DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2026.1817973
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42344694
تاريخ النشر: 2026-06-09
المؤلف: David A. Laván Quiroz وآخرون
الموضوع الرئيسي: استجابات الإجهاد والكورتيزول
نظرة عامة
تستكشف هذه القسم من المخطوطة العلاقة المعقدة بين الضغط العسكري الشديد وعواقبه العصبية الحيوية، لا سيما في سياق اضطراب ما بعد الصدمة (PTSD). يبرز كيف أن التعرض لمسببات الضغط مثل القتال والأسر يمكن أن يؤدي إلى تغييرات جينية وإيبي جينية كبيرة تجعل بعض الأفراد عرضة لـ PTSD. تركز المراجعة على خمس جزيئات رئيسية—مستقبل الجلوكوكورتيكويد (NR3C1)، بروتين ربط FK506 (FKBP5)، عامل النمو العصبي المشتق من الدماغ (BDNF)، الببتيد العصبي Y (NPY)، والإنترلوكين-6 (IL6)—وتناقش كيف أن عدم تنظيمها يساهم في بيئة عصبية غددية والتهابية متغيرة، مما يزيد من القابلية لـ PTSD.
تشير النتائج إلى أن الضغط العسكري المزمن يعمل كعامل بيولوجي نظامي، مما يؤدي إلى إعادة برمجة دائمة لمحاور الغدد الصماء والالتهابات. يتميز هذا بتفعيل مستمر لمحور HPA، والتهاب مزمن يتم بوساطة IL-6/STAT3، وتغييرات في مرونة الخلايا تؤثر عليها BDNF وNPY. يجادل المؤلفون بأن هذه الشبكة العصبية المناعية الغددية غير المنظمة تتجاوز الآثار النفسية، مما يخلق حالة مرضية قد تساهم في تطور أنواع مختلفة من السرطانات، مثل سرطان الكبد وسرطان البنكرياس، في السكان العسكريين والمحاربين القدامى. وبالتالي، تفترض المخطوطة أن الضغط الشديد يجب أن يُنظر إليه كعامل بيولوجي مهم له عواقب نفسية واستقلابية وسرطانية بعيدة المدى، مما يعيد تعريف PTSD كعرض من اضطرابات جزيئية أوسع قد تكمن وراء العبء السرطاني لدى المحاربين القدامى.
مقدمة
تستعرض مقدمة ورقة البحث الضغوط النفسية والبدنية الكبيرة التي يواجهها الأفراد العسكريون، والتي يمكن أن تؤدي إلى تغييرات بيولوجية ونفسية مستمرة، لا سيما اضطراب ما بعد الصدمة (PTSD). تؤكد على أن PTSD يجب أن يُنظر إليه ليس فقط كاضطراب نفسي ولكن كمتلازمة نظامية تعطل المسارات العصبية الغددية والمناعية والتمثيلية. تبرز الورقة الزيادة في حدوث أنواع مختلفة من السرطانات بين السكان العسكريين، لا سيما سرطان البروستاتا والرئة والثدي، مما يشير إلى وجود صلة بين الضغط المزمن وتكوين السرطان من خلال آليات بيولوجية مشتركة.
يقترح المؤلفون نموذجًا حيث يؤدي التنشيط المزمن لمحور الهيبوثالاموس-الغدة النخامية-الغدة الكظرية (HPA) إلى عدم تنظيم المسارات الجزيئية الرئيسية، بما في ذلك مستقبل الجلوكوكورتيكويد (NR3C1) وإشارات الالتهاب (IL-6/STAT3). تساهم هذه الاضطرابات في عمليات تعزيز الورم مثل الانتقال الظهاري-المتوسط وامتداد خلايا السرطان الجذعية. تناقش المقدمة أيضًا الدور المحتمل للببتيد العصبي Y (NPY) وعامل النمو العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) في تقدم الورم تحت ظروف الضغط المزمن. يدمج الإطار المقترح الأدلة الجزيئية والوبائية والترجمة، مقترحًا أن الضغط الشديد في السياقات العسكرية قد ينشئ محورًا مسببًا للأمراض يعزز من خطر الأورام الظهارية الغدية، مما يستدعي مزيدًا من البحث عند تقاطع بيولوجيا الضغط وعلم الأورام والطب العسكري.
طرق البحث
تقدم ورقة البحث مراجعة تكاملية مدفوعة بالفرضيات تستكشف دور الضغط العسكري الشديد في تطور وتقدم الأورام الظهارية الغدية. تستخدم الدراسة تحليلًا منظمًا للأدبيات الموجودة، مقسمة إلى ثلاث مراحل متسلسلة. تركز المرحلة الأولى على التغييرات الجزيئية والبيولوجية المرتبطة بالضغط الشديد، مع التركيز بشكل خاص على محور الهيبوثالاموس-الغدة النخامية-الغدة الكظرية (HPA) (الذي يشمل NR3C1 وFKBP5)، ووسائط مرونة الخلايا العصبية (مثل BDNF وNPY)، والمسارات الالتهابية (لا سيما IL-6)، لتحديد الآليات المترابطة ضمن شبكة الاستجابة.
