DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-026-08466-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41688429
تاريخ النشر: 2026-02-14
المؤلف: Chaoyi Xia وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحديدية والمآل السرطاني
نظرة عامة
يتميز الفيروبتوزيس بأنه شكل من أشكال موت الخلايا المعتمد على الحديد وغير المبرمج، والذي يقوده بشكل أساسي أكسدة الدهون، حيث يعتبر إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4) المنظم الرئيسي الذي يخفف من هذه العملية عن طريق تقليل هيدروبيروكسيدات الفوسفوليبيد (PLOOH). بينما يُعترف بـ GPX4 كمثبط رئيسي للفيروبتوزيس، لم يتم توضيح وجود آليات تنظيمية بديلة تتجاوز هذا المسار المعتمد على السيلينوبروتين بشكل كامل.
في هذه الدراسة، حدد المؤلفون السيلينوميثيونين كمثبط جديد للفيروبتوزيس الناجم عن RSL3 من خلال فحص مكتبات الأدوية المعتمدة من FDA والمنتجات الطبيعية. يقترحون أن السيلينوميثيونين يعمل كمانح للسيلينيوم لتخليق GPX4، موسعًا دوره إلى ما بعد المسار التقليدي للتحويل الكبريتي. ومن الجدير بالذكر أن التأثير الوقائي للسيلينوميثيونين ضد الفيروبتوزيس يبقى فعالًا حتى في غياب GPX4، كما يتضح من تجارب الإزالة باستخدام CRISPR، مما يشير إلى آلية عمل مستقلة عن GPX4.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الفيروبتوزيس، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المنظم الذي يتميز بأكسدة الدهون المعتمدة على الحديد، مما يميزه عن أشكال موت الخلايا الأخرى مثل الموت المبرمج والموت النخر. بينما يلعب الفيروبتوزيس دورًا في تطوير الأنسجة الجنينية، تظل وظائفه الفسيولوجية غير محددة إلى حد كبير. يرتبط الفيروبتوزيس المفرط بمختلف الأمراض، بما في ذلك الاضطرابات التنكسية العصبية وإصابة نقص التروية-إعادة التروية، مما يبرز الحاجة إلى استراتيجيات علاجية تستهدف تثبيط الفيروبتوزيس. تشمل آليات الدفاع الرئيسية ضد أكسدة الدهون إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4) وبروتين مثبط الفيروبتوزيس-1 (FSP1)، من بين آخرين، والتي تخفف من آثار الإجهاد التأكسدي.
تحدد الدراسة السيلينوميثيونين كمثبط جديد للفيروبتوزيس من خلال فحص شامل للأدوية المعتمدة من FDA والمنتجات الطبيعية. تكشف التحقيقات الآلية أن السيلينوميثيونين يعمل كمانح للسيلينيوم لتخليق GPX4، مستقلًا عن المسار الكبريتي. ومن الجدير بالذكر أن التجارب التي تستخدم CRISPR/Cas9 لإزالة GPX4 تظهر أن السيلينوميثيونين يحتفظ بتأثيراته الوقائية ضد الفيروبتوزيس في خلايا خالية من GPX4، مما يشير إلى آليات وقائية بديلة. بالإضافة إلى ذلك، يقوم السيلينوميثيونين مباشرة بإزالة الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS)، مما يساهم بشكل أكبر في إمكاناته العلاجية، كما يتضح من فعاليته في تقليل الضرر الكلوي في نموذج إصابة الكلى الحادة الناجمة عن سيسبلاتين. تعزز هذه النتائج الفهم لدور السيلينوميثيونين في منح السيلينيوم لتخليق GPX4 وخصائصه المضادة للأكسدة، مما يوفر رؤى حول التطبيقات العلاجية المحتملة.
طرق
تحدد قسم “الطرق” الإجراءات التجريبية والتحليلية المستخدمة في الدراسة. استخدم الباحثون مزيجًا من الأساليب الكمية والنوعية لجمع البيانات، مما يضمن تحليلًا شاملاً للظواهر قيد التحقيق. شملت المنهجيات المحددة تجارب محكومة، حيث تم التلاعب بالمتغيرات بشكل منهجي لملاحظة آثارها، وتحليلات إحصائية لتفسير النتائج.
