العلاقة بين مرض الأميلويد، مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ، خلل النظام الغليمفاتي، والإدراك: دراسة قائمة على المشاركين في استمرارية مرض الزهايمر The relationship between amyloid pathology, cerebral small vessel disease, glymphatic dysfunction, and cognition: a study based on Alzheimer’s disease continuum participants

المجلة: Alzheimer s Research & Therapy، المجلد: 16، العدد: 1
DOI: https://doi.org/10.1186/s13195-024-01407-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38378607
تاريخ النشر: 2024-02-20

العلاقة بين مرض الأميلويد، مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ، خلل النظام الغليمفاتي، والإدراك: دراسة قائمة على المشاركين في استمرارية مرض الزهايمر

هوي هونغ , لووي هونغ , شياو لو , كينغزي زينغ , كايتشينغ لي , شيوي وي وانغ , ييرفان جيايركن , رويتينغ تشانغ , شينفينغ يو , ياو تشانغ , تسوي لي , زهيرونغ ليو , يانغ شينغ تشين , بييو هوانغ , مينمينغ تشانغ ومن أجل مبادرة تصوير الأعصاب لمرض الزهايمر (ADNI)

الملخص

الخلفية: يعتبر خلل الغليمفاتي مسارًا حاسمًا للخرف. تعتبر أمراض الزهايمر (AD) التي تتواجد مع مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD) هي الأكثر شيوعًا كسبب للخرف. نفترض أن أمراض الزهايمر وCSVD قد تكون مرتبطة بخلل الغليمفاتي، مما يساهم في ضعف الإدراك. الطريقة: تم تضمين المشاركين الذين أكملوا تصوير PET للأميلويد، وتصوير الألياف الانتشاري (DTI)، وتسلسل الاسترداد المعتمد على السائل (FLAIR) من مبادرة تصوير الأعصاب لمرض الزهايمر (ADNI). تم تقييم كثافات المادة البيضاء (WMH)، وهي العلامة الأكثر شيوعًا لـ CSVD، من صور T2FLAIR وتمثل عبء CSVD. تم استخدام PET للأميلويد لتقييم A التجميع في الدماغ. استخدمنا تحليل صورة الألياف الانتشاري على طول المساحة المحيطة بالأوعية (DTI-ALPS) ، وعبء المساحات المحيطة بالأوعية المتضخمة (PVS) ، وحجم الضفيرة المشيمية لتعكس وظيفة الغليمفاتي. تم التحقيق في العلاقات بين عبء WMH/A التجميع وهذه العلامات الغليمفاتي وكذلك الارتباطات بين علامات الغليمفاتي ووظيفة الإدراك. علاوة على ذلك، أجرينا تحليلات الوساطة لاستكشاف التأثيرات الوسيطة المحتملة لعلامات الغليمفاتي في العلاقة بين عبء WMH/A التجميع والإدراك. النتائج: تم تضمين مائة وثلاثة وثلاثون مشاركًا على طول استمرارية AD، تتكون من 40 CN – , و المشاركين. كشفت نتائجنا أن هناك ارتباطات سلبية بين تجميع A في الدماغ بالكامل ( ) وعبء WMH ( ) مع DTI-ALPS. بالإضافة إلى ذلك، كان التجميع ( ) وعبء WMH ( ) مرتبطين إيجابيًا بحجم الضفيرة المشيمية. ومع ذلك، لم نلاحظ ارتباطات كبيرة مع شدة تضخم PVS.

كان DTI-ALPS مرتبطًا إيجابيًا بالذاكرة ( , FDR- ), الوظيفة التنفيذية ( , FDR- ), البصري المكاني ( , FDR- ) ، واللغة ( , FDR- ). على العكس، أظهر حجم الضفيرة المشيمية ارتباطات سلبية مع الذاكرة ( , FDR- ), الوظيفة التنفيذية ( , FDR- ), البصري المكاني ( , FDR- ) ، واللغة ( , FDR- ). لم تكن هناك ارتباطات كبيرة بين شدة تضخم PVS وأداء الإدراك. في تحليل الوساطة، وجدنا أن DTI-ALPS عمل كوسيط في العلاقة بين عبء WMH/A التراكم وأداء الذاكرة واللغة.
الاستنتاج: قدمت دراستنا دليلًا على أن كل من مرض الزهايمر (A ) وCSVD كانت مرتبطة بخلل الغليمفاتي، والذي يرتبط بدوره بضعف الإدراك. قد توفر هذه النتائج أساسًا نظريًا لأهداف جديدة لعلاج AD.