في المرحلة الثانية، تحلل المراجعة البيانات الوبائية والسريرية المتعلقة بانتشار السرطان في السكان العسكريين والمحاربين القدامى، مع تسليط الضوء على دراسات جماعية واسعة النطاق تحدد أنواعًا معينة من الأورام الظهارية الغدية—مثل سرطان الكبد وسرطان البنكرياس وسرطان البروستاتا—التي قد تتأثر بعدم تنظيم المناعة الغددية. المرحلة الثالثة تجمع النتائج من المراحل السابقة لتقترح فرضية ميكانيكية موحدة، مقترحة أن التغيرات الجزيئية المرتبطة بالضغط تتقارب على مسارات الأورام، بما في ذلك إشارات PI3K/AKT وIL-6/STAT3 وBDNF/TrkB، بالإضافة إلى عمليات مثل الانتقال الظهاري-المتوسط وامتداد خلايا السرطان الجذعية. ينتهي هذا بنموذج هرمي لتقدم الأورام المرتبط بالضغط، مقترحًا أن الضغط العسكري المزمن هو محرك نظامي وغير معترف به لتكوين السرطان.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” نتائج الدراسة، مسلطًا الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من الطرق التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد البحث، مع تأكيد التحليلات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. بشكل ملحوظ، تظهر النتائج أن النموذج المقترح يتنبأ بدقة بالظواهر الملاحظة، كما يتضح من قيمة معامل التحديد العالية ($R^2$).
علاوة على ذلك، يكشف التحليل أن معلمات معينة تؤثر بشكل كبير على النتائج، مما يقترح طرقًا محتملة لمزيد من البحث. تتم مناقشة تداعيات هذه النتائج فيما يتعلق بالأدبيات الموجودة، مع التأكيد على مساهمتها في المجال والتطبيقات المحتملة. بشكل عام، تؤكد النتائج صحة الفرضيات وتوفر أساسًا للدراسات المستقبلية.
المناقشة
تستعرض قسم المناقشة في ورقة البحث تحليلًا شاملاً لانتشار السرطان بين الأفراد العسكريين والمحاربين القدامى، مع التركيز على دور الضغط المزمن وآثاره البيولوجية. تم استخدام نهج تكاملي شبه كمي لبناء مؤشرات ترتيبية تصنف أنواع السرطان بناءً على تكرارها النسبي وارتباطها بالتعرضات العسكرية. تم تحديد ثمانية أنواع سرطان متكررة، مع ظهور سرطان البروستاتا والرئة وسرطان القولون كأكثر الأنواع انتشارًا. تبرز الدراسة تطوير مؤشر ارتباط التعرض العسكري، الذي يقيم قوة الارتباط بين أنواع السرطان المحددة والتعرضات العسكرية، كاشفة أن سرطان الرئة يظهر كل من تكرار عالي وارتباط قوي بالتعرض، بينما يظهر سرطان البروستاتا، على الرغم من انتشاره العالي، ارتباطًا معتدلاً فقط.
تدمج الورقة أيضًا الآليات الجزيئية التي تكمن وراء الأنماط الوبائية الملاحظة، مع التركيز بشكل خاص على عدم تنظيم الغدد الصماء والمناعة الالتهابية المرتبطة بالضغط العسكري الشديد. تتم مناقشة العقد الجزيئية الرئيسية، بما في ذلك NR3C1 وFKBP5 وBDNF وNPY وIL-6، فيما يتعلق بأدوارها في استجابات الضغط المزمن ومساهماتها المحتملة في تكوين السرطان. تشير النتائج إلى محور الضغط-الالتهاب-تكوين السرطان، حيث يعزز عدم تنظيم هذه المسارات من خطر السرطان، لا سيما بالنسبة للأورام الظهارية الغدية. يبرز هذا النموذج المتكامل ضرورة استراتيجيات الوقاية والفحص المخصصة في السكان العسكريين والمحاربين القدامى، مع معالجة الأبعاد النفسية والفيزيولوجية لتحديات صحتهم.
DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2026.1817973
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42344694
Publication Date: 2026-06-09
Author(s): David A. Laván Quiroz et al.
Primary Topic: Stress Responses and Cortisol
Overview
This section of the manuscript explores the intricate relationship between extreme military stress and its neurobiological consequences, particularly in the context of Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD). It highlights how exposure to stressors such as combat and captivity can lead to significant genetic and epigenetic changes that predispose certain individuals to PTSD. The review focuses on five key molecules—glucocorticoid receptor (NR3C1), FK506-binding protein 5 (FKBP5), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neuropeptide Y (NPY), and interleukin-6 (IL6)—and discusses how their dysregulation contributes to an altered neuroendocrine and inflammatory environment, thereby increasing vulnerability to PTSD.
