DOI: https://doi.org/10.1016/j.lanmic.2025.101313
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41887240
تاريخ النشر: 2026-03-23
المؤلف: Hans de Graaf وآخرون
الموضوع الرئيسي: العدوى البكتيرية واللقاحات
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في السلامة والعوامل المناعية المرتبطة بالحماية ضد استعمار Bordetella pertussis من خلال نموذج عدوى بشرية محكومة تم إجراؤه في بيئة خارجية. شملت الدراسة 51 متطوعًا صحيًا تتراوح أعمارهم بين 18-55 عامًا، جميعهم تلقوا سابقًا لقاح السعال الديكي المعتمد على الخلايا الكاملة. تم تلقيح المشاركين عن طريق الأنف بسلالة من النوع البري من B pertussis وتمت مراقبتهم لمدة 28 يومًا. كان الهدف الرئيسي هو تقييم السلامة، بينما شملت الأهداف الثانوية تقييم العلامات الحيوية المناعية وانتقال العدوى إلى المخالطين المقربين.
أشارت النتائج إلى أن 40% من المتطوعين أصبحوا مستعمرين، مع الإبلاغ عن أحداث سلبية خفيفة إلى متوسطة، ولم يُعتبر أي منها خطيرًا أو متعلقًا بالعلاج. من الجدير بالذكر أن المتطوعين غير المستعمرين أظهروا تركيزات أعلى بشكل ملحوظ من الأجسام المضادة IgG وIgA في المصل قبل التلقيح ضد مستضدات السعال الديكي المختلفة، بالإضافة إلى استجابات معززة من خلايا T المساعدة. بعد التلقيح، أظهر المتطوعون المستعمرون فقط تحولًا مناعي وزيادة في تكرار خلايا الذاكرة B الخاصة بـ B pertussis. من المهم أن نلاحظ أنه لم يُلاحظ أي انتقال إلى المخالطين المقربين. تستنتج الدراسة أن العدوى البشرية المحكومة بـ B pertussis آمنة وتبرز العلاقة بين الاستجابات المناعية القوية للأجسام المضادة وخلايا T لمستضدات اللقاح غير الخلوية والحماية ضد الاستعمار.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث Bordetella pertussis، العامل المسبب للسعال الديكي، والذي ينتقل عبر قطرات الهواء ويؤثر بشكل أساسي على البشر. السعال الديكي شديد بشكل خاص عند حديثي الولادة والرضع، مع حدوث ذروات وبائية كل 3-5 سنوات. من الجدير بالذكر أنه كان هناك ارتفاع كبير في حالات السعال الديكي في أوروبا والولايات المتحدة خلال 2023-24، على الرغم من ارتفاع معدلات التطعيم.
تاريخيًا، كانت لقاحات السعال الديكي المعتمدة على الخلايا الكاملة، التي تم تقديمها في الخمسينيات، فعالة في تقليل حدوث المرض ولكن تم استبدالها بلقاحات غير خلوية في البلدان ذات الدخل المرتفع بين عامي 1992 و2005. وبالتالي، فإن الأفراد الذين تتراوح أعمارهم بين 20 عامًا أو أقل اليوم يتم تطعيمهم بشكل أساسي بلقاحات غير خلوية، بينما قد يكون كبار السن قد تلقوا لقاحات خلوية كاملة أو لم يتلقوا أي لقاح على الإطلاق. تشير الأدلة من الدراسات الوبائية وما قبل السريرية إلى أن اللقاحات غير الخلوية تقدم حماية أقل ضد عدوى B. pertussis مقارنة بلقاحات الخلايا الكاملة، وهي حالة تفاقمت بسبب الانخفاض السريع في المناعة الناتجة عن التطعيم غير الخلوي.
الطرق
يستعرض قسم “الطرق” في ورقة البحث الإجراءات التجريبية والتحليلية المستخدمة للتحقيق في سؤال البحث. استخدمت الدراسة مجموعة من الأساليب الكمية والنوعية، بما في ذلك التجارب المحكومة، التحليلات الإحصائية، وتقنيات النمذجة. تم تفصيل منهجيات محددة، مثل استخدام تحليل الانحدار لتقييم العلاقات بين المتغيرات وتطبيق بروتوكولات موحدة لجمع البيانات لضمان الموثوقية والصلاحية.
بالإضافة إلى ذلك، يصف القسم عينة السكان، بما في ذلك معايير الاختيار والحجم، فضلاً عن الأدوات والآلات المستخدمة للقياس. تم تناول الاعتبارات الأخلاقية، مما يضمن أن جميع الإجراءات تتوافق مع الإرشادات ذات الصلة. تم تصميم الطرق لتسهيل تفسير البيانات بشكل قوي ودعم استنتاجات الدراسة بشكل فعال.