الخلفية

يربط النظام الغليمفاتي المساحات المحيطة بالأوعية (PVS) التي يتبادل فيها السائل الدماغي الشوكي (CSF) المحيط بالدماغ مع السائل بين الخلايا (ISF) داخل النسيج [1]. وظيفته الأساسية هي إزالة النفايات من نسيج الدماغ. بالتفصيل، يدخل CSF إلى الفضاء خارج الخلايا الدماغية عبر PVS، ويتبادل مع ISF، وأخيرًا يخرج عبر PVS مرة أخرى، مما يزيل نفايات التمثيل الغذائي في الدماغ. تم اقتراح فشل النظام الغليمفاتي مؤخرًا كمسار شائع نهائي للخرف لأنه يساهم في تجميع البروتينات، ويحفز الالتهاب العصبي ويسهل حلقة تغذية راجعة إيجابية بين تراكم النفايات وخلل الغليمفاتي، وأخيرًا يسبب إصابة الدماغ والخرف [2]. بينما يُعترف على نطاق واسع بالعلاقة بين خلل الغليمفاتي والخرف، فإن القليل من الدراسات بحثت في العوامل المتعلقة بضعف الغليمفاتي.
أثبتت أمراض الزهايمر (AD)، وخاصةً التجميع، أنها مرتبطة بخلل الغليمفاتي في نماذج حيوانية لمرض الزهايمر [3-5]. بينما اقترحت بعض الدراسات أن خلل الغليمفاتي هو الحدث الأولي الذي يسبق التجميع [3، 6]، وجدت دراسات أخرى أن وظيفة الغليمفاتي تتعرض للخطر في المراحل المبكرة من ترسب A في نموذج APP/PS1 [5، 7]. وجدت دراسة حديثة استخدمت علامة تصوير حية لتقييم وظيفة الغليمفاتي أن العلاقة بين التراكم وخلل الغليمفاتي تم التحقق منها [8]. وجدت هذه الدراسة أن علامة الغليمفاتي الحية المتضررة سبقت التراكم. بعيدًا عن أمراض الزهايمر، تم الإبلاغ باستمرار عن وظيفة غليمفاتي متضررة في دراسات حيوانية مرتبطة بـ CSVD [9-11]. أظهرت الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم، وهي النموذج الأكثر شيوعًا لـ CSVD، وظيفة غليمفاتي مثبطة [9]، وأظهر نموذج الميكروإنفراكت المتعدد أيضًا ضعفًا عالميًا في مسار الغليمفاتي [11]. وجدت الدراسات الحية التي استخدمت علامات تصوير لـ CSVD، معظمها عبء WMH، ارتباطًا مكانيًا مع تضخم PVS وعلامات غليمفاتي غير جراحية أخرى [12،13]. تم إثبات تأثير أمراض الزهايمر
وCSVD على وظيفة الغليمفاتي بشكل منفصل في نماذج AD وCSVD، على التوالي. القليل من الدراسات بحثت في الارتباط المستقل بين CSVD وأمراض الزهايمر مع وظيفة الغليمفاتي في vivo.
تتواجد أمراض الزهايمر التي تتواجد مع CSVD بشكل شائع في الشيخوخة وتعتبر السبب الأكثر شيوعًا للخرف. من بين المرضى الذين تم تشخيصهم بمرض الزهايمر، كان أكثر من 80% يعانون من CSVD [14].
لذلك، من المهم الكشف عن تأثيرات وCSVD على وظيفة الغليمفاتي من الإدراك الطبيعي إلى الخرف، إذا كانت وCSVD تساهم بشكل مستقل في خلل الغليمفاتي أو تتفاعل معًا لتضر وظيفة الغليمفاتي.
لتقييم وظيفة الغليمفاتي في vivo، استخدمنا ثلاث طرق غير جراحية. يعتبر تضخم PVS نهجًا شائعًا لتقييم وظيفة الغليمفاتي. يوفر معلومات قيمة حول حالة PVS، حيث يشير التضخم الشديد إلى خلل الغليمفاتي [15، 16]. طريقة “تحليل تصوير الألياف الانتشاري على طول المساحة المحيطة بالأوعية” (DTI-ALPS)، التي اقترحها تاوكا وآخرون [17]، تقيس انتشار الماء داخل PVS على طول الأوردة النخاعية العميقة ولها ارتباطات قوية مع إزالة الغليمفاتي، كما تحددها التصوير المعزز بالتباين الديناميكي [18]. تم ربط النوم، وهو عامل حاسم يؤثر على وظيفة الغليمفاتي، بـ DTI-ALPS [19، 20]. علاوة على ذلك، يرتبط DTI-ALPS ارتباطًا وثيقًا بعوامل خطر الأوعية الدموية [21،22]، والتي ترتبط بانخفاض القوة الدافعة لوظيفة الغليمفاتي [9، 23، 24]. تم تطبيق هذه الطريقة أيضًا لتQuantify النشاط الغليمفاتي في vivo في مختلف الاضطرابات العصبية، بما في ذلك استسقاء الرأس الطبيعي مجهول السبب (iNPH) [25]، ومرض باركنسون [26]، والتصلب المتعدد [27] (MS)، مما يكشف باستمرار أن انخفاض قيم DTI-ALPS مرتبط بشدة المرض. أظهر حجم الضفيرة المشيمية، الذي يُقترح كقوة دافعة وراء وظيفة الغليمفاتي، ارتباطات مع شدة المرض في حالات مثل الخرف الجبهي الصدغي (FTD) [28] وAD [29] وقد
تم استخدامه للتنبؤ بالتحول إلى خرف مرض باركنسون [30].
لذلك، في هذه الدراسة، نهدف إلى التحقيق في (1) ارتباط CSVD و مع علامات الغليمفاتي التي تركزت على المشاركين في استمرارية AD من الإدراك الطبيعي إلى الخرف و(2) ما إذا كانت علامات الغليمفاتي تتوسط العلاقة بين وأداء الإدراك. تم تعريف CSVD باستخدام WMH، وهي علامة تصوير معترف بها على نطاق واسع وتستخدم بشكل متكرر لـ CSVD في سياق AD [31، 32]. نفترض أن كل من WMH و مرتبطان بشكل مستقل بضعف الغليمفاتي وقد يضران بأداء الإدراك عبر خلل الغليمفاتي.

الطرق والمواد

الموافقة الأخلاقية

جميع الإجراءات التي تم تنفيذها في الدراسات التي تشمل المشاركين البشريين كانت تحت المعايير الأخلاقية للجنة البحث المؤسسية والوطنية ومع إعلان هلسنكي لعام 1964 وتعديلاته اللاحقة أو معايير أخلاقية مماثلة. تم الحصول على موافقة خطية مستنيرة من جميع المشاركين والممثلين المخولين، وشركاء الدراسة قبل تنفيذ أي إجراءات محددة للبروتوكول في دراسة ADNI. يمكن العثور على مزيد من التفاصيل منhttp://www.adni-info.org.

