DOI: https://doi.org/10.1111/all.16084
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38477502
تاريخ النشر: 2024-03-13
المؤلف: Peter Korošec وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا البدينة والهستامين
نظرة عامة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في انتشار طفرة KIT p.D816V لدى المرضى الذين يحتاجون إلى علاج المناعة بالسموم (VIT) بسبب حساسية سموم Hymenoptera (HVA) وآثارها على اضطرابات الخلايا البدينة. تم اختبار ما مجموعه 1,319 فردًا من سلوفينيا والنمسا وكرواتيا وبولندا لوجود طفرة KIT p.D816V في كريات الدم البيضاء في الدم المحيطي (PBL) باستخدام طريقة PCR حساسة، إلى جانب تحديد جين التربتاز عبر PCR القطرات الرقمية. شملت الدراسة أيضًا 183 موضوعًا ضابطًا مع تفاعلات محلية كبيرة (LLRs) وحساسية غير عرضية تجاه سموم Hymenoptera.
كشفت النتائج أن 21.6% من المرضى الذين تم التوصية لهم بـ VIT كانوا إيجابيين لوجود KIT p.D816V، مع انتشار أعلى بشكل ملحوظ لدى أولئك الذين يعانون من تفاعلات شديدة (33.9% في درجة Ring-Messmer 3-4) مقارنةً بأولئك الذين يعانون من تفاعلات أخف (11% في الدرجة 1-2؛ p < .0001). بالمقابل، كان فقط 1.3% من الضوابط الذين لديهم LLR ولم يظهر أي منهم مع حساسية غير عرضية الطفرة. كانت العبء الأليلي لـ KIT p.D816V أيضًا أعلى بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من تفاعلات شديدة (الوسيط 0.018% في الدرجة 3-4 مقابل 0.001% في الدرجة 1-2؛ p < .0001)، وكان لدى غالبية هؤلاء المرضى مستويات طبيعية من التربتاز في المصل الأساسي. علاوة على ذلك، تم تشخيص جميع الأفراد الإيجابيين لـ KIT p.D816V الذين خضعوا لعملية خزعة نخاع العظام بأمراض خلوية أساسية، بشكل أساسي داء الخلايا البدينة في نخاع العظام، مما يشير إلى ارتباط كبير بين الطفرة وأعراض HVA الشديدة (p < .01).
النتائج
وجدت الدراسة أن مستويات مرتفعة من التربتاز في مصل الدم (BST) كانت موجودة في 11.1% من المرضى الذين يعانون من شذوذات وعائية عالية الدرجة (HVA)، مما يشير إلى انتشار يتماشى مع دراسات سابقة واسعة النطاق (8.4% إلى 11.6%). على وجه التحديد، كانت BST مرتفعة في 16.2% من المرضى الذين يعانون من HVA من الدرجة III-IV، مقارنةً بـ 6.6% في أولئك الذين يعانون من درجات أقل. وهذا يشير إلى وجود علاقة بين الزيادات الطفيفة في BST وشدة HVA، مما يؤكد النتائج السابقة.
علاوة على ذلك، عند استبعاد الأفراد الذين لديهم طفرة KIT p.D816V أو أولئك الذين يعانون من فرط تنشيط مسار HαT (الوسيط BST 6.4 نانوغرام/مل؛ n = 139)، وُجد أن مستويات BST في المرضى الذين يعانون من HVA من الدرجة III-IV كانت مشابهة لتلك الموجودة في مرضى HVA من الدرجات الأقل. وهذا يشير إلى أن مستويات BST المرتفعة قد تتأثر بشكل كبير بوجود هذه العوامل الجينية المحددة، مما يبرز الحاجة إلى اعتبار مثل هذه المتغيرات بعناية في التحليلات المستقبلية لشدة BST وHVA.
المناقشة
في هذه الدراسة متعددة المراكز، بحث المؤلفون في انتشار وآثار السريرية لاضطرابات الخلايا البدينة الخلوية (CMD) وα-تربتازيميا الوراثية (HαT) بين الأفراد الذين يحتاجون إلى علاج المناعة بالسموم (VIT) بسبب حساسية سموم Hymenoptera الشديدة (HVA). وجدوا أن حوالي 27% من 1,319 مشاركًا كان لديهم إما CMD أو HαT، مع ارتفاع هذا الانتشار إلى حوالي 40% لدى أولئك الذين يعانون من صدمة تأقية شديدة. ومن الجدير بالذكر أن العديد من الأفراد الذين يعانون من CMD قدموا بمستويات طبيعية من التربتاز في المصل الأساسي (BST)، حتى في حالات التفاعلات الشديدة. كما أبرزت الدراسة أن الأفراد الذين لديهم كل من CMD وHαT واجهوا أعلى خطر للإصابة بصدمة تأقية شديدة، مما يبرز التأثير التراكمي لهذه الحالات.
