increase in these blood lipids depends on obesity and endocrine status, with cholesterol being the most affected in obese donkeys [7]. The lipoprotein profile in donkeys differs to horses, with lower VLDL than horses [11].

Leptin and adiponectin are major energy-regulating hormones; however, they are rarely used in the clinical setting. Hyperleptinemia ( ) is better correlated with obesity than ID in horses [13]. In horses with ID, hyperleptinemia was associated with laminitis [14], but information in donkeys is lacking. Since healthy donkeys tend to have higher plasma resting leptin concentrations than horses [5], a cut-off specific to this species has to be generated. Hypoadiponectinemia ( ) has been proposed to have diagnostic value for obesity and to assess the risk of laminitis in horses [15], but it remains to be evaluated in donkeys. Given that glucagon plays a central role in fatty acid mobilization, it could be a potential biomarker for disease severity and for assessing the response to treatment, but it is not currently used in the clinical setting. C-peptide, a fragment of the proinsulin molecule that is released in equimolar amounts with insulin, is another factor that may have diagnostic and prognostic value for ID in donkeys, as it can be valuable for assessing pancreatic beta cell function.

When plasma triglyceride concentrations are very high (opalescent plasma/serum), tissue fatty infiltration of various organs is likely to occur, interfering with their function. Increased liver enzyme activity (GGT, alkaline phosphatase, glutamate dehydrogenase, aspartate aminotransferase, etc.) is common, although this is not specific for hepatic lipidosis
(fatty liver) [4]. There could be azotemia secondary to renal dysfunction, dysrhythmias and increased cardiac troponin I activity from myocardial dysfunction, and diarrhea from intestinal fatty infiltration [4]. Pancreatitis due to pancreatic fatty infiltration can be observed with high plasma lipase and amylase activities [16]. Some hyperlipemic donkeys can have impaired glucose dynamics secondary to ID, which could be consequence of pancreatic or liver dysfunction from fatty infiltration, from systemic inflammation, and/or as a result of activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Cortisol interferes with insulin signaling and promotes ID and hyperinsulinemia. Since insulin inhibits adipocyte hormone-sensitive lipase, this further worsens fatty acid mobilization.

Liver echogenicity can be increased due to fatty infiltration and edges can be rounded (enlargement), although this is not specific to this condition. Liver enlargement secondary to fatty infiltration can be severe, causing abdominal pain that in some cases can lead to liver rupture due to higher friability. Depending on the case and potential differential diagnoses, liver biopsy can be considered because it can yield valuable information to differentiate hepatic lipidosis from other conditions and has prognostic value. The benefits and complications of biopsy should be considered because these animals have a higher risk of bleeding from fatty infiltration and abnormalities of coagulation. Histopathology score for horses can be applied to donkeys [17]. Serum biomarkers of liver fibrosis (hyaluronic acid) and an equine-adapted “Enhancer Liver Fibrosis” (eELF) score correlate with liver fibrosis in donkeys, but are less accurate than when used for horses and ponies [17].

Treatment is based on reducing lipolysis and restoring a positive energy balance. Reducing lipolysis is necessary to address the underlying cause of the negative energy balance (e.g., sepsis, colic, pleuropneumonia, laminitis, etc.), eliminate stressful conditions (lactation, pregnancy, loneliness, etc.) and control clinical signs (e.g., pain, fever, etc.). The approach to restore a positive energy balance will depend on gastrointestinal function (Table 1), the presence of anorexia, systemic health, metabolic status and finances.

The effect of heparin (regular and low molecular weight) on lipoprotein lipase has not been studied in donkeys, although it is used by some clinicians (Table 6) [18]. Lipoprotein
lipase activity is maximal in hyperlipemic horses and ponies; thus, exogenous heparin administration is unlikely to further promote triglyceride removal from the circulation [19]. It is important to note that heparin increases the risk of bleeding [20]. These same conclusions could be drawn about the effect of exogenous insulin administration on the activity of this enzyme to remove circulating triglycerides and, at the adipocyte level, to inhibit hormonesensitive lipase activity and lipolysis, but there is also a risk of insulin-induced laminitis.