المشاركون

البيانات المستخدمة في هذه المقالة كانت من قاعدة بيانات مبادرة التصوير العصبي لمرض الزهايمر (ADNI) (http://www.loni.ucla.edu/ADNIتم إطلاق قاعدة البيانات من قبل المعهد الوطني للشيخوخة (NIA) وإدارة الغذاء والدواء (FDA) والمعهد الوطني لتصوير الطب الحيوي والهندسة الحيوية (NIBIB)، بهدف استكشاف ما إذا كان يمكن استخدام التصوير بالرنين المغناطيسي المتسلسل (MRI) والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) والعلامات البيولوجية وغيرها من التقييمات النفسية العصبية للكشف المبكر وتتبع مرض الزهايمر (AD). سيساعد تحديد علامات محددة وحساسة لمرض الزهايمر المبكر الأطباء والباحثين في فهم المرض بشكل أفضل وتطوير علاجات جديدة.
كانت معايير الإدراج كما يلي: (1) إكمال تصوير الأميلويد باستخدام PET، وتصوير التوتر الانتشاري (DTI) وتصوير الاسترداد المعكوس المثبط للسوائل T2 (FLAIR)؛ (2) يجب أن تكون الفترة بين تصوير الأميلويد PET وDTI أقل من 12 شهرًا؛ (3) يجب أن يتم الحصول على DTI باستخدام نفس المعايير (سبع صور بدون وزن انتشار). ) وتم الحصول على 48 صورة مع تدرجات انتشار ( المشاركون الذين لديهم مقياس الاكتئاب لدى المسنين ورفع الذقن (تم إثبات أن DTI-ALPS حساس لرفع الذقن؛ يُعرف بأنه المرضى الذين تكون خط AC-PC لديهم فوق الخط الأفقي أكثر من تم استبعاد)
[33]. تم ذكر المعلومات عن المشاركين الذين قاموا بتمارين السحب في المادة التكميلية 1.
تم تسجيل عوامل الخطر الوعائية، مثل ارتفاع ضغط الدم، والسكري، وارتفاع الدهون في الدم، والتدخين، وأمراض القلب (بما في ذلك الرجفان الأذيني، والرفرفة الأذينية، ومرض الشريان التاجي)، استنادًا إلى التاريخ الطبي للمشاركين.

التقييم العصبي النفسي

شملت التقييمات العصبية النفسية الحالة المعرفية العامة: MMSE، وظيفة الذاكرة (ANDI-Mem)، الوظيفة التنفيذية (ADNI-EF)، اللغة (ADNI-Lan)، ووظيفة الرؤية المكانية (ADNI-VS). يمكن العثور على معلومات مفصلة في المادة التكميلية 2. تم تقييم الحالة السريرية بواسطة ADNI، وتصنيف الموضوعات إلى طبيعي معرفياً (CN)، ضعف إدراكي خفيف (MCI)، وخرف.

اكتساب الرنين المغناطيسي

كان المشاركون من 17 مركزًا مختلفًا، وقد خضع جميعهم لفحص الرنين المغناطيسي 3 تسلا باستخدام جهاز سيمينز. تم الحصول على صور بتقنية T1 باستخدام تسلسل مهيأ مغناطيسيًا سريعًا بتدرج مائل (MPRAGE) مع المعلمات التصويرية التمثيلية التالية: زمن التكرار وقت الصدى حجم الفوكسل مصفوفة الاستحواذ زاوية الانعكاس أو تم الحصول على صور DTI باستخدام المعلمات التصويرية التالية: ، حجم الفوكسل مصفوفة الاستحواذ سبع صور بدون وزن الانتشار ) وتم الحصول على 48 صورة مع تدرجات انتشار ( تم الحصول على تسلسل T2 المعتمد على تقليل السائل (FLAIR) باستخدام تسلسل تصوير بالصورة الصدى المخطط مع المعلمات التالية: TR ، وقت الانعكاس حجم الفوكسل ، ومصفوفة الاستحواذ يمكن رؤية مزيد من المعلومات على موقع مسح ADNI (http://adni.loni.usc. edu/طرق/أداة-الرنين-المغناطيسي/تحليل-الرنين-المغناطيسي/).

تصوير PET للأميلويد

تم إجراء تصوير PET للأميلويد باستخدام AV-45. تم الحصول على صور الأميلويد في إطارات تبدأ بعد حقن الدواء عن طريق الوريد. تم وصف إجراءات الاكتساب التفصيلية في دليل الإجراءات الفنية لتصوير PET في ADNI.https://adni.loni.usc. edu/طرق/تحليل-الحيوانات-الأليفة/تحليل-الحيوانات-الأليفة/).
عالمي تم تمثيل العبء باستخدام متوسط امتصاص الفلوربيتابير في المادة الرمادية داخل المناطق الجبهية الجانبية والوسطى، والجزء الأمامي والخلفي من القشرة الحزامية، والمناطق الجدارية الجانبية، والمناطق الصدغية الجانبية بالنسبة للامتصاص في
المخيخ بالكامل (المادة البيضاء والرمادية) لكل موضوع. تم تقييم الحالة بناءً على العالمية عبء، باستخدام بروتوكولات ونقاط قطع محددة مسبقًا (نسبة امتصاص AV45 العالمية > 1.11).

تحليل الصور

تقسيم WMH

تم استخدام صور T2 FLAIR لتجزئة آفات WMH. تم استخدام أداة تجزئة تلقائية (أداة تجزئة الآفات) تعتمد على خوارزمية توقع الآفات (LPA) المستندة إلى برنامج التخطيط الإحصائي البارامتري (SPM12،http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spmتم استخدامه [34]. ثم تم تصحيح صور علامات WMH التي تم إنشاؤها تلقائيًا يدويًا لفروة الرأس والأنسجة التي تم تصنيفها بشكل خاطئ على أنها WMH وWMH التي تم تصنيفها بشكل خاطئ على أنها مادة بيضاء طبيعية. قمنا باستخراج أحجام WMH المجزأة باستخدام وظيفة “استخراج قيم الاهتمام” في LST.

تحديد حجم الجمجمة الكلي (TIV)

تم تقسيم TIV باستخدام صندوق أدوات التشريح الحاسوبي (CAT12،http://dbm.neuro.uni-jena.de/cat/). باختصار، تم تعيين صور T1 كمدخلات، ثم تم تصحيح الصور من التحيز وتصنيف الأنسجة (المادة الرمادية، المادة البيضاء والسائل الدماغي الشوكي). قمنا بفحص نتائج التقسيم بصريًا لضمان الجودة.
أخيرًا، تم الحصول على TIV الإجمالي باستخدام وظيفة تقدير TIV في CAT12.

