DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-65162-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41565630
تاريخ النشر: 2026-01-21
المؤلف: Xiaobin Zheng وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاجات جراحة سرطان القولون والمستقيم
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة تجربة سريرية من المرحلة الثانية (NCT05450029) تهدف إلى تقييم فعالية العلاج المناعي القائم على العلاج الكيميائي الإشعاعي (CRT) للمرضى الذين يعانون من سرطان المستقيم المتقدم محليًا (LARC) المميز بإصلاح العيوب المتقن (pMMR). شملت التجربة 46 مريضًا لم يتلقوا العلاج من قبل مع تصنيفات ورمية محددة (T3-4 N0 M0 أو T1-4 N+ M0) ودرجة مناعة متوسطة أو عالية. خضع المشاركون لست دورات من mFOLFOX6 مع العلاج الإشعاعي طويل المدى (50 غيغا في 25 جرعة)، مع إضافة مثبط PD-1 سينتيليماب خلال الدورة الثانية إلى السادسة. تم تحقيق الهدف الأساسي، وهو معدل الاستجابة الكاملة المرضية (pCR)، بنسبة 65.2%، مع تباينات ملحوظة بناءً على درجة المناعة: 85.7% في المجموعة العالية و61.5% في المجموعة المتوسطة.
أظهرت النقاط الثانوية معدل استئصال R0 مرتفعًا بنسبة 97.8% ومعدل استجابة سريرية عامة (ORR) بنسبة 93.5%. كان ملف الأمان مقبولًا، حيث كانت قلة الكريات البيضاء هي أكثر الأحداث السلبية المرتبطة بالعلاج شيوعًا (69.6%) وحدثت أحداث سلبية من الدرجة 3 في 15.2% من المرضى. تشير النتائج إلى أن حجب PD-1 بالتزامن مع CRT طويل المدى يمكن أن يؤدي إلى نتائج علاجية واعدة وملف أمان مواتٍ للمرضى الذين يعانون من LARC pMMR بدرجة مناعة متوسطة/عالية. تسلط الدراسة الضوء على الإمكانية للعلاج المناعي في LARC، خاصة في سياق استراتيجيات الحفاظ على الأعضاء، مع الإشارة إلى أن الأورام ذات إصلاح العيوب الناقص (dMMR) أو عدم استقرار الميكروساتلايت العالي (MSI-H) قد أظهرت معدلات pCR أعلى في دراسات سابقة.
الطرق
توضح فقرة “الطرق” التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة في الدراسة. استخدم الباحثون نهجًا كميًا، حيث تم استخدام التحليلات الإحصائية لتقييم البيانات التي تم جمعها من تجارب مختلفة. شملت المنهجيات المحددة تجارب مختبرية محكومة، حيث تم التلاعب بالمتغيرات بشكل منهجي لمراقبة تأثيراتها على النتائج المعنية.
شملت جمع البيانات استخدام أدوات موحدة لضمان الموثوقية والصلاحية. تم إجراء التحليل باستخدام أدوات برمجية سهلت تطبيق الاختبارات الإحصائية المناسبة، مثل ANOVA وتحليل الانحدار، لتقييم دلالة النتائج. تؤكد الفقرة على البروتوكولات الصارمة المتبعة لتقليل التحيز وتعزيز إمكانية تكرار النتائج، مما يضمن قوة الاستنتاجات المستخلصة من الدراسة.
النتائج
في هذه الدراسة التي شملت 46 مريضًا خضعوا للعلاج الكيميائي الإشعاعي (CRT) والعلاج المناعي، أظهرت النتائج فعالية كبيرة في استجابة الورم. من بين المشاركين، توفي مريض واحد بسبب سكتة دماغية غير مرتبطة بالعلاج، بينما أكمل الـ 45 الباقون العلاج وخضعوا لجراحة جذرية، محققين استئصال R0 مع الحفاظ على المصرة. كان معدل الاستجابة الكاملة المرضية (pCR) 65.2% (30/46)، مع معدلات استجابة مرضية كبيرة (MPR) واستجابة مرضية جزئية بنسبة 26.1% (12/46) و6.52% (3/46) على التوالي. من الجدير بالذكر أن المرضى الذين لديهم درجة مناعة متوسطة كان لديهم معدل pCR بنسبة 61.5%، بينما أولئك الذين لديهم درجة مناعة عالية أظهروا معدل pCR بنسبة 85.7%. أشارت فعالية العلاج، التي تم تقييمها عبر RECIST v1.1، إلى أن 54.3% من المرضى حققوا استجابة كاملة بعد العلاج، و93.5% شهدوا انكماشًا في الورم بنسبة 30% أو أكثر.
