DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1579954
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40406124
تاريخ النشر: 2025-05-08
المؤلف: Russell Hollis وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاستجابة المناعية والالتهاب
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على دور أنماط الجزيئات المرتبطة بالضرر (DAMPs) في الفيزيولوجيا المرضية للصدمة والأمراض الالتهابية الحادة. تشمل DAMPs جزيئات مثل بروتين ربط RNA القابل للتحفيز بالبرودة خارج الخلية (eCIRP) ومجموعة البروتينات عالية الحركة 1 (HMGB1)، والتي تكون عادة محصورة داخل الخلايا ولكن يتم إطلاقها أثناء إصابة الخلايا، حيث تعمل كمنبهات تحفز الاستجابات الالتهابية من خلال التفاعلات مع مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) على خلايا المناعة. يرتبط هذا الالتهاب المفرط بزيادة المراضة والوفيات في حالات مثل الصدمة، والتسمم الدموي، وإصابة نقص التروية/إعادة التروية، مما يبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية تهدف إلى التخفيف من آثار DAMP.
تؤكد المراجعة على الإمكانات العلاجية لاستهداف DAMPs لاستعادة توازن المناعة، حيث يمكن أن تعيق الالتهابات غير المنضبطة إصلاح الأنسجة. تناقش استراتيجيات متنوعة، بما في ذلك الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ومثبطات الجزيئات الصغيرة، لتحييد نشاط DAMP. بينما قد يؤدي التحيد الكامل إلى خطر تثبيط المناعة المفرط، فإن الحفاظ على توازن DAMP قد يكون مفيدًا. يدعو المؤلفون إلى مزيد من البحث في العلاجات المستهدفة متعددة DAMP وأنظمة الجرعات المحسنة، حيث تركز الأساليب الحالية غالبًا على DAMPs الفردية. على الرغم من عدم وجود أدوية مستهدفة لـ DAMP معتمدة من إدارة الغذاء والدواء، فإن التجارب الجارية، مثل تلك التي تشمل مثبط TREM-1 نانجيبوتيد، قد تمهد الطريق للتقدم المستقبلي في إدارة الحالات الالتهابية الحادة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على القضية الحرجة للصدمة في مرضى العناية المركزة، حيث تؤثر على حوالي ثلث هذه الفئة السكانية وتتميز بعدم كفاية تروية الأنسجة والالتهاب الحاد. يمكن أن تنشأ الصدمة من أسباب متنوعة، بما في ذلك نقص حجم الدم، وأسباب قلبية، وأسباب انسدادية، وأسباب توزيع، جميعها تؤدي إلى إصابة الخلايا. تؤدي هذه الإصابة إلى إطلاق أنماط الجزيئات المرتبطة بالضرر (DAMPs)، التي تفاقم الاستجابة الالتهابية وتساهم في ارتفاع معدلات المراضة والوفيات في المرضى الذين يعانون من حالات حرجة. تشمل DAMPs أنماط الجزيئات المرتبطة بالكروماتين (CAMPs) وأنواع RNA خارج الخلية، التي تنشط خلايا المناعة وغير المناعة عبر مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs)، مما يعزز إنتاج السيتوكينات والالتهاب.
تؤكد المراجعة على الدور المزدوج لـ DAMPs في كل من إصلاح الأنسجة وإمكانية التسبب في أضرار واسعة النطاق من خلال الالتهاب غير المنضبط، خاصة في الحالات الالتهابية الحادة. تناقش استراتيجيات علاجية ناشئة تستهدف DAMPs، مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، ومستقبلات الخداع، ومثبطات الجزيئات الصغيرة، التي يتم استكشافها عبر أمراض متنوعة، بما في ذلك الأمراض الالتهابية الحادة والاضطرابات المناعية الذاتية. علاوة على ذلك، تلاحظ المقدمة تطور أنظمة تصنيف DAMP واكتشاف DAMPs جديدة، مما يبرز البحث المستمر الهادف إلى فهم وتعديل الآليات المدفوعة بـ DAMP في سياق الالتهاب الحاد والصدمة.
مناقشة
في هذا القسم، تناقش الورقة تصنيف وآليات إطلاق وأدوار الالتهاب لأنماط الجزيئات المرتبطة بالضرر (DAMPs). تعتبر DAMPs جزيئات داخلية يتم إطلاقها أثناء الضغط الخلوي التي تتفاعل مع مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs)، مثل مستقبلات التعرف على الأنماط الشبيهة بالجراثيم (TLRs)، لبدء سلاسل الإشارات الالتهابية، والتي تشمل بشكل ملحوظ عامل النسخ النووي كابا-سلسلة خفيفة معززة للخلايا B المنشطة (NF-kB) وإنتاج السيتوكينات. بينما يمكن أن تفاقم DAMPs الالتهاب وتضر الأنسجة، فإنها تلعب أيضًا أدوارًا في إصلاح الأنسجة ونشاط الخلايا الجذعية، مما يبرز طبيعتها المزدوجة. يتم تصنيف DAMPs إلى خمسة أنواع جزيئية—بروتينات، أحماض نووية، مستقلبات، أيونات، وسكريات—كل منها له مواضع ووظائف خلوية مميزة، مما يبرز تعقيد مسارات إشاراتها.