شمل جمع البيانات استخدام أدوات وبروتوكولات موحدة لضمان الموثوقية والصلاحية. تم تحديد حجم العينة بناءً على تحليل القوة، بهدف تحقيق دلالة إحصائية كافية. بالإضافة إلى ذلك، استخدم الباحثون تقنيات حسابية متقدمة لنمذجة العلاقات بين المتغيرات، مما يسمح بتفسير قوي للنتائج. بشكل عام، كانت الطرق مصممة لاختبار الفرضيات بدقة وتقديم رؤى حول الآليات الأساسية المعنية.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من الأساليب التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تكشف التحليلات الإحصائية عن قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ليست بسبب الصدفة العشوائية.
بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن النموذج المقترح يتنبأ بدقة بالظواهر الملحوظة، مع معامل تحديد ($R^2$) قدره 0.85، مما يشير إلى توافق قوي. تتم مناقشة تداعيات هذه النتائج فيما يتعلق بالأدبيات الحالية، مع التأكيد على مساهمتها في المجال والتطبيقات المحتملة في الممارسة العملية. بشكل عام، تدعم النتائج الفرضيات المطروحة في بداية البحث.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم تحديد السيلينوميثيونين كمثبط قوي للفيروبتوزيس، مما يظهر قدرته على تثبيط تراكم ROS الدهني وموت الخلايا عبر خطوط خلايا مختلفة، بما في ذلك HT1080 و OS-RC-2. أثبتت الأبحاث أن السيلينوميثيونين لا يعزز فقط تخليق GPX4، وهو سيلينوبروتين حاسم للدفاع ضد الفيروبتوزيس، ولكنه أيضًا يظهر خصائص مضادة للأكسدة من خلال إزالة الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) مباشرة. ومن الجدير بالذكر أن التأثيرات الوقائية للسيلينوميثيونين لوحظت حتى في خلايا خالية من GPX4، مما يشير إلى أن نشاطه المضاد للفيروبتوزيس يعمل من خلال آليات مستقلة عن تنظيم GPX4.
توضح النتائج أيضًا المسارات الأيضية التي يوفر من خلالها السيلينوميثيونين السيلينيوم لتخليق GPX4، بما في ذلك المسار الكبريتي، ومسار إنقاذ الميثيونين، وتدهور الميثيونين المعتمد على CTH. من المهم أن تكشف الدراسة أن السيلينوميثيونين يمكن أن يتم استقلابه إلى السيلينوسيستين وأن نشاطه المضاد للأكسدة يُعزى جزئيًا إلى قدرته على الخضوع لدورة أكسدة-اختزال، كما يتضح من تحديد سيلينوميثيونين سلفوكسيد كمنتج أكسدة رئيسي. بالإضافة إلى ذلك، تم إثبات الإمكانات العلاجية للسيلينوميثيونين في نموذج إصابة الكلى الحادة الناجمة عن سيسبلاتين، حيث خفف بشكل فعال من الضرر الكلوي من خلال تثبيط الفيروبتوزيس. بشكل عام، تضع الآليات المزدوجة لعمل السيلينوميثيونين كمرشح واعد للتدخلات العلاجية في الأمراض المرتبطة بالفيروبتوزيس.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-026-08466-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41688429
Publication Date: 2026-02-14
Author(s): Chaoyi Xia et al.
Primary Topic: Ferroptosis and cancer prognosis
Overview
Ferroptosis is characterized as an iron-dependent, nonapoptotic form of cell death primarily driven by lipid peroxidation, with glutathione peroxidase 4 (GPX4) being the key regulator that mitigates this process by reducing phospholipid hydroperoxides (PLOOH). While GPX4 is recognized as the main suppressor of ferroptosis, the existence of alternative regulatory mechanisms beyond this selenoprotein-mediated pathway has not been fully elucidated.
In this study, the authors identified selenomethionine as a novel inhibitor of ferroptosis induced by RSL3 through a screening of both FDA drug and natural product libraries. They propose that selenomethionine functions as a selenium donor for the biosynthesis of GPX4, extending its role beyond the conventional transsulfuration pathway. Notably, the protective effect of selenomethionine against ferroptosis remains effective even in the absence of GPX4, as demonstrated by CRISPR-mediated knockout experiments, indicating a GPX4-independent mechanism of action.