فيما يتعلق بالأمان، كانت الأحداث السلبية المرتبطة بالعلاج (TRAEs) في الغالب خفيفة إلى متوسطة، حيث كانت قلة الكريات البيضاء (69.6%)، والغثيان (65.2%)، والتهاب المستقيم الإشعاعي (54.3%) هي الأكثر شيوعًا. كانت الأحداث السلبية الخطيرة محدودة، مع عدم الإبلاغ عن أي TRAEs من الدرجة 4 أو 5. عانى مريضان من أحداث سلبية مرتبطة بالمناعة، ومن بين الـ 45 مريضًا الذين خضعوا للجراحة، كان لدى أربعة مضاعفات بعد الجراحة، جميعها مصنفة كدرجة 2 أو أقل. كانت فترة خروج المستشفى المتوسطة بعد الجراحة 8 أيام، ولم يتم ملاحظة أي انتكاسات أو وفيات خلال فترة المتابعة. سيتم تقديم مزيد من التحليل حول النتائج طويلة الأجل، بما في ذلك معدلات البقاء على قيد الحياة الخالية من الأحداث والبقاء العام لمدة 3 سنوات، في تقارير مستقبلية.
المناقشة
قيمت دراسة SILAR فعالية وسلامة دمج العلاج الكيميائي الإشعاعي (CRT) مع حجب PD-1 باستخدام سينتيليماب في المرضى الذين يعانون من سرطان المستقيم المتقدم محليًا (LARC) المميز بدرجة مناعة متوسطة أو عالية. من بين 69 مريضًا تم فحصهم، تم تسجيل 46، مع متابعة متوسطة لمدة 19.2 شهرًا. أفادت الدراسة بمعدل استجابة كاملة مرضية واعدة (pCR) بنسبة 65.2% (30/46)، ومعدل استجابة سريرية بنسبة 54.3%، ومعدل استجابة عامة (ORR) بنسبة 93.5%، دون أي حالات من المرض المتقدم. تتجاوز هذه النتائج الدراسات السابقة، مما يشير إلى أن هذا النهج العلاجي قد يعزز الفرص للحفاظ على الأعضاء، خاصة في المرضى ذوي درجة المناعة العالية.
كان العلاج المركب جيد التحمل، دون تحديد مخاوف جديدة تتعلق بالسلامة، مما يتناقض مع دراسات أخرى أفادت بمعدلات أعلى من الأحداث السلبية. تشير النتائج إلى أن درجة المناعة يمكن أن تكون علامة حيوية قيمة للتنبؤ باستجابة العلاج وتوجيه اختيار المرضى لاستراتيجيات الحفاظ على الأعضاء. ومع ذلك، تشمل قيود الدراسة تصميمها ذي الذراع الواحد، وحجم العينة الصغيرة، وغياب مجموعة التحكم، مما يتطلب مزيدًا من التحقق من خلال تجارب أكبر عشوائية لتأكيد الفعالية طويلة الأجل وسلامة هذه العلاج المركب في مرضى LARC.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-65162-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41565630
Publication Date: 2026-01-21
Author(s): Xiaobin Zheng et al.
Primary Topic: Colorectal Cancer Surgical Treatments
Overview
This section discusses a phase-II clinical trial (NCT05450029) aimed at evaluating the efficacy of immunotherapy-based chemoradiotherapy (CRT) for patients with locally advanced rectal cancer (LARC) characterized by proficient mismatch repair (pMMR). The trial enrolled 46 treatment-naïve patients with specific tumor classifications (T3-4 N0 M0 or T1-4 N+ M0) and intermediate or high Immunoscore. Participants underwent six cycles of mFOLFOX6 combined with long-course radiotherapy (50 Gy in 25 fractions), with the addition of the PD-1 inhibitor Sintilimab during the second to sixth cycles. The primary endpoint, pathologic complete response (pCR) rate, was achieved at 65.2%, with notable variations based on Immunoscore: 85.7% in high and 61.5% in intermediate groups.