النتائج
بين 29 أغسطس 2019 و6 مارس 2023، تم فحص ما مجموعه 77 متطوعًا لدراسة عدوى بشرية محكومة تتعلق بـ *Bordetella pertussis*، حيث تم تسجيل 51 متطوعًا وتلقيحهم. بعد انسحاب متطوع واحد، أكمل 50 الدراسة، مع معدل استعمار بلغ 40% (20 من 50) بحلول اليوم 14 بعد التلقيح. كانت الجرعات المتوسطة من اللقاح 96,049 CFU (SD 27,648) للتلقيح الأول و105,877 CFU (SD 33,891) لإعادة التلقيح، دون وجود فرق كبير في الجرعات بين المشاركين المستعمرين وغير المستعمرين (p=0.35). من الجدير بالذكر أن 90% من المتطوعين المستعمرين كانوا إيجابيين للزراعة بحلول اليوم 7. استقر إجمالي نسبة الاستعمار عند 0.40 بعد تحدي المتطوع الخامس والعشرين، مع انخفاض لاحق في معدلات الاستعمار لوحظ في 2020 و2021، تلاه انتعاش في 2022.
فيما يتعلق بالسلامة، تم تحمل التلقيح بشكل جيد، مع عدم الإبلاغ عن أحداث سلبية خطيرة. تم تسجيل أعراض خفيفة مطلوبة، دون زيادة كبيرة في الإبلاغ عن الأعراض بين المتطوعين المستعمرين مقارنة بالأفراد غير المستعمرين. كانت تركيزات الأجسام المضادة في المصل قبل التلقيح ضد مستضدات *B. pertussis* أعلى بشكل ملحوظ في المتطوعين غير المستعمرين، مما يشير إلى تأثير وقائي محتمل. بعد التلقيح، أظهر المتطوعون المستعمرون استجابات أعلى للأجسام المضادة وتكرارات خلايا الذاكرة B الخاصة بمستضدات *B. pertussis*، مع ملاحظات كبيرة بين الحمل البكتيري ومستويات الأجسام المضادة قبل التلقيح. كما سلطت الدراسة الضوء على معدل إعادة الاستعمار المنخفض عند إعادة التحدي، حيث كان 16% فقط من المتطوعين القابلين للتقييم مستعمرين بعد إعادة التحدي مقارنة بالتحدي الأول (p=0.045). بشكل عام، تساهم هذه النتائج في فهم ديناميات استعمار *B. pertussis* والاستجابة المناعية الناتجة عن التلقيح.
المناقشة
أثبتت هذه الدراسة بنجاح سلامة وجدوى إجراء نموذج عدوى بشرية محكومة لـ Bordetella pertussis في بيئة خارجية، كاشفة أن الاستعمار غير العرضي يحدث دون انتقال إلى المخالطين المقربين. من بين 50 متطوعًا، كان 40% مستعمرين بشكل غير عرضي، مع إظهار الأفراد غير المستعمرين مستويات أعلى من الأجسام المضادة في المصل قبل التلقيح ضد مستضدات لقاح السعال الديكي غير الخلوي وزيادة استجابات IL-22 من خلايا CD4+ T-helper-22. يشير هذا إلى أن ملفات التعريف المناعية المحددة قد ترتبط بالحماية ضد الاستعمار، مما يبرز الإمكانية لتطوير لقاحات جديدة تحفز استجابات مناعية مماثلة.
تشير النتائج إلى أن الأفراد الذين يصبحون مستعمرين يطورون مناعة ضد التحديات اللاحقة، مما يعزز الفكرة القائلة بأن الاستعمار يمكن أن يكون حدثًا مناعيًّا مشابهًا للعدوى العرضية. من الجدير بالذكر أن الدراسة حددت انتشارًا أعلى للاستعمار بين النساء مقارنة بالرجال، على الرغم من أن هذا قد يتطلب مزيدًا من التحقيق بسبب قيود محتملة في المجموعة. بشكل عام، تؤكد الأبحاث على أهمية فهم المحددات المناعية للحماية ضد B pertussis، خاصة في سياق العدوى غير العرضية، مما قد يوجه استراتيجيات اللقاح المستقبلية التي تهدف إلى تقليل الانتقال وتعزيز المناعة المجتمعية.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.lanmic.2025.101313
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41887240
Publication Date: 2026-03-23
Author(s): Hans de Graaf et al.
Primary Topic: Bacterial Infections and Vaccines
Overview
This research investigates the safety and immunological correlates of protection against Bordetella pertussis colonization through a controlled human infection model conducted in an outpatient setting. The study involved 51 healthy volunteers aged 18-55, all of whom had previously received a whole-cell pertussis vaccine. Participants were inoculated intranasally with a wild-type strain of B pertussis and monitored for 28 days. The primary objective was to assess safety, while secondary objectives included evaluating immunological biomarkers and transmission to close contacts.