The presence of hyperlipemia worsens the prognosis of the primary condition. Mortality rate is high ( ) if not addressed rapidly [3]. Triglyceride concentration measurement is highly recommended in any ill donkey, regardless of condition, dullness, behavioral changes (included reluctance to move), inappetence, late pregnancy and lactation or under stressful situations (transport, husbandry, farrier, hospitalization, death of bonded companion, etc.). If a donkey needs to be hospitalized, it is advisable to house them with a companion to reduce stress and facilitate management and diagnostic procedures, but also to reduce the risk of hyperlipemia in the companion.

Donkey metabolic syndrome (DMS) and pituitary pars intermedia dysfunction (PPID) are the two most common endocrine disorders diagnosed in donkeys. Other less frequent diseases are thyroid gland abnormalities and disturbances of calcium and phosphorus secondary to parathyroid gland dysfunction and systemic inflammation (e.g., sepsis, colitis, intestinal strangulation, pleuropneumonia, etc.).

PPID, formerly named Cushing’s disease (due to similarities with canine and human Cushing’s disease), is a common disorder in old donkeys.

Although epidemiological data are scarce, it can be assumed that the prevalence of PPID is higher in donkeys than in horses and ponies due to their longer life expectancy. Based on data from horses, donkeys older than 15 years of age have a higher risk [21]. A breed predisposition has been documented for horses, with Arabian horses and ponies showing higher prevalence [22], but this remains unknown in donkeys. Sex does not seem to have an effect on the development of PPID or severity. A geographical (temperate and climate) effect has been described in horses [23], likely linked to daylight hours, but the same has yet to be elucidated in donkeys.

There is no reason to believe that the pathophysiology of PPID in donkeys is different to that in horses and ponies [24]. PPID is a neurodegenerative disease (which explains why age is a predisposing factor), where the dopaminergic inhibition of the pars intermedia melanocytes from hypothalamic neurons is lost. This leads to an increase in the synthesis and subsequent cleavage of proopiomelanocortin (POMC), releasing different
peptides (ACTH, – and -melanocyte-stimulating hormone [MSH], -endorphin [ -END], corticotropin-like intermediate lobe [CLIP], etc.) into the bloodstream which are in part responsible for the clinical signs observed in PPID animals.

These are similar to those described for horses and ponies [21], including hypertrichosis, predisposition to infections and parasitism, polydipsia-polyuria, muscle wasting, pendulous abdomen, fat redistribution, recurrent laminitis, insulin dysregulation, reproductive abnormalities, lethargy, orthopedic problems, etc. Due to the calmed temperament of donkeys and the long hair coat of some breeds, PPID signs can go unnoticed for a long time.

Diagnosis is based on resting plasma ACTH concentrations. It is important to mention that healthy donkeys have higher resting plasma ACTH concentrations than horses [25,26], and thus, clinicians must be cautious when using equine guidelines [27], which could result in misdiagnosis and false positives depending on the season (Table 2). Similar to horses, a seasonal effect has been also described in donkeys, with higher concentrations in autumn [28], increasing from July to November (Table 2). Moreover, ACTH concentrations in horses and ponies are different between radioimmunoassay (RIA: Millipore, Burlington, MA, USA), chemiluminescent immunoassay (CLIA: Immulite, Siemens, Munich, Germany), electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA: Cobas e, Roche diagnostic, Rotkreuz, Switzerland) and immunofluorescent immunoassay (IFIA: AIA 360, Tosoh Bioscience, San Francisco, CA, USA) [29]. Thus, donkey-specific cut-off values adjusted to the season must be established for each analyzer. Meanwhile, the following ranges established using Immulite 1000 can be used: spring, ; summer, ; fall, ; winter, [28]. It is noteworthy that these studies were carried out in the Northern Hemisphere, and ideally, they should be generated for the Southern Hemisphere (month modification), since ACTH concentrations seem to be influenced by a circadian rhythm associated with daylight hours.

