DOI: https://doi.org/10.1111/apt.70284
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40685563
تاريخ النشر: 2025-07-20
المؤلف: Raj Vuppalanchi وآخرون
الموضوع الرئيسي: التسمم الكبدي الناتج عن المخدرات والحماية
نظرة عامة
تستكشف الدراسة الميزات السريرية والارتباطات مع HLA لإصابة الكبد الناتجة عن السيفالوسبورين (DILI)، مع تسليط الضوء على حدوثها النادر على الرغم من الاستخدام الواسع لهذه المضادات الحيوية. حدد تحليل لـ 2,347 حالة DILI من دراسة DILIN 58 حالة (3%) مرتبطة بأنواع مختلفة من السيفالوسبورين، وخاصة السيفازولين (عدد = 40). عادةً ما كانت الصورة السريرية تتضمن مسارًا محدودًا ذاتيًا يتميز بنمط كيميائي حيوي مختلط أو صفراوي، مع ظهور أعراض مثل اليرقان، والتعب، والحكة بعد 1 إلى 4 أسابيع من الإدارة، خاصة بعد جرعة واحدة من السيفازولين عن طريق الوريد.
وجدت الدراسة بشكل ملحوظ ارتباطًا قويًا بين أليل HLA-A*02:01 وزيادة خطر إصابة الكبد الناتجة عن السيفالوسبورين، مع نسبة احتمالية تبلغ حوالي 2.5-2.7 (P < 0.0001). كان هذا الارتباط أكثر وضوحًا في المرضى المتأثرين بالسيفازولين، حيث كانت ترددات الحاملين 85% مقارنة بـ 38% في الأفراد الذين يعانون من DILI بسبب أدوية أخرى. تشير النتائج إلى أن السيفالوسبورين، وخاصة السيفازولين، يمكن أن تؤدي إلى التهاب الكبد المحدود ذاتيًا مع استعداد وراثي ملحوظ مرتبط بأليل HLA-A*02:01، مما يشير إلى احتمال حدوث إصابة كبدية أكثر شدة عند البداية.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الاستخدام الواسع للسيفالوسبورين، وهي فئة من المضادات الحيوية من نوع بيتا-لاكتام، في الولايات المتحدة، مع تسجيل 36 مليون وصفة طبية في عام 2022. ظهر السيفاليكسين كأكثر الأدوية الموصوفة، حيث يمثل 21 مليون وصفة. يوضح النص تطور السيفالوسبورين عبر خمسة أجيال، كل منها يظهر فعالية مضادة للبكتيريا متفاوتة ضد البكتيريا إيجابية الجرام وسلبية الجرام، مع كون الجيل الخامس فعالًا بشكل خاص ضد السلالات المقاومة. على الرغم من تحملها بشكل عام، يمكن أن تشكل السيفالوسبورين مخاطر للأفراد الذين لديهم حساسية من البنسلين، وخاصة العوامل من الجيل الأول، وترتبط بإصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI)، على الرغم من انخفاض معدلات الحدوث.
وثقت الدراسات الحديثة حدوث DILI الناتجة عن السيفالوسبورين، مع دراسة سكانية ملحوظة تقدر معدلات 1 من كل 6300 للسيفازولين ومعدلات متفاوتة للسيفالوسبورين الفموية. على الرغم من حدوث إصابة الكبد، تظل معدلات الوفيات منخفضة، مما يشير إلى خطر أقل مما كان متوقعًا سابقًا للسيفازولين. تشير المقدمة أيضًا إلى نمط سريري مميز لإصابة الكبد المرتبطة بالسيفالوسبورين، يتميز بفترة كمون من 1 إلى 4 أسابيع ونمط إصابة مختلط أو صفراوي. تهدف الدراسة الحالية إلى توسيع النتائج السابقة من خلال فحص الارتباط بين إصابة الكبد الناتجة عن السيفالوسبورين وعوامل وراثية محددة، بما في ذلك أليلات مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) وتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) المتعلقة بخطر إصابة الكبد.