Results indicated that 40% of volunteers became colonized, with mild to moderate adverse events reported, none of which were deemed serious or treatment-related. Notably, non-colonized volunteers exhibited significantly higher pre-inoculation serum IgG and IgA antibody concentrations against various pertussis antigens, as well as enhanced T-helper cell responses. Following inoculation, only colonized volunteers demonstrated seroconversion and increased frequencies of B pertussis-specific memory B cells. Importantly, no transmission to close contacts was observed. The study concludes that controlled human infection with B pertussis is safe and highlights the association between robust humoral and T-cell responses to acellular vaccine antigens and protection against colonization.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Bordetella pertussis, the causative agent of whooping cough, which is transmitted through airborne droplets and primarily affects humans. Pertussis is particularly severe in neonates and infants, with epidemic peaks occurring every 3-5 years. Notably, there has been a significant rise in pertussis cases in Europe and the USA during 2023-24, despite high vaccination rates.
Historically, whole-cell pertussis vaccines, introduced in the 1950s, effectively reduced disease incidence but were phased out in favor of acellular vaccines in high-income countries between 1992 and 2005. Consequently, individuals aged 20 years or younger today are primarily vaccinated with acellular vaccines, while older adults may have received whole-cell vaccines or none at all. Evidence from both epidemiological and preclinical studies indicates that acellular vaccines offer inferior protection against B. pertussis infection compared to whole-cell vaccines, a situation exacerbated by the rapid decline in immunity conferred by acellular vaccination.
Methods
The “Methods” section of the research paper outlines the experimental and analytical procedures employed to investigate the research question. The study utilized a combination of quantitative and qualitative approaches, including controlled experiments, statistical analyses, and modeling techniques. Specific methodologies were detailed, such as the use of regression analysis to assess relationships between variables and the application of standardized protocols for data collection to ensure reliability and validity.
Additionally, the section describes the sample population, including selection criteria and size, as well as the tools and instruments used for measurement. Ethical considerations were addressed, ensuring that all procedures complied with relevant guidelines. The methods were designed to facilitate robust data interpretation and to support the study’s conclusions effectively.
Results
Between August 29, 2019, and March 6, 2023, a total of 77 volunteers were screened for a controlled human infection study involving *Bordetella pertussis*, with 51 enrolled and inoculated. Following the withdrawal of one volunteer, 50 completed the study, with a colonization rate of 40% (20 out of 50) by day 14 post-inoculation. The mean inoculum doses were 96,049 CFU (SD 27,648) for the initial inoculation and 105,877 CFU (SD 33,891) for re-inoculation, with no significant difference in doses between colonized and non-colonized participants (p=0.35). Notably, 90% of colonized volunteers were culture-positive by day 7. The overall colonization fraction stabilized at 0.40 after the 25th volunteer challenge, with a subsequent decrease in colonization rates observed in 2020 and 2021, followed by a resurgence in 2022.
In terms of safety, inoculation was well tolerated, with no serious adverse events reported. Mild solicited symptoms were recorded, with no significant increase in symptom reporting among colonized volunteers compared to non-colonized individuals. Pre-inoculation serum antibody concentrations against *B. pertussis* antigens were significantly higher in non-colonized volunteers, indicating a potential protective effect. Following inoculation, colonized volunteers exhibited increased antibody responses and memory B-cell frequencies specific to *B. pertussis* antigens, with significant correlations observed between bacterial burden and pre-inoculation antibody levels. The study also highlighted a lower recolonization rate upon rechallenge, with only 16% of evaluable volunteers colonized after rechallenge compared to the initial challenge (p=0.045). Overall, these findings contribute to understanding the dynamics of *B. pertussis* colonization and the immune response elicited by inoculation.
Discussion
This study successfully demonstrated the safety and feasibility of conducting a controlled human infection model for Bordetella pertussis in an outpatient setting, revealing that asymptomatic colonization occurs without transmission to close contacts. Among the 50 volunteers, 40% were asymptomatically colonized, with non-colonized individuals exhibiting higher pre-inoculation serum antibody levels against various acellular pertussis vaccine antigens and increased IL-22 responses from CD4+ T-helper-22 cells. This suggests that specific immunological profiles may correlate with protection against colonization, highlighting the potential for developing novel vaccines that elicit similar immune responses.
The findings indicate that individuals who become colonized develop immunity to subsequent challenges, reinforcing the notion that colonization can serve as an immunizing event akin to symptomatic infection. Notably, the study identified a higher prevalence of colonization among women compared to men, although this may warrant further investigation due to potential cohort limitations. Overall, the research underscores the importance of understanding the immune determinants of protection against B pertussis, particularly in the context of asymptomatic infections, which may inform future vaccine strategies aimed at reducing transmission and enhancing community immunity.