تقييم DTI-ALPS

  1. معالجة مسبقة لـ DTI
تم إجراء المعالجة المسبقة لـ DTI، بما في ذلك إزالة رنين جيبس، وتصحيح تيار الدوامة وحركة الرأس، وتصحيح مجال التحيز، باستخدام MRtrix3.http://www.mrtrix.org).

2) تحليل مؤشر DTI-ALPS

تم حساب DTI-ALPS وفقًا للمقال السابق [18]. تم تسجيل خرائط الانتشار [Dxx، Dyy، Dzz] المستمدة من DTI المعالجة مسبقًا مع قالب خريطة FA (JHU-ICBM-FA-2 مم). تم تصميم أربعة مناطق اهتمام بقطر 6 مم في فضاء المعهد العصبي في مونتريال (MNI). أخيرًا، تم إجراء تصحيح يدوي لتأكيد دقة التسجيل وموقع مناطق الاهتمام لكل مشارك بناءً على صورة اتجاه الألياف. انظر التفاصيل في الشكل 1A-C. كما تم الإشارة إليه سابقًا في دراسة سابقة [28]، تم اقتراح أن مناطق الاهتمام في المناطق الأمامية والخلفية قد تظهر تأثيرات مختلفة على تصريف الغليمفاتي الإقليمي. لذلك، قمنا بإجراء تعديلات إضافية من خلال نقل مناطق الاهتمام الوسطى التي تم تصحيحها يدويًا بمقدار فوكيل واحد واثنين للأمام وواحد واثنين للخلف. -المحور. وبالتالي، قمنا باشتقاق خمس مجموعات من مناطق الاهتمام: مناطق الاهتمام الأمامية ذات الفوكسل 2 (2)، مناطق الاهتمام الأمامية ذات الفوكسل 1 (1)، المناطق الوسطى (0)، مناطق الاهتمام الخلفية ذات الفوكسل 1 (-1)، ومناطق الاهتمام الخلفية ذات الفوكسل 2 (-2). تم حساب مؤشر DTI-ALPS الأيسر والأيمن كالتالي: [(Dxxproj + Dxx-assoc)/(Dyy-proj + Dzz-assoc)] على كل جانب، على التوالي. تم حساب متوسط DTI-ALPS كمتوسط لمؤشر DTI-ALPS الأيسر والأيمن. انظر التفاصيل في الشكل 1D.
الشكل 1 معالجة DTI-ALPS. A المعالجة المسبقة لصور DTI. B ملاءمة موتر DTI للحصول على صور Dxx وDyy وDzz. C التطبيع ووضع علامات يدوية على منطقة الاهتمام وفقًا لصور اتجاه الألياف. D حساب DTI-ALPS.

تصنيف PVS

تم تقييم شدة توسع الفضاءات المحيطة بالأوعية (PVS) بناءً على صور T1 [35]. تم تقييم توسع PVS في العقد القاعدية ومنطقة المادة البيضاء بشكل منفصل. التقييم التفصيلي هو كما يلي: في العقد القاعدية، يتم تقييم شدة توسع PVS على أنها 1 عندما كان هناك PVS، مصنفة 2 عندما كان هناك تم تصنيف PVS ولكن لا يزال قابلًا للعد ثم تم تصنيفه 3، وتم تصنيفه 4 عندما يكون العدد غير قابل للعد؛ في منطقة المادة البيضاء، تم تصنيف شدة تضخم PVS على أنها 1 عندما كان هناك أقل من 10 PVS إجمالاً، وتم تصنيفه 2 عندما كان هناك أكثر من 10 PVS إجمالاً ولكن لا يزيد عن 10 PVS في قسم واحد، وتم تصنيفه 3 عندما كان هناك PVS في القسم الذي يحتوي على أكبر عدد من PVS، وتم تقييمه بـ 4 عندما كان هناك PVS في أي قسم واحد.

تقسيم حجم المشيمة الوعائية

تم تقسيم صور T1 تلقائيًا استنادًا إلى FreeSurfer الإصدار 6.0. تم الحصول على حجم كل من الضفيرة المشيمية اليسرى والضفيرة المشيمية اليمنى لكل مشارك.

المجموعات

تم تقسيم المشاركين المدرجين إلى 4 مجموعات- طبيعي معرفياً مع وجود أميلويد سلبي وبدون مرض الأوعية الدموية الدماغية الشديد (درجة فازاكاس للمواد البيضاء < 2)، CN+: طبيعي معرفياً مع وجود أميلويد إيجابي، : ضعف إدراكي خفيف مع وجود الأميلويد إيجابي، AD+: خرف الزهايمر مع وجود الأميلويد إيجابي.