الطرق
تعد شبكة DILIN (شبكة إصابة الكبد الناتجة عن الأدوية) اتحادًا مدعومًا من المعاهد الوطنية للصحة، يتكون من 5 إلى 8 مراكز طبية أمريكية ومركز تنسيق بيانات مركزي، والذي يعمل منذ 20 عامًا. حصلت دراسة DILIN الاستباقية (NCT00345930) على موافقة أخلاقية من مجالس المراجعة المؤسسية في كل مركز وإشراف من مجلس مراقبة سلامة البيانات المعين من NIDDK. تم تسجيل الأفراد المشتبه في إصابتهم بإصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI) بسبب التعرض لعوامل محددة خلال الأشهر الستة السابقة، شريطة أن يظهروا إصابة كبدية ذات دلالة سريرية. تضمنت معايير الاستبعاد زراعة الكبد السابقة والاشتباه في سمية الأسيتامينوفين. تم استخدام الاختبارات المصلية لاستبعاد أسباب إصابة الكبد الأخرى، وتم تقييم دور العوامل المتهمة، مثل السيفالوسبورين، من خلال مراجعة خبراء لسرد الحالات.
تم تقييم علاقة DILI باستخدام نظام تسجيل من 1 (مؤكد) إلى 5 (غير محتمل) من قبل ثلاثة أطباء كبد في لجنة علاقة DILIN. تم اختيار الحالات ذات الثقة العالية (الدرجات من 1 إلى 3) لمزيد من التحليل للسمات الديموغرافية والسريرية والكيميائية الحيوية والنسجية والوراثية. بعد التقرير الأخير لـ DILIN، تم تسجيل حالات DILI إضافية المنسوبة إلى السيفالوسبورين، مما أدى إلى عملية إعادة تقييم للحالات المسجلة سابقًا. شمل ذلك إعادة التقييم وإعادة تصنيف محتملة لدرجات العلاقة. تم إجراء تحليلات وراثية، بما في ذلك بيانات مصفوفة SNP وتسلسل HLA، باستخدام الحمض النووي من عينات الدم الكاملة على منصة Illumina MiSeq، كما هو مفصل في التقارير السابقة.
النتائج
بين يناير 2004 ونوفمبر 2022، سجلت دراسة DILIN 2,347 حالة من إصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI)، مع تصنيف 1,854 منها كحالات ذات ثقة عالية. من بين هذه الحالات، كانت 58 حالة (3%) مرتبطة بأنواع مختلفة من السيفالوسبورين، وخاصة السيفازولين (عدد = 40). تلقى الغالبية العظمى من المرضى (49) سيفالوسبورين عن طريق الوريد، حيث كانت الوقاية الجراحية هي المؤشر الرئيسي. كانت مدة العلاج المتوسطة يومًا واحدًا، وكانت فترة الكمون المتوسطة قبل ظهور إصابة الكبد 20 يومًا. تضمنت الأعراض الشائعة اليرقان (87.9%) والبول الداكن (74%)، مع حاجة 72% إلى الاستشفاء. أشارت النتائج المخبرية إلى ارتفاعات كبيرة في إنزيمات الكبد، مع مستويات متوسطة من ALT وAST تبلغ 332 U/L و162 U/L، على التوالي.
كشف الملف السريري لـ 58 حالة عن متوسط عمر يبلغ 52 عامًا، مع predominance من الذكور (53%) والأفراد البيض (90%). تضمنت عوامل الخطر استخدام الكحول (54%) وحساسية الأدوية (47%). عادةً ما ظهرت الإصابة كنمط مختلط أو صفراوي محدود ذاتيًا يحدث بعد 1 إلى 4 أسابيع من بدء المضاد الحيوي. من الجدير بالذكر أن 22% من الحالات أظهرت متلازمة DRESS، وكانت نسبة الوفيات العامة 2%، مع عدم الإبلاغ عن زراعة كبد. كما أبرزت الدراسة أن الميزات السريرية والكيميائية الحيوية لإصابة الكبد الناتجة عن السيفازولين كانت مشابهة لتلك الناتجة عن سيفالوسبورين أخرى، مع ملاحظات اختلافات كبيرة في درجات الشدة وأوقات الشفاء بناءً على الجرعة. كشفت التحليلات النسيجية من خزعات الكبد عن أنماط متنوعة، بما في ذلك التغيرات الكبدية/الصفراوية المجمعة والتغيرات الصفراوية المزمنة.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في الورقة الضوء على الخصائص السريرية والنتائج لمجموعة من المرضى الذين يعانون من إصابة الكبد الناتجة عن السيفالوسبورين (DILI)، مع التأكيد على الارتباط الكبير لأليل HLA-A*02:01 مع هذه الحالة. وجدت الدراسة أن 3% من حالات DILI كانت تُعزى إلى السيفالوسبورين، وخاصة السيفازولين، الذي تم إعطاؤه بشكل أساسي للوقاية الجراحية. من الجدير بالذكر أن إصابة الكبد عادة ما ظهرت بعد 1 إلى 4 أسابيع من الإدارة، وغالبًا ما كانت تظهر كالتهاب كبد صفراوي دون أعراض جهازية. كشفت التحليلات أن HLA-A*02:01 كان موجودًا في 70% من حالات DILI الناتجة عن السيفالوسبورين، مع تردد أليل يبلغ 0.46 في السكان البيض غير اللاتينيين، مما يشير إلى آلية محتملة تعتمد على المناعة لإصابة الكبد في الأفراد ذوي الاستعداد الوراثي.