يحدث إطلاق DAMPs من خلال آليات نشطة وسلبية أثناء إصابة الخلايا. يتضمن الإطلاق النشط تعديلات ما بعد الترجمة وانتقال DAMPs من الحُجرات داخل الخلوية، بينما يرتبط الإطلاق السلبي بأشكال مختلفة من موت الخلايا، مثل النخر والاستماتة. توضح الورقة كيف يتم إطلاق DAMPs محددة، مثل HMGB1 وATP، من خلال هذه الآليات وكيف يمكن أن يكون إطلاقها معتمدًا على السياق، مما يؤثر على أدوارها المؤيدة للالتهاب أو المثبطة للمناعة. علاوة على ذلك، يتم مناقشة تفاعل DAMPs مع مستقبلات متنوعة، بما في ذلك TLRs وTREM-1 وRAGE، مما يبرز دورها في تضخيم الاستجابات الالتهابية في الأمراض الالتهابية الحادة، مثل التسمم الدموي وإصابة نقص التروية/إعادة التروية. تشير النتائج إلى أن فهم الوظائف المحددة ومسارات الإشارات لـ DAMPs الفردية أمر حاسم لتطوير استراتيجيات علاجية مستهدفة للتخفيف من آثارها الضارة في الحالات الالتهابية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1579954
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40406124
Publication Date: 2025-05-08
Author(s): Russell Hollis et al.
Primary Topic: Immune Response and Inflammation
Overview
The section provides a comprehensive overview of the role of damage-associated molecular patterns (DAMPs) in the pathophysiology of shock and acute inflammatory diseases. DAMPs, which include molecules like extracellular cold-inducible RNA-binding protein (eCIRP) and high-mobility group box 1 (HMGB1), are normally confined within cells but are released during cellular injury, acting as alarmins that trigger inflammatory responses through interactions with pattern recognition receptors (PRRs) on immune cells. This excessive inflammation is linked to increased morbidity and mortality in conditions such as trauma, sepsis, and ischemia/reperfusion injury, highlighting the urgent need for therapeutic strategies aimed at mitigating DAMP effects.
The review emphasizes the therapeutic potential of targeting DAMPs to restore immune balance, as uncontrolled inflammation can hinder tissue repair. It discusses various strategies, including monoclonal antibodies and small molecule inhibitors, to neutralize DAMP activity. While complete neutralization may risk excessive immunosuppression, maintaining DAMP homeostasis could be beneficial. The authors advocate for further research into multi-DAMP targeting therapies and optimized dosing regimens, as current approaches often focus on single DAMPs. Although no FDA-approved DAMP-targeting drugs exist, ongoing trials, such as those involving the TREM-1 inhibitor nangibotide, may pave the way for future advancements in managing acute inflammatory conditions.
Introduction
The introduction highlights the critical issue of shock in intensive care patients, affecting approximately one-third of this population and characterized by inadequate tissue perfusion and acute inflammation. Shock can arise from various etiologies, including hypovolemic, cardiogenic, obstructive, and distributive causes, all leading to cellular injury. This injury triggers the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs), which exacerbate the inflammatory response and contribute to high morbidity and mortality rates in critically ill patients. DAMPs, which include chromatin-associated molecular patterns (CAMPs) and extracellular RNA species, activate immune and non-immune cells via pattern recognition receptors (PRRs), promoting cytokine production and inflammation.
The review emphasizes the dual role of DAMPs in both tissue repair and the potential for causing extensive damage through uncontrolled inflammation, particularly in acute inflammatory conditions. It discusses emerging therapeutic strategies targeting DAMPs, such as monoclonal antibodies, decoy receptors, and small molecule inhibitors, which are being explored across various diseases, including acute inflammatory pathologies and autoimmune disorders. Furthermore, the introduction notes the evolution of DAMP classification systems and the discovery of novel DAMPs, underscoring the ongoing research aimed at understanding and manipulating DAMP-driven mechanisms in the context of acute inflammation and shock.
Discussion
In this section, the paper discusses the classification, release mechanisms, and inflammatory roles of damage-associated molecular patterns (DAMPs). DAMPs are endogenous molecules released during cellular stress that interact with pattern recognition receptors (PRRs), such as Toll-like receptors (TLRs), to initiate inflammatory signaling cascades, notably involving nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB) and cytokine production. While DAMPs can exacerbate inflammation and tissue damage, they also play roles in tissue repair and stem cell activity, highlighting their dual nature. DAMPs are categorized into five molecular types—proteins, nucleic acids, metabolites, ions, and glycans—each with distinct cellular localizations and functions, which underscores the complexity of their signaling pathways.
The release of DAMPs occurs through both active and passive mechanisms during cellular injury. Active release involves post-translational modifications and translocation of DAMPs from intracellular compartments, while passive release is associated with various forms of cell death, such as necrosis and apoptosis. The paper details how specific DAMPs, such as HMGB1 and ATP, are released through these mechanisms and how their release can be context-dependent, influencing their pro-inflammatory or immunosuppressive roles. Furthermore, the interaction of DAMPs with various receptors, including TLRs, TREM-1, and RAGE, is discussed, emphasizing their role in amplifying inflammatory responses in acute inflammatory diseases, such as sepsis and ischemia/reperfusion injury. The findings suggest that understanding the specific functions and signaling pathways of individual DAMPs is crucial for developing targeted therapeutic strategies to mitigate their detrimental effects in inflammatory conditions.