Sample processing is crucial and can result in false negative results if samples are not collected in EDTA tubes and not centrifugated/separated/frozen rapidly or the shipment is not performed under refrigerated conditions.

Other peptides released by the pituitary pars intermedia such as -MSH or -END are also increased in PPID horses [30]. Alpha-MSH is also influenced by season (higher in autumn months), sample collection and TRH stimulation, but is not affected by stress, transportation, exercise or pain [30]. These peptides have not been evaluated in donkeys.

In donkeys with clinical signs consistent with PPID but resting ACTH concentrations within normal or non-diagnostic ranges, dynamic testing is recommended (Table 3). Equine protocols including the TRH stimulation and dexamethasone suppression (DST) tests have been evaluated in donkeys, with the former giving more reliable results [31]. A lower protirelin (synthetic TRH) dose ( ) is used in small and miniature donkeys. In countries where protirelin or chemical-grade TRH are not available, DST can be used, but it is more likely to give equivocal results, mainly in early stages of the disease. Other dynamic tests are no longer recommended.

Treatment is similar to that in horses [21]. Pergolide (a dopaminergic agonist type 2) is the preferred pharmacologic agent that has been shown to be effective in donkeys with PPID. Recently, the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pergolide were described in donkeys, with faster metabolism and clearance compared to horses [34]. Donkeys have good absorption of pergolide, but also display a cumulative pattern, suggesting that current doses used in horses are appropriate (Table 6). Like horses, some donkeys may fail to respond to pergolide. In these animals, increasing the dose or a combination with
cyproheptadine (Table 6) should be considered. There is no pharmacologic information regarding cyproheptadine in donkeys. If anorexia develops, the daily dose should be split between morning and afternoon, reduced, or stopped and resumed days later with lower doses and increased progressively. Based on its cumulative kinetics, after days of treatment, perhaps treatment every other day could be a potential option. Cabergoline (another dopamine receptor agonist) has been evaluated and occasionally used in horses refractory to pergolide, but there is no information regarding its use in donkeys.

Data are expressed as median (range), median [interquartile range], mean standard deviation or minimummaximum. CLIA, chemiluminescent immunoassay; IFIA, immunofluorescent immunoassay; ND, not described.

Since PPID is a chronic, progressive and irreversible disease, life-long treatment is imperative to provide constant dopaminergic melanotrope inhibition. In most donkeys, clinical signs improve with pergolide treatment, including behavior and physical condition (lethargy, haircoat, weight gain and lameness). Follow-up ACTH measurements 3 and 6 months after treatment initiation, and then annually, is recommended.

Prognosis in donkeys is considered good with proper pharmacologic treatment and regular ACTH measurements. Additional geriatric husbandry care is needed, with regular deworming, vaccinations, dental care and farriery.

DMS is the most common endocrine disorder in donkeys, where obesity (regional adiposity) and insulin dysregulation (ID) are the main clinical features.

No donkey-specific epidemiological data are available, but animals of any age, gender and breed can suffer from DMS [1]. Although this syndrome is associated with overfeeding and obesity and is more frequent in developed countries, it also occurs in developing countries with high-quality pastures. The role of vitamin D deficiency (vitamin or ) in the pathogenesis of ID in donkeys has not been evaluated [35].

The mechanisms involved in the pathogenesis of DMS are similar to those in horses [4], although specific studies have not been carried out in donkeys. Briefly, hypertrophy of adipocytes (obesity) leads to the release of proinflammatory cytokines by macrophages residing in the adipose tissue (adipose tissue inflammation). These cytokines decrease glucose uptake by insulin-responsive tissues (peripheral insulin resistance) and stimulate pancreatic -cells to release insulin. Hyperinsulinemia is also exacerbated by reduced hepatic insulin clearance. Carbohydrate-rich diets (grain; pastures) can also decrease insulin sensitivity. In horses and ponies, hyperinsulinemia alters the behavior of lamellar cells [36,37], resulting in hyperinsulinemia-associated laminitis (HAL) which has been linked to proliferation and epidermal lamellar cell dysfunction due to insulin-like growth factor 1 (IGF-1) receptor activation [38]. Other mechanisms including the direct effect of cytokines on lamellae tissue, reduced perfusion (by endothelin-1), impaired glucose metabolism by lamellar epithelial cells, and the direct effect of weight on the hoof likely contribute.