بالإضافة إلى ذلك، أشارت النتائج إلى أن المرضى الحاملين لأليل HLA-A*02:01 عانوا من إصابة كبدية أكثر شدة، كما يتضح من ارتفاع مستويات ترانس أميناز الكبد وزيادة الاستشفاء. في المقابل، بدا أن أليل HLA-DQB1*03:01 يوفر تأثيرًا وقائيًا ضد إصابة الكبد الناتجة عن السيفالوسبورين. يجادل المؤلفون بأنه على الرغم من أن ارتباط HLA-A*02:01 مع DILI ذو دلالة إحصائية، إلا أن ملف المخاطر المعتدل قد لا يستدعي اختبارًا روتينيًا قبل الإدارة للسيفازولين. ومع ذلك، قد يكون اختبار HLA مفيدًا في تأكيد العلاقة في حالات DILI التي حدثت بالفعل. بشكل عام، تؤكد الدراسة على أهمية العوامل الوراثية في فهم الفيزيولوجيا المرضية لـ DILI غير المتجانسة وتقترح مزيدًا من البحث لتوضيح الآليات الجزيئية المعنية.
DOI: https://doi.org/10.1111/apt.70284
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40685563
Publication Date: 2025-07-20
Author(s): Raj Vuppalanchi et al.
Primary Topic: Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection
Overview
The study investigates the clinical features and HLA associations of cephalosporin-induced liver injury (DILI), highlighting its rare occurrence despite the widespread use of these antibiotics. An analysis of 2,347 DILI cases from the DILIN study identified 58 cases (3%) linked to various cephalosporins, predominantly cefazolin (n = 40). The clinical presentation typically involved a self-limited course characterized by a mixed or cholestatic biochemical pattern, with symptoms such as jaundice, fatigue, and itching emerging 1 to 4 weeks post-administration, particularly after a single dose of parenteral cefazolin.
Significantly, the study found a strong association between the HLA-A*02:01 allele and an increased risk of cephalosporin-induced liver injury, with an odds ratio of approximately 2.5-2.7 (P < 0.0001). This association was most pronounced in patients affected by cefazolin, where carrier frequencies were 85% compared to 38% in individuals with DILI from other drugs. The findings suggest that cephalosporins, especially cefazolin, can lead to self-limited hepatitis with a notable genetic predisposition linked to the HLA-A*02:01 allele, indicating a potential for more severe liver injury upon onset.
Introduction
The introduction highlights the widespread use of cephalosporins, a class of beta-lactam antibiotics, in the United States, with 36 million prescriptions recorded in 2022. Cephalexin emerged as the most prescribed, accounting for 21 million prescriptions. The text outlines the evolution of cephalosporins across five generations, each exhibiting varying antibacterial efficacy against gram-positive and gram-negative bacteria, with the fifth generation particularly effective against resistant strains. While generally well tolerated, cephalosporins can pose risks for individuals with penicillin allergies, particularly first-generation agents, and are associated with drug-induced liver injury (DILI), albeit at low incidence rates.
Recent studies have documented the incidence of cephalosporin-induced DILI, with a notable population-based study estimating rates of 1 in 6300 for cefazolin and varying rates for oral cephalosporins. Despite the occurrence of liver injury, mortality rates remain low, suggesting a lower risk than previously anticipated for cefazolin. The introduction also references a distinctive clinical phenotype of liver injury linked to cephalosporins, characterized by a latency period of 1 to 4 weeks and a mixed or cholestatic injury pattern. The current study aims to expand on previous findings by examining the association between cephalosporin-induced liver injury and specific genetic factors, including Human Leucocyte Antigen (HLA) alleles and single nucleotide polymorphisms (SNPs) related to liver injury risk.