تدعو النتائج إلى الفحص الروتيني لطفرة KIT p.D816V في كريات الدم البيضاء في الدم المحيطي (PBL) كجزء من تقييم المرضى الذين يعانون من HVA، بغض النظر عن مستويات BST. استخدمت الدراسة اختبار PCR خاص بالأليلات عالي الحساسية، مما كشف عن وجود علاقة كبيرة بين العبء الأليلي لـ KIT p.D816V وشدة HVA. علاوة على ذلك، يؤكد المؤلفون أن وجود KIT p.D816V في PBL قد يعمل كمعيار تشخيصي لـ CMD، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق وإمكانية العلاج مدى الحياة بـ VIT للمرضى المتأثرين. بشكل عام، تعزز هذه الأبحاث فهم المشهد الجيني والسريري لـ HVA، مما يشير إلى أن الفحص المستهدف يمكن أن يحسن تصنيف المخاطر واستراتيجيات الإدارة للأفراد المعرضين لخطر مرتفع من ردود الفعل التحسسية الشديدة.
DOI: https://doi.org/10.1111/all.16084
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38477502
Publication Date: 2024-03-13
Author(s): Peter Korošec et al.
Primary Topic: Mast cells and histamine
Overview
In this study, the authors investigated the prevalence of the KIT p.D816V mutation in patients requiring venom immunotherapy (VIT) for Hymenoptera venom allergy (HVA) and its implications for mast cell disorders. A total of 1,319 individuals from Slovenia, Austria, Croatia, and Poland were tested for the KIT p.D816V mutation in peripheral blood leukocytes (PBL) using a sensitive PCR method, alongside tryptase genotyping via digital droplet PCR. The study also included 183 control subjects with large local reactions (LLRs) and asymptomatic sensitization to Hymenoptera venoms.
The findings revealed that 21.6% of patients recommended for VIT were positive for KIT p.D816V, with a significantly higher prevalence in those experiencing severe reactions (33.9% in Ring-Messmer grade 3-4) compared to those with milder reactions (11% in grade 1-2; p < .0001). In contrast, only 1.3% of controls with LLR and none with asymptomatic sensitization exhibited the mutation. The allelic burden of KIT p.D816V was also notably higher in patients with severe reactions (median 0.018% in grade 3-4 vs. 0.001% in grade 1-2; p < .0001), and a majority of these patients had normal baseline serum tryptase levels. Furthermore, all KIT p.D816V-positive individuals who underwent bone marrow biopsy were diagnosed with underlying clonal diseases, primarily bone marrow mastocytosis, indicating a significant association between the mutation and severe HVA symptoms (p < .01).
Results
The study found that elevated levels of blood serum tryptase (BST) were present in 11.1% of patients with high-grade hypervascularity abnormalities (HVA), indicating a prevalence consistent with previous large-scale studies (8.4% to 11.6%). Specifically, BST was elevated in 16.2% of patients with Grade III-IV HVA, compared to 6.6% in those with lower grades. This suggests a correlation between minor increases in BST and the severity of HVA, corroborating earlier findings.
Furthermore, when excluding individuals with the KIT p.D816V mutation or those with hyperactivation of the HαT pathway (median BST of 6.4 ng/mL; n = 139), the BST levels in patients with Grade III-IV HVA were found to be similar to those in lower-grade HVA patients. This indicates that the elevated BST levels may be significantly influenced by the presence of these specific genetic factors, highlighting the need for careful consideration of such variables in future analyses of BST and HVA severity.
Discussion
In this multicenter study, the authors investigated the prevalence and clinical implications of clonal mast cell disorders (CMD) and hereditary α-tryptasemia (HαT) among individuals requiring venom immunotherapy (VIT) for severe Hymenoptera venom allergy (HVA). They found that approximately 27% of the 1,319 participants had either CMD or HαT, with this prevalence rising to around 40% in those experiencing severe anaphylaxis. Notably, many individuals with CMD presented with normal baseline serum tryptase (BST) levels, even in cases of severe reactions. The study also highlighted that individuals with both CMD and HαT faced the highest risk for severe anaphylaxis, underscoring the additive effect of these conditions.
The findings advocate for routine screening of the KIT p.D816V mutation in peripheral blood leukocytes (PBL) as part of the evaluation for patients with HVA, regardless of BST levels. The study employed a highly sensitive allele-specific PCR test, revealing a significant correlation between the allelic burden of KIT p.D816V and the severity of HVA. Furthermore, the authors emphasize that the presence of KIT p.D816V in PBL may serve as a diagnostic criterion for CMD, warranting further investigation and potential lifelong VIT for affected patients. Overall, this research enhances the understanding of the genetic and clinical landscape of HVA, suggesting that targeted screening could improve risk stratification and management strategies for individuals at high risk of severe allergic reactions.