It was recently shown that donkeys have a functional entero-insular axis (EIA) [39]. Carbohydrate challenges stimulated a rapid release of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and active glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) in healthy donkeys. An exaggerated EIA response has been proposed to contribute to ID in horses [40]. However, this remains to be determined in donkeys.

Obesity (regional adiposity) and recurrent endocrinopathic laminitis are the main clinical signs [21]. Importantly, laminitis can also be observed in lean donkeys. Infertility and altered lipid metabolism (hyperlipemia) can be also observed [4]. In contrast, the clinical relevance of hypertension (important in human metabolic syndrome) remains to be
documented in donkeys. In laminitis-prone ponies on summer pastures and in horses with metabolic syndrome after insulin infusion, it has been observed that there is an increase in blood pressure [41,42].

The principles for ID diagnosis in horses apply to donkeys [13]. In addition to physical evaluation, measurements of resting serum/plasma insulin concentrations are crucial in ID diagnosis (Table 4). Donkeys have similar baseline insulin concentrations to horses [25,33,43], with values less than considered normal. Donkey-specific cut-off values for ID diagnosis have not been established, and donkeys with basal not-fasted insulin concentrations higher than need further investigation for ID diagnosis. Insulin concentrations can differ between methods [44]; beware that donkey-specific cut-off values have not been established for each technique/analyzer. A web application to convert insulin concentrations between analyzers has been developed [45].

It is not recommended to measure resting insulin concentrations in fasted donkeys, and thus, providing some hay or straw overnight is suggested. Resting insulin concentration after feeding is good indicator for laminitis risk development in ponies [46]. However, this has not been assessed in donkeys.

In donkeys with clinical signs compatible with DMS but resting serum insulin concentration in the normal ( ) or non-diagnostic range ( ) according to horse guidelines [47], dynamic testing is recommended (Table 5). Dynamic tests have been characterized in donkeys [39,48]. Glucose disposal is right-shifted in donkeys, suggesting lower intestinal absorption (oral challenges), delayed EIA response, reduced cellular glucose uptake (hepatic or peripheral tissues) or decreased renal clearance. Further studies are needed to elucidate the mechanisms involved.

The oral sugar test (OST) and oral glucose test (OGTT) are dynamic tests recommended for horses [47]; however, no data on their reliability for ID diagnosis in donkeys are available. The intravenous glucose tolerance test (IVGTT) was more reliable than the combined glucose-insulin test (CGIT) for ID donkeys [49]. Previous studies on the OST and OGT in healthy donkeys showed that glucose disposal is right-shifted (similar to CGIT and IVGTT), and peak glucose was lower compared to that in horses [39]. This indicates that sample timing and cut-off values should be modified, but guidelines for horses are still used in donkeys. For the OST, at least of corn syrup (Karo Light corn syrup) is recommended for donkeys by the authors (Table 5). An in-feed OST or the use of other commercial glucose mixtures have not been evaluated in this species.

CGIT: combined glucose-insulin test; ID: insulin dysregulation; IVGTT: intravenous glucose tolerance test; OGT: oral glucose tolerance test; OST: oral sugar test.

Blood biomarkers (cytokines, amino acids and extracellular microvesicles) as well as metabogenomic and lipidomic profiles and their role in the pathogenesis of EMS/ID are being evaluated in horses [52,53]. No data are available for donkeys. The fecal microbiome has been suggested to contribute to ID/EMS in horses [54,55], and while the fecal microbiome has been described in donkeys, an association with DMS remains to be investigated.