Methods
The DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network) is a consortium supported by the NIH, comprising 5 to 8 U.S. medical centers and a central data coordinating center, which has been operational for 20 years. The DILIN Prospective Study (NCT00345930) received ethical approval from Institutional Review Boards at each center and oversight from a Data Safety Monitoring Board appointed by the NIDDK. The study enrolled individuals suspected of drug-induced liver injury (DILI) due to exposure to specific agents within the previous six months, provided they exhibited clinically significant liver injury. Exclusion criteria included prior liver transplantation and suspected acetaminophen toxicity. Serological testing was employed to rule out other liver injury causes, and the role of implicated agents, such as cephalosporins, was assessed through expert review of case narratives.
Causality of DILI was evaluated using a scoring system from 1 (definite) to 5 (unlikely) by three hepatologists on the DILIN Causality Committee. Cases with high confidence (scores 1 to 3) were selected for further analysis of demographic, clinical, biochemical, histologic, and genetic attributes. Following the last DILIN report, additional DILI cases attributed to cephalosporins were enrolled, prompting a re-adjudication process for previously recorded cases. This included re-evaluation and potential reclassification of causality scores. Genetic analyses, including single nucleotide polymorphism (SNP) array data and HLA sequencing, were conducted using DNA from whole blood samples on the Illumina MiSeq platform, as detailed in prior reports.
Results
Between January 2004 and November 2022, the DILIN study enrolled 2,347 cases of drug-induced liver injury (DILI), with 1,854 classified as high confidence cases. Among these, 58 cases (3%) were linked to various cephalosporins, predominantly cefazolin (n = 40). The majority of patients (49) received parenteral cephalosporins, with surgical prophylaxis being the primary indication. The median treatment duration was 1 day, and the median latency period before the onset of liver injury was 20 days. Common symptoms included jaundice (87.9%) and dark urine (74%), with 72% requiring hospitalization. Laboratory findings indicated significant elevations in liver enzymes, with median ALT and AST levels of 332 U/L and 162 U/L, respectively.
The clinical profile of the 58 cases revealed a median age of 52 years, with a predominance of males (53%) and White individuals (90%). Risk factors included alcohol use (54%) and drug allergies (47%). The injury typically presented as a self-limited, mixed, or cholestatic pattern occurring 1 to 4 weeks after starting the antibiotic. Notably, 22% of cases exhibited DRESS syndrome, and the overall fatality rate was 2%, with no liver transplants reported. The study also highlighted that the clinical and biochemical features of cefazolin-induced liver injury were comparable to those caused by other cephalosporins, with significant differences noted in severity scores and recovery times based on dosage. Histological analysis from liver biopsies revealed various patterns, including combined hepatic/cholestatic and chronic cholestatic alterations.
Discussion
The discussion section of the paper highlights the clinical characteristics and outcomes of a cohort of patients with cephalosporin-induced drug-induced liver injury (DILI), emphasizing the significant association of the HLA-A*02:01 allele with this condition. The study found that 3% of DILI cases were attributed to cephalosporins, particularly cefazolin, which was predominantly administered for surgical prophylaxis. Notably, liver injury typically manifested 1 to 4 weeks post-administration, often presenting as cholestatic hepatitis without systemic symptoms. The analysis revealed that HLA-A*02:01 was present in 70% of cephalosporin-DILI cases, with an allele frequency of 0.46 in the non-Hispanic White population, suggesting a potential immune-mediated mechanism for liver injury in genetically predisposed individuals.
Additionally, the findings indicated that patients carrying the HLA-A*02:01 allele experienced more severe liver injury, as evidenced by higher levels of liver transaminases and increased hospitalizations. In contrast, the HLA-DQB1*03:01 allele appeared to confer a protective effect against cephalosporin-induced liver injury. The authors argue that while the association of HLA-A*02:01 with DILI is statistically significant, its moderate risk profile may not warrant routine pre-administration testing for cefazolin. However, HLA testing could be beneficial in confirming causality in cases of DILI that have already occurred. Overall, the study underscores the importance of genetic factors in understanding the pathophysiology of idiosyncratic DILI and suggests further research to elucidate the molecular mechanisms involved.