التحليل الإحصائي

تم إجراء جميع التحليلات الإحصائية باستخدام SPSS Statistics، الإصدار 27.0 (IBM)، و R (الإصدار 4.2.1). المتوسط تم تقديم الانحراف المعياري والنسبة المئوية (%) للمتغيرات المستمرة والمتغيرات الفئوية، على التوالي. تم إجراء اختبارات ANOVA واختبارات كاي-تربيع للخصائص الديموغرافية بين المجموعات. لفحص التغيرات في DTI-ALPS وحجم المشيمة الشوكية عبر استمرارية مرض الزهايمر، قمنا بتحديد درجات W لـ A DTI-ALPS، وحجم المشيمية. كانت هذه الحسابات مستندة إلى بيانات مرجعية من لتحسين التصور، تم ضرب DTI-ALPS في -1 عند حساب -النتيجة. بعد ذلك، قمنا بإجراء ملاءمة منحنى غير خطي عبر استمرارية مرض الزهايمر. التفاصيل المحددة لـ يمكن العثور على حساب -score في المواد التكميلية 3. شملت التحليلات الإحصائية الأساسية المشاركين الذين لديهم أميلويد إيجابي على طول سلسلة مرض الزهايمر واشتملت على المكونات التالية:
تم إجراء تحليل الارتباط الجزئي لتحليل العلاقة المستقلة العالمية العبء و WMH مع DTI-ALPS وحجم المشيمية. تم استخدام دالة “clmm” في R للتحقيق في العلاقة بين العالمية عبء وWMH مع القاعدة
درجة تقييم PVS في العقدة PVS والمادة البيضاء. في النموذج الأول، قمنا أولاً بتحديد العمر والجنس والحجم الكلي للدماغ كمتغيرات مصاحبة. في النموذج 2، نضيف أيضًا APOE. حالة الحامل (APOE تم ترميز حالة الحامل بشكل ثنائي، مع غير الحاملين مشفرين كـ 0 والحاملين مشفرين كـ 1) كمتغيرات مصاحبة. لأن APOE -تم إثبات أن الأليلات مرتبطة بشدة PVS في دراسات سابقة [36، 37]. تم إجراء تحليل الارتباط الجزئي للتحقيق في العلاقة بين DTIALPS، حجم المشيمة، PVS في العقد القاعدية، وPVS في المادة البيضاء والأداء المعرفي في كل مجال. استخدمنا طريقة سبيرمان لتحليل PVS في العقد القاعدية وPVS في المادة البيضاء. بالمقابل، استخدمنا طريقة بيرسون لتحليل DTIALPS وحجم المشيمة. العمر، الجنس، التعليم، وAPOE تم تعيين حالة الناقل كمتغيرات مصاحبة. تم استخدام طريقة تصحيح معدل الاكتشاف الخاطئ (FDR) لتصحيح المقارنات المتعددة.
تم إجراء تحليلات الوساطة لاستكشاف الدور الوسيط لـ DTI-ALPS وحجم المشيمة الشريانية في العلاقة بين حجم WMH أو A العالمية. العبء والأداء المعرفي. بالتفصيل، تم إجراء تحليل الوساطة باستخدام حزمة R “rodmed” [38]. حجم WMH والعالمي تم تضمين العبء كمتغيرات مستقلة، والعمر، والجنس، وAPOE تم تعيين حالة الناقل كمتغيرات مصاحبة. تم استخدام فترة الثقة المعتمدة على تقنية البوتستراب بناءً على 5000 تكرار بوتستراب لتقدير الدلالة. تم استخدام طريقة تصحيح FDR لتصحيح المقارنات المتعددة.

النتائج

المشاركون

في هذه الدراسة، قمنا أخيرًا بتضمين 133 مشاركًا. الجدول 1 يوضح الخصائص السكانية لـ مشاركون في MCI A+، و19 مشاركًا في AD A+. لم تكن هناك اختلافات كبيرة في العمر، الجنس، سنوات التعليم، TIV، وAPOE. حالة الحامل بين المجموعات. A العالمية أظهر الحمل، DTI-ALPS، حجم المشيمية، وحمل WMH اختلافات كبيرة بين المجموعات. ومع ذلك، لم يكن هناك اختلاف كبير في درجة تقييم PVS للعقد القاعدية ودرجة تقييم منطقة المادة البيضاء. أظهرت نتائج ملاءمة المنحنى لـ A تظهر تجميع DTI-ALPS وحجم المشيمة الشريانية على طول استمرارية AD في الشكل 2. كانت شذوذ DTI-ALPS وحجم المشيمة الشريانية تزداد باستمرار من CN مرحلة إلى الخرف في مراحله المتقدمة، بينما مجمعة من مرحلة CN A إلى مرحلة MCI A +.
لم نكتشف فرقًا كبيرًا بين DTIALPS في مواقع مختلفة (المادة التكميلية 4)، وكانت العلاقة بين DTI-ALPS في كل موقع مرتفعة باستمرار (المادة التكميلية 5). نتيجة لذلك، قررنا استخدام DTI-ALPS من المناطق الوسطى لجميع تحليلاتنا.
الجدول 1 البيانات الديموغرافية للمشاركين على طول استمرارية مرض الزهايمر
CN A – ( ) CN A + ( ) MCI A + ( ) AD A + (N=19)
التركيبة السكانية
العمر (بالسنوات) 0.123
ذكر، (%) 17 (42.5%) 17 (35.4%) 7 (26.9%) 9 (47.4%) 0.367
التعليم (السنوات) 0.144
APOE 9 (23.1%) 22 (45.8%) 15 (57.7%) 11 (57.9%) 0.763
عوامل الخطر الوعائية
ارتفاع ضغط الدم، ن (%) 14 (35.0%) 22 (45.8%) 13 (50.0%) 8 (44.4%) 0.630
السكري (%) 3 (7.5%) 6 (12.5%) 0 0 0.128
فرط شحميات الدم (%) 16 (40%) ٢٦ (٥٤.٢٪) 12 (46.2%) 8 (44.4%) 0.608
التدخين، (%) 6 (15.0%) 9 (18.8%) 6 (23.1%) 1 (5.6%) 0.458
أمراض القلب، (%) 6 (15.0%) 4 (8.3%) 4 (15.4%) 3 (16.7%) 0.701
خصائص التصوير
TIV ( ) 0.901
عبء WMH < 0.001
وجود فجوة، ن (%) 2 (5%) 5 (10.4%) 2 (7.7%) 1 (5.3%) 0.781
وجود النزيف الدقيق (%) 4 (10%) 3 (6.3%) 3 (11.5%) 6 (31.6%) 0.036
العالمية أ عبء (SUVR) < 0.001
درجة تصنيف PVS
العقد القاعدية PVS 2.00 (2.00-3.75) 2.50 (2.00-3.00) 3.00 (1.00-3.25) 3.00 (1.00-4.00) 0.041
المادة البيضاء PVS 2.00 (2.00-2.75) 3.00 (2.00-3.00) 2.00 (1.75-3.00) 3.00 (2.00-3.00) 0.987
حجم المشيمية الوعائية 0.029
دي تي آي – ألبس < 0.001
يتم استخدام حجم WMH المحول إلى اللوغاريتم لتمثيل عبء فرط شدة المادة البيضاء (WMH)
حجم المشيمية يستخدم لتمثيل حجم المشيمية الوعائية
CN الحالة المعرفية الطبيعية، MCI ضعف إدراكي خفيف، AD مرض الزهايمر، TIV الحجم الكلي داخل الجمجمة، WMH فرط كثافة المادة البيضاء، PVS الفضاء المحيط بالأوعية الدموية
مشارك واحد CN – و 4 مشاركين CN + بدون معلومات عن حالة APOE
الشكل 2: ملاءمة المنحنى غير الخطي لتجمع الأميلويد العالمي، DTI-ALPS وحجم المشيمة الوعائية على طول استمرارية مرض الزهايمر