Obesity is diagnosed based on physical evaluation and using a donkey-specific BCS ( out of 9 ) and neck score (NS, out of 4 ) [5,56]. Ultrasonography can be useful to assess intra-abdominal and subcutaneous fat [57]. Hepatic enzyme activity can be increased in some obese ID donkeys. This can be explained by hepatic lipidosis inducing a decreased hepatic insulin clearance, or vice versa, an impaired glucose hepatic intake inducing hyperlipemia and hepatic lipidosis. It is important to mention that healthy donkeys have higher GGT activity (up to ) compared to horses [10]. Obese donkeys tend to have higher insulin concentrations and lower insulin sensitivity compared to lean ones [43]. Hyperinsulinemia was recently linked to non-alcoholic fatty liver disease in horses [58].

The diagnosis of laminitis in donkeys is similar to that in horses. However, it is important to use donkey-specific radiographic measurements [59,60].

The management of DMS in donkeys is based on reducing body weight, promoting insulin sensitivity and managing laminitis.

Weight loss is the cornerstone of DMS management [4]. A progressive diet modification with caloric restriction is crucial for an appropriate weight loss program without risk of hyperlipemia development [61]. The principles of diet management are similar for donkeys and horses. Ideally, diets should have less than of non-structural carbohydrates (NSC), daily dry matter forage consumption should be between 1 and of body weight, reduce the number of hours at pasture or consider a grazing muzzle (in some animals, this could increase the risk of hyperlipemia), avoid grazing when plants are growing fast or accumulating sugars, avoid treats (apples, carrots, mints, etc.) and promote physical activity considering orthopedic problems (walker or hand walking, turnout in a pen, etc.). Ideally, hay should be evaluated for nutritional composition and energy content. In addition, soaking the hay for or using a hay steamer to reduce NSC prior to feeding are valid options. Commercial diets to manage obesity in horses are not appropriate for donkeys due to their caloric content and high energy efficiency. Studies on the pharmacology of sodium levothyroxine (Thyro-L ) in donkeys have not been conducted, but equine doses are used to increase metabolic rate and promote insulin sensitivity (Table 6) in obese donkeys with laminitis (or other orthopedic problems) or those that are refractory to weight loss measures [4]. Nutraceuticals, such as resveratrol, that have antioxidant properties and increase insulin sensitivity in other species are being used in horses [62], ponies and donkeys, but research information on their use in donkeys is lacking.

Weight loss can be sufficient to correct ID in most cases. When ID appears in lean donkeys or when weight loss is insufficient, pharmacological treatment should be considered. There are no studies on the pharmacology of metformin in donkeys and current dosing protocols have been extrapolated from horses (Table 6). In donkeys that become anorectic, reducing the dose for a few days and resuming with a lower dose or frequency should be considered. Other drugs used in horses with ID (Table 6), including sodium-glucose transporter type 2 (SGLT-2) inhibitors, incretin analogs or dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP-4), have not been evaluated in donkeys; however, they are being used by some clinicians. It is important to note that SGLT-2 inhibitors increase triglyceride concentrations and occasionally liver enzymes. Therefore, before starting treatment, it is important to measure triglyceride concentrations and repeat the measurement few days later to adjust dosing. Other side effects in humans include urinary tract infections secondary to glycosuria, but it has not been yet reported in horses or donkeys.

Equine protocols for laminitis treatment apply to donkeys (analgesia, NSAIDs, acetaminophen, gabapentin, etc.), taking into consideration hoof anatomical differences [60]. An anti-IGF-1 receptor antibody has been evaluated with satisfactory results in horses with induced HAL [63]. Whether this novel therapeutic alternative could be used in laminitic donkeys is still unknown.

In donkeys where ID is addressed only with weight loss and they have mild laminitis (no sinking or rotation), the prognosis is usually good, but in donkeys with severe laminitis, insufficient weight loss and no response to metformin administration, the prognosis is poor.