Secondary endpoints demonstrated a high R0 resection rate of 97.8% and an overall clinical response rate (ORR) of 93.5%. The safety profile was acceptable, with leukopenia being the most common treatment-related adverse event (69.6%) and Grade 3 adverse events occurring in 15.2% of patients. The findings suggest that PD-1 blockade in conjunction with long-course CRT can yield promising therapeutic outcomes and a favorable safety profile for patients with intermediate/high-Immunoscore pMMR LARC. The study highlights the potential for immunotherapy in LARC, particularly in the context of organ-preservation strategies, while noting that deficient mismatch repair (dMMR) or microsatellite instability-high (MSI-H) tumors have shown even higher pCR rates in previous studies.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental design and analytical techniques employed in the study. The researchers utilized a quantitative approach, employing statistical analyses to evaluate the data collected from various experiments. Specific methodologies included controlled laboratory experiments, where variables were systematically manipulated to observe their effects on the outcomes of interest.
Data collection involved the use of standardized instruments to ensure reliability and validity. The analysis was conducted using software tools that facilitated the application of appropriate statistical tests, such as ANOVA and regression analysis, to assess the significance of the findings. The section emphasizes the rigorous protocols followed to minimize bias and enhance the reproducibility of results, thereby ensuring the robustness of the conclusions drawn from the study.
Results
In this study involving 46 patients undergoing chemoradiotherapy (CRT) and immunotherapy, the results demonstrated significant efficacy in tumor response. Among the participants, one patient died from a stroke unrelated to the treatment, while the remaining 45 completed the treatment and underwent radical surgery, achieving an R0 resection with sphincter preservation. The pathological complete response (pCR) rate was 65.2% (30/46), with major pathological response (MPR) and pathological partial response rates of 26.1% (12/46) and 6.52% (3/46), respectively. Notably, patients with an intermediate Immunoscore had a pCR rate of 61.5%, while those with a high Immunoscore exhibited an 85.7% pCR rate. Clinical efficacy, assessed via RECIST v1.1, indicated that 54.3% of patients achieved a complete response post-treatment, and 93.5% experienced tumor shrinkage of 30% or greater.
Regarding safety, the treatment-related adverse events (TRAEs) were primarily mild to moderate, with leukopenia (69.6%), nausea (65.2%), and radiation proctitis (54.3%) being the most common. Serious adverse events were limited, with no grade 4 or 5 TRAEs reported. Two patients experienced immune-related adverse events, and among the 45 patients who underwent surgery, four had postoperative complications, all classified as grade 2 or lower. The median hospital discharge interval post-surgery was 8 days, and no recurrences or deaths were noted during the follow-up period. Further analysis on long-term outcomes, including 3-year event-free and overall survival rates, will be provided in future reports.
Discussion
The SILAR study evaluated the efficacy and safety of combining chemoradiotherapy (CRT) with PD-1 blockade using sintilimab in patients with locally advanced rectal cancer (LARC) characterized by an intermediate or high Immunoscore. Out of 69 patients screened, 46 were enrolled, with a median follow-up of 19.2 months. The study reported a promising pathological complete response (pCR) rate of 65.2% (30/46), a clinical response rate of 54.3%, and an overall response rate (ORR) of 93.5%, with no instances of progressive disease. These results surpass previous studies, suggesting that this therapeutic approach may enhance opportunities for organ preservation, particularly in patients with high Immunoscore.
The combination treatment was well tolerated, with no new safety concerns identified, contrasting with other studies that reported higher adverse event rates. The findings indicate that the Immunoscore could serve as a valuable biomarker for predicting treatment response and guiding patient selection for organ-preserving strategies. However, the study’s limitations include its single-arm design, small sample size, and lack of a control group, which necessitate further validation through larger, randomized trials to confirm the long-term efficacy and safety of this combination therapy in LARC patients.