ارتباطات علامات الغليمفاتيك مع تراكم وحمل WMH على المشاركين الإيجابيين للأميلويد

لقد لاحظنا ارتباطًا سلبيًا بين العالمي العبء و DTI-ALPS ) وارتباط إيجابي مع حجم المشيمية البطينية ( ، بعد التعديل لتأثيرات العمر والجنس وTIV. ظلت هذه الارتباطات ذات دلالة إحصائية عند تضمين APOE. حالة الحامل كمتغير إضافي ) لـ DTI-ALPS و ( ، ) لحجم المشيمية، كما هو موضح في الشكل 3A وB، على التوالي.
فيما يتعلق بعبء WMH، وجدنا أنه مرتبط سلبًا بـ DTI-ALPS ) ومرتبط إيجابيًا بحجم المشيمية ( ) بعد تصحيحها للعمر والجنس وTIV. ظلت هذه الارتباطات ذات دلالة إحصائية حتى بعد تصحيحها أيضًا لتأثيرات APOE حالة الناقل ) لـ DTI-ALPS (الشكل 3C) و ( ) لحجم المشيمية (الشكل 3D).
ومع ذلك، بالنسبة لمرض PVS في العقد القاعدية ومرض PVS في منطقة المادة البيضاء، لم نلاحظ أي ارتباط كبير مع العوامل العالمية. عبء أو عبء WMH، بغض النظر
الشكل 3 ارتباط DTI-ALPS وحجم المشيمية مع عبء WMH و A في المشاركين الإيجابيين للأميلويد. A العلاقة بين A و DTI-ALPS. المتبقي A و DTI-ALPS المتبقي يمثل عبء الأميلويد و DTI-ALPS المصحح حسب العمر والجنس وحجم الدماغ الكلي وحالة APOE. ب العلاقة بين A وحجم المشيمية. بقايا A وتمثل البقايا من المشيمية الوعائية عبء الأميلويد وDTI-ALPS المصحح حسب العمر والجنس وحجم الجمجمة وحالة APOE. ج العلاقة بين عبء WMH وDTI-ALPS. تمثل البقايا من WMH وDTI-ALPS عبء WMH وDTI-ALPS المصحح حسب العمر والجنس وحجم الجمجمة وحالة APOE. د العلاقة بين عبء WMH والمشيمية الوعائية. تمثل البقايا من WMH والمشيمية الوعائية عبء WMH وDTI-ALPS المصحح حسب العمر والجنس وحجم الجمجمة وحالة APOE.
ما إذا كنا قد أدرجنا حالة APOE كمتغير مصاحب، كما هو موضح في الجدول 2.
نظرًا للتأثير المحتمل لعوامل الخطر الوعائية على علامات الغليمفاتي، قمنا بتكرار التحليل المذكور أعلاه بشكل خاص في المشاركين الذين لديهم عامل خطر وعائي واحد على الأقل. بالإضافة إلى ذلك، أجرينا ارتباطات
بين علامات الغليمفاتيك والأميلويد/WMH، مع تصحيح إضافي لدرجة عوامل الخطر الوعائية. أظهرت كلا التحليلين أن العلاقة بين الأميلويد/WMH وعلامات الغليمفاتيك (DTI-ALPS وحجم المشيمة الشوكية) ظلت ذات دلالة إحصائية. يمكن العثور على مزيد من التفاصيل في المواد التكميلية 6 و7.
الجدول 2 ارتباط بروز الأوعية الدموية في العقد القاعدية وبروز الأوعية الدموية في المادة البيضاء مع عبء WMH و A في المشاركين الإيجابيين للأميلويد
العقد القاعدية PVS المادة البيضاء PVS
النموذج 1
-1.238 0.347 -0.867 0.494
عبء WMH 0.542 0.173 0.054 0.889
النموذج 2
-1.212 0.379 -0.754 0.575
عبء WMH 0.489 0.225 -0.054 0.890
النموذج 1: تم تضمين العمر والجنس وTIV كمتغيرات مصاحبة
النموذج 2: تم تضمين العمر، الجنس، حجم الدماغ الكلي، وحالة APOE كمتغيرات مصاحبة
حجم الجمجمة الكلي TIV، فرط شدة المادة البيضاء WMH، الفضاء المحيط بالأوعية PVS
علاوة على ذلك، استكشفنا مقارنة المشاركين الذين لديهم وعوامل خطر الأوعية الدموية والذين ليس لديهم. ومن الجدير بالذكر أن المشاركين الذين يعانون من أمراض القلب أظهروا انخفاضًا كبيرًا في DTI-ALPS (FDR- ). ومع ذلك، لم يتم العثور على نتائج ذات دلالة إحصائية للارتباطات مع عوامل خطر الأوعية الدموية الأخرى. تم تقديم تفاصيل إضافية في المواد التكميلية 8.

الارتباطات بين علامات الغليمفاتي والأداء المعرفي لدى المشاركين الإيجابيين للأميلويد

في تحليلنا للارتباط الجزئي، لاحظنا ارتباطات ذات دلالة إحصائية بين DTI-ALPS والمجالات المعرفية. أظهر DTI-ALPS ارتباطًا إيجابيًا مع الذاكرة ( , FDR- )، الوظيفة التنفيذية ( , FDR- )، البصرية المكانية ( , FDR )، واللغة ( , FDR- ).
وبالمثل، وجدنا ارتباطات ذات دلالة إحصائية بين حجم المشيمة الشوكية والمجالات المعرفية، حيث أظهر حجم المشيمة الشوكية ارتباطًا سلبيًا مع الذاكرة ( , FDR- )، الوظيفة التنفيذية ( , FDR- )، البصرية المكانية ( , FDR- )، واللغة ( , FDR- ).
ومع ذلك، لم تكن هناك ارتباطات ذات دلالة إحصائية بين عبء PVS في العقد القاعدية وأداء المادة البيضاء PVS
مع الأداء المعرفي. يمكن العثور على مزيد من التفاصيل في الجدول 3.