Donkeys have higher plasma thyroid hormone concentrations (fT3, tT3, rT3, fT4 and tT4) than horses, with younger donkeys showing higher values compared to older ones [64]. No effect of gender has been observed. Drugs such as phenylbutazone or dexamethasone decrease thyroid hormone concentrations in horses, but their effect has not been evaluated in donkeys. Nonetheless, their effects should be taken into consideration prior to thyroid hormone measurements to avoid a misdiagnosis of hypothyroidism [1]. Dynamic tests (TRH stimulation test, TSH stimulation test and T3 suppression test) to assess thyroid function have not been evaluated in donkeys. Thyroid gland adenomas or neoplasia prevalence seem to be lower in donkeys than in horses (authors opinion).

Nutritional secondary hyperparathyroidism can be seen in donkeys consuming diets rich in phosphorus, poor in calcium or containing oxalate-rich plants [65]. Donkeys have higher ionized calcium and calcitriol, but lower parathyroid hormone (PTH) concentrations than horses [4]. Serum PTH concentrations in donkeys are variable.

Donkeys may develop hypercalcemia, hypophosphatemia and normal-to-low PTH concentrations due to tumors producing PTH-related protein (PTHrP). Healthy animals have very low or undetectable concentrations. This is important to be differentiated from chronic renal failure, where there is also hypercalcemia and hypophosphatemia. In the case of chronic renal failure, creatinine concentrations are often elevated, which is not usually the case in paraneoplastic syndrome in which the neoplasia does not involve the kidneys. Similar to PTHrP, some malignancies may release other endocrine factors (endocrine tumors) with various consequences (paraneoplastic syndrome), but the prevalence is very low [66].

The number of donkeys receiving regular and specialized veterinary care have been increasing in recent years; however, donkey-specific information is limited. Thus, diagnosis and treatment protocols are commonly extrapolated from horses under the false assumption that both species are similar. Clinicians must be aware of species-specific idiosyncrasies to avoid misdiagnosis, unnecessary treatments and increased costs. For example, glucoseinsulin disposal differs between donkeys and horses (which affects the interpretation of glucose dynamic testing in the diagnosis of ID), and resting ACTH concentrations are higher in healthy donkeys compared to horses (which invalidates the use of horse ACTH cut-off values for PPID diagnosis).

Future research should be focused on enhancing our understanding of disorders of donkeys, their epidemiology, diagnostic protocols and therapies. Donkey-specific cut-off values and ranges for insulin and ACTH need to be further developed and validated. In addition, seasonal variations should be generated for commonly used analyzers and techniques (Immulite versus AIA, IRMA versus CLIA, etc.). The standardization and simplification of dynamic testing is also important for the diagnosis of ID and ACTH. Pharmacokinetic/pharmacodynamic studies of drugs commonly used to treat metabolic and endocrine diseases (metformin, levothyroxine, SGLT-2 inhibitors, etc.) are necessary to improve outcomes. Finally, advances in the microbiome and metabolome description of horses with ID and PPID could serve as a blueprint for future research in donkeys.

Author Contributions: Writing-original draft preparation: F.J.M.; writing-review and editing: F.J.M., R.E.T. and A.P.-E.; visualization: R.E.T. and A.P.-E.; supervision: F.J.M. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Funding: This research received no external funding.
Institutional Review Board Statement: Not applicable.
Informed Consent Statement: Not applicable.
Data Availability Statement: No new data were created or analyzed in this study. Data sharing is not applicable to this article.

Acknowledgments: We thank all students, interns, residents, technicians and lovely owners/farmers who helped us carry out studies to enhance the scientific knowledge of this helpless and unknown species.
Conflicts of Interest: The authors declare no conflicts of interest.

Disclaimer/Publisher’s Note: The statements, opinions and data contained in all publications are solely those of the individual author(s) and contributor(s) and not of MDPI and/or the editor(s). MDPI and/or the editor(s) disclaim responsibility for any injury to people or property resulting from any ideas, methods, instructions or products referred to in the content.