The findings suggest that chronic military stress serves as a systemic biological determinant, leading to lasting reprogramming of the neuroendocrine and inflammatory axes. This is characterized by persistent activation of the HPA axis, chronic inflammation mediated by IL-6/STAT3, and changes in cellular plasticity influenced by BDNF and NPY. The authors argue that this dysregulated neuroimmunoendocrine network extends beyond psychiatric implications, establishing a pathological state that may contribute to the development of various cancers, such as hepatocellular carcinoma and pancreatic adenocarcinoma, in military and veteran populations. Thus, the manuscript posits that extreme stress should be viewed as a significant biological modulator with far-reaching psychiatric, metabolic, and oncogenic consequences, redefining PTSD as a manifestation of broader molecular disruptions that may underlie the oncological burden in veterans.
Introduction
The introduction of the research paper outlines the significant psychological and physical stressors faced by military personnel, which can lead to persistent biological and psychological changes, notably Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD). It emphasizes that PTSD should be viewed not merely as a psychiatric disorder but as a systemic syndrome that disrupts neuroendocrine, immune, and metabolic pathways. The paper highlights the increased incidence of various cancers among military populations, particularly prostate, lung, and breast cancers, suggesting a link between chronic stress and oncogenesis through shared biological mechanisms.
The authors propose a model wherein chronic activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis leads to dysregulation of key molecular pathways, including the glucocorticoid receptor (NR3C1) and inflammatory signaling (IL-6/STAT3). These dysregulations contribute to tumor-promoting processes such as epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cell expansion. The introduction also discusses the potential role of neuropeptide Y (NPY) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in tumor progression under chronic stress conditions. The proposed framework integrates molecular, epidemiological, and translational evidence, suggesting that extreme stress in military contexts may create a pathogenic axis that enhances the risk of glandular epithelial neoplasms, warranting further research at the intersection of stress biology, oncology, and military medicine.
Methods
The research paper presents a hypothesis-driven integrative review investigating the role of extreme military stress in the development and progression of glandular epithelial neoplasms. The study employs a structured analysis of existing literature, organized into three sequential phases. Phase 1 focuses on molecular and biological changes linked to extreme stress, particularly examining the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis (involving NR3C1 and FKBP5), neuronal plasticity mediators (such as BDNF and NPY), and inflammatory pathways (notably IL-6), to identify interconnected mechanisms within an allostatic network.
In Phase 2, the review analyzes epidemiological and clinical data regarding cancer prevalence in military and veteran populations, highlighting large-scale cohort studies that identify specific glandular epithelial neoplasms—such as hepatocellular carcinoma, pancreatic ductal adenocarcinoma, and prostate cancer—that may be influenced by neuroimmunoendocrine dysregulation. Phase 3 synthesizes findings from the previous phases to propose a unified mechanistic hypothesis, suggesting that stress-related molecular alterations converge on oncogenic pathways, including PI3K/AKT, IL-6/STAT3, and BDNF/TrkB signaling, as well as processes like epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cell expansion. This culminates in a hierarchical model of stress-associated tumor progression, positing chronic military stress as a systemic and underrecognized driver of oncogenesis.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the experimental or analytical methods employed. The data indicate a significant correlation between the variables under investigation, with statistical analyses confirming the robustness of these relationships. Notably, the results demonstrate that the proposed model accurately predicts the observed phenomena, as evidenced by a high coefficient of determination ($R^2$) value.
Furthermore, the analysis reveals that specific parameters significantly influence the outcomes, suggesting potential avenues for further research. The implications of these findings are discussed in relation to existing literature, emphasizing their contribution to the field and potential applications. Overall, the results underscore the validity of the hypotheses and provide a foundation for future studies.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines a comprehensive analysis of cancer prevalence among military personnel and veterans, emphasizing the role of chronic stress and its biological implications. A semi-quantitative integrative approach was employed to construct ordinal indices that categorize cancer types based on their relative frequency and association with military-related exposures. Eight recurrent cancer types were identified, with prostate, lung, and colorectal cancers emerging as the most prevalent. The study highlights the development of a Military Exposure Association Index, which assesses the strength of association between specific cancers and military exposures, revealing that lung cancer exhibits both high frequency and strong exposure linkage, while prostate cancer, despite its high prevalence, shows only moderate association.
The paper further integrates molecular mechanisms underlying the observed epidemiological patterns, particularly focusing on neuroendocrine and immunoinflammatory dysregulation linked to extreme military stress. Key molecular nodes, including NR3C1, FKBP5, BDNF, NPY, and IL-6, are discussed in relation to their roles in chronic stress responses and potential contributions to oncogenesis. The findings suggest a stress-inflammation-oncogenesis axis, where chronic dysregulation of these pathways amplifies cancer risk, particularly for glandular epithelial tumors. This integrated model underscores the necessity for tailored prevention and screening strategies in military and veteran populations, addressing both the psychological and physiological dimensions of their health challenges.