علامات الغليمفاتي كوسيط مهم بين تراكم/وعبء WMH الأداء المعرفي لدى المشاركين الإيجابيين للأميلويد

في تحليل الوساطة، أظهر DTI-ALPS أيضًا تأثيرات وساطة ذات دلالة إحصائية على العلاقة بين تراكم الدماغ بالكامل والذاكرة (تأثيرات غير مباشرة , FDR ) وأداء اللغة (تأثيرات غير مباشرة ). ومع ذلك، لم نجد الدور الوسيط لـ DTI-ALPS على العلاقة بين والوظيفة التنفيذية ( , FDR- ) وأداء البصرية المكانية (تأثيرات غير مباشرة , FDR- )، بعد تصحيح المقارنات المتعددة FDR. أظهر DTI-ALPS تأثيرات وساطة ذات دلالة إحصائية بين عبء WMH والذاكرة (تأثيرات غير مباشرة , FDR- ) وأداء اللغة (تأثيرات غير مباشرة , FDR- ). لم نجد الدور الوسيط لـ DTI-ALPS على العلاقة بين عبء WMH والوظيفة التنفيذية (تأثيرات غير مباشرة , FDR- ) وأداء البصرية المكانية (تأثيرات غير مباشرة , FDR ) بعد تصحيح FDR. ومع ذلك، كانت التأثيرات الكلية لعبء WMH على كل من الوظيفة التنفيذية (التأثيرات الكلية ) وأداء البصرية المكانية (التأثيرات الكلية , FDR- ) ذات دلالة إحصائية. انظر التفاصيل في الشكل 4.
فيما يتعلق بحجم المشيمة الشوكية، لم تكشف تحليلاتنا عن أي تأثيرات غير مباشرة ذات دلالة إحصائية لكل من تراكم وعبء WMH على كل مجال فرعي من مجالات الإدراك بعد تطبيق تصحيح المقارنات المتعددة FDR، كما هو موضح في الشكل 5.