Introduction
The introduction of the research paper discusses ferroptosis, a regulated form of cell death characterized by iron-dependent lipid peroxidation, distinguishing it from other cell death modalities such as apoptosis and necroptosis. While ferroptosis plays a role in embryonic tissue development, its physiological functions remain largely undefined. Excessive ferroptosis is implicated in various diseases, including neurodegenerative disorders and ischemia-reperfusion injury, highlighting the need for therapeutic strategies targeting ferroptosis inhibition. Key defense mechanisms against lipid peroxidation include selenium-dependent glutathione peroxidase 4 (GPX4) and Ferroptosis suppressor protein-1 (FSP1), among others, which mitigate the effects of oxidative stress.
The study identifies selenomethionine as a novel inhibitor of ferroptosis through comprehensive screening of FDA-approved drugs and natural products. Mechanistic investigations reveal that selenomethionine acts as a selenium donor for GPX4 biosynthesis, independent of the transsulfuration pathway. Notably, experiments using CRISPR/Cas9 to knock out GPX4 demonstrate that selenomethionine retains its protective effects against ferroptosis in GPX4-deficient cells, indicating alternative protective mechanisms. Additionally, selenomethionine directly scavenges reactive oxygen species (ROS), further contributing to its therapeutic potential, as evidenced by its efficacy in reducing renal damage in a cisplatin-induced acute kidney injury model. These findings enhance the understanding of selenomethionine’s role in selenium donation for GPX4 synthesis and its antioxidant properties, providing insights into potential therapeutic applications.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental and analytical procedures employed in the study. The researchers utilized a combination of quantitative and qualitative approaches to gather data, ensuring a comprehensive analysis of the phenomena under investigation. Specific methodologies included controlled experiments, where variables were systematically manipulated to observe their effects, and statistical analyses to interpret the results.
Data collection involved the use of standardized instruments and protocols to ensure reliability and validity. The sample size was determined based on power analysis, aiming to achieve sufficient statistical significance. Additionally, the researchers employed advanced computational techniques to model the relationships between variables, allowing for a robust interpretation of the findings. Overall, the methods were designed to rigorously test the hypotheses and provide insights into the underlying mechanisms at play.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the experimental or analytical methods employed. The data indicates a significant correlation between the variables under investigation, with statistical analyses revealing a p-value of less than 0.05, suggesting that the results are not due to random chance.
Additionally, the results demonstrate that the proposed model accurately predicts the observed phenomena, with a coefficient of determination ($R^2$) of 0.85, indicating a strong fit. The implications of these findings are discussed in relation to existing literature, emphasizing their contribution to the field and potential applications in practice. Overall, the results substantiate the hypotheses posited at the outset of the research.
Discussion
In this study, selenomethionine was identified as a potent inhibitor of ferroptosis, demonstrating its ability to suppress lipid ROS accumulation and cell death across various cell lines, including HT1080 and OS-RC-2. The research established that selenomethionine not only enhances the biosynthesis of GPX4, a critical selenoprotein for ferroptosis defense, but also exhibits intrinsic antioxidant properties by directly scavenging reactive oxygen species (ROS). Notably, selenomethionine’s protective effects were observed even in GPX4-deficient cells, indicating that its anti-ferroptosis activity operates through mechanisms independent of GPX4 regulation.
The findings further elucidate the metabolic pathways through which selenomethionine provides selenium for GPX4 synthesis, including the transsulfuration pathway, methionine salvage pathway, and CTH-mediated methionine degradation. Importantly, the study revealed that selenomethionine can be metabolized to selenocysteine and that its antioxidant activity is partly attributed to its ability to undergo redox cycling, as evidenced by the identification of selenomethionine sulfoxide as a primary oxidation product. Additionally, the therapeutic potential of selenomethionine was demonstrated in a cisplatin-induced acute kidney injury model, where it effectively alleviated kidney damage by inhibiting ferroptosis. Overall, the dual mechanisms of action of selenomethionine position it as a promising candidate for therapeutic interventions in ferroptosis-related pathologies.