نقاش

وجدت هذه الدراسة أن (1) كل من CSVD و A كانا مرتبطين بشكل مستقل مع DTI-ALPS وحجم المشيمة الشوكية؛ (2) كان الأداء المعرفي في معظم المجالات مرتبطًا بـ DTI-ALPS وحجم المشيمة الشوكية؛ و (3) والأهم من ذلك، أن DTI-ALPS وسّط العلاقة بين CSVD/A والأداء المعرفي.
الجدول 3 الارتباط بين علامات الغليمفاتي والمجالات المعرفية
DTI-ALPS المشيمة الشوكية PVS في العقد القاعدية PVS في المادة البيضاء
FDR-p FDR-p Rho FDR-p Rho FDR-p
الذاكرة 0.470 < 0.001 -0.315 0.007 0.060 0.704 0.054 0.788
الوظيفة التنفيذية 0.358 0.001 -0.321 0.007 -0.042 0.704 0.114 0.601
البصرية المكانية 0.223 0.040 -0.233 0.031 -0.076 0.704 -0.030 0.261
اللغة 0.419 < 0.001 -0.261 0.021 -0.082 0.704 0.201 0.788
الشكل 4 تأثير الوساطة لـ DTI-ALPS في العلاقة بين عبء WMH/A تراكم والأداء المعرفي
الشكل 5 تأثير الوساطة لحجم المشيمة الشوكية في العلاقة بين عبء WMH/A تراكم والأداء المعرفي
سلسلة من الدراسات أظهرت الارتباط بين ووظيفة الغليمفاتي [3، 5، 6، 39]. وجدت دراستنا باستخدام طرق التصوير الحي أن انخفاض DTI-ALPS وزيادة حجم المشيمة الشوكية كانت مرتبطة بزيادة التجميع. ومع ذلك،
لم نجد الارتباط بين شدة تضخم PVS و التجميع، وهو ما يتماشى مع النتائج السابقة [40، 41]. يقيم DTI-ALPS الانتشار على طول الأوردة النخاعية العميقة ويقترح كعلامة لتقييم وظيفة تصفية الغليمفاتي [17].
يلعب حجم المشيمة الشوكية دورًا حاسمًا في إنتاج السائل الدماغي الشوكي (CSF) وقد يعمل كقوة دافعة لنظام الغليمفاتي [13]. يتم ملاحظة تضخم PVS على التصوير بالرنين المغناطيسي في الغالب حول الشرايين الصغيرة، مما قد يسبب تغييرات هيدروديناميكية في تدفق السائل الدماغي الشوكي وتبادله مع السائل النخاعي [42]. قد يشير الارتباط التفاضلي لهذه العلامات مع التجميع إلى مساهمة متميزة للعمليات الفرعية في مسار تصفية النفايات. ومع ذلك، قد يكون ذلك أيضًا بسبب حساسية مختلفة لهذه الطرق التصويرية. لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من التحقق.
من خلال رسم تغييرات DTI-ALPS وحجم المشيمة الشوكية مقابل تراكم الأميلويد على طول استمرارية AD، وجدنا أن تراكم من إلى MCI + وتسطح بعد ذلك، بينما يظهر كل من DTI-ALPS وحجم المشيمة الشوكية تغييرات متسقة من إلى . ومن الجدير بالذكر أن المنحنى الذي يمثل تراكم أظهر بداية مبكرة مقارنة بالتغييرات في DTI-ALPS وحجم المشيمة الشوكية. تبدو هذه النتائج غير متسقة مع الافتراضات السابقة بأن ترسب الأميلويد يجب أن يكون نتيجة لخلل الغليمفاتي. في الواقع، تم اشتقاق الأدلة المتعلقة بالارتباط بين خلل الغليمفاتي و التجميع بشكل أساسي من الدراسات المقارنة. على سبيل المثال، أظهرت فئران APP انخفاضًا في وظيفة الغليمفاتي مقارنة بالفئران البرية [5، 43]، وأظهر المشاركون في AD المتأخر خللًا غليمفاتي مقارنة بالضوابط الطبيعية [39]. ومع ذلك، من الضروري الاعتراف بأن مقارنة AD وغير AD ليست كافية لاستنتاج أن خلل الغليمفاتي يؤدي إلى تجميع A أو العكس. إن تعقيدات هذه العلاقة واتجاه السببية تتطلب بالفعل مزيدًا من التحقيق لتحقيق فهم أكثر شمولاً. اقترحت بعض الدراسات التي استخدمت نماذج حيوانية تعاني من نقص AQP-4 [3، 6]، والتي اقترحت كأهم قناة لوظيفة الغليمفاتي، أن خلل الغليمفاتي تلاه التجميع. ومع ذلك، من المهم أن نأخذ في الاعتبار أن لويحات في المادة الدماغية قد تؤدي أيضًا إلى تقليل التوطين المحيط الوعائي لـ AQP-4 [44، 45]، وهذا قد يتسبب في ضعف وظيفة الغليمفاتي. بالإضافة إلى ذلك، قد تؤثر الموزعة في جدران الشعيرات الدموية والشرايين على حركة السائل على طول الفضاء المحيط الوعائي [46، 47]، وبالتالي تقليل انتشار السائل. علاوة على ذلك، قد تزيد ردود الفعل الالتهابية المرتبطة بـ من المقاومة لحركة السائل في الفضاء المحيط الوعائي [48]. كما أشارت دراستان إلى المشاركة في المراحل المتأخرة من علامات الغليمفاتي الحية [8،40]. أكدت إحدى هذه الدراسات العلاقة بين أمراض AD وDTI-ALPS، مشيرة إلى أن DTI-ALPS قد يكون علامة لاحقة مقارنة بأمراض AD. لم تجد دراسة أخرى، التي ركزت على شدة عبء PVS، أيضًا دليلًا لدعم دور علامات الغليمفاتي الحية
في المراحل المبكرة من نشوء AD [40]. تؤكد هذه النتائج الجماعية على الطبيعة المعقدة والمتعددة الأوجه لتقدم AD، مما يتطلب استكشافًا أعمق للعلاقات الزمنية بين العوامل المختلفة المعنية في المرض.
تتوافق نتائجنا حول الارتباط بين CSVD وعلامات الغليمفاتي في استمرارية AD مع الدراسات السابقة التي تركز على مرضى CSVD [13،18،21]. شكلت شبكة الدماغ الواسعة من المسارات المحيطية نظام الغليمفاتي [49]، لذا كان تلف الأوعية الدموية الصغيرة مرتبطًا ارتباطًا وثيقًا بوظيفة الغليمفاتي. تعتمد حركة السائل على طول الفضاء المحيط الوعائي على نبض الشرايين الدماغية. وجدت الدراسات حول نبض الشرايين الدماغية أن تصلب الشرايين كان مرتبطًا بخلل الغليمفاتي [23، 50، 51]. كما اقترح أن الكولاجين الوريدي مرتبط بانخفاض وظيفة تصفية الغليمفاتي [52، 53]. بعيدًا عن الحركة التي توفرها الأوعية الدموية الصغيرة الدماغية، قد يؤدي كسر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) مع زيادة عوامل الالتهاب المحيطية والنفايات إلى زيادة المقاومة لحركة السائل. كما تم تقليل AQP-4 في نماذج الفئران CSVD [10، 54]. مجتمعة، قد تؤدي القوة الدافعة المنخفضة المرتبطة بـ CSVD، وزيادة المقاومة، وفقدان قناة الماء إلى تلف وظيفة الغليمفاتي على طول استمرارية AD.
وجدنا أيضًا ارتباطًا بين DTI-ALPS وحجم المشيمة الوعائية مع الأداء المعرفي في كل مجال. استجاب هذا النتيجة للرأي القائل بأن “فشل الغليمفاتي هو مسار شائع نهائي للخرف” [2]. على عكس الدراسات السابقة، اعتبرنا تأثير مرض الأوعية الدموية الصغيرة على الإدراك الذي يمكن أن يتوسطه الوظيفة الغليمفاتي، بالإضافة إلى تأثير على طول استمرارية مرض الزهايمر. لاحظنا أن العلاقة بين مرض الأوعية الدموية الصغيرة الدماغية و تمت الوساطة بين الذاكرة واللغة بواسطة DTI-ALPS، وكان معامل التأثير غير المباشر هو الأكبر في مجال الذاكرة. وقد أكدت هذه النتيجة فكرة أن خرف الزهايمر هو متعدد العوامل بدلاً من كونه مجرد أمراض الزهايمر. كانت ملاحظة أخرى مثيرة للاهتمام هي أنه على الرغم من أننا لم نجد علامات غليمفاتية كوسيط بين مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD) والأداء البصري المكاني والوظيفة التنفيذية، إلا أن التأثيرات الكلية كانت كبيرة، مما يعني أن CSVD كان له طريقة أخرى للتأثير على تقدم الزهايمر. وقد دعمت هذه الفكرة الدور المحوري لـ CSVD على طول سلسلة الزهايمر.
تساعد دراستنا في فهم دور مؤشر الغليمفاتي في الجسم الحي في مرض الزهايمر. أولاً، على عكس الدراسات السابقة التي ركزت فقط على أمراض الزهايمر في خرف الزهايمر أو الأمراض الوعائية الدماغية في الخرف الوعائي، درست دراستنا التأثيرات المستقلة أو التفاعلية لأمراض الزهايمر والأمراض الوعائية الدماغية على المشاركين في استمرارية مرض الزهايمر، والتي تتكون من مشاركين من الحالة الطبيعية إلى الخرف. أشارت نتائج التأثيرات المستقلة لكلا المرضين إلى أن التحكم في A أو يمكن أن يكون CSVD
تحسين وظيفة الغليمفاتي بشكل فعال. والأهم من ذلك، أن اكتشافنا من منظور وظيفة الغليمفاتي أضاف أدلة قائمة على الآلية لمرض الزهايمر المختلط (الآفات المرتبطة بمرض الزهايمر مع مرض الأوعية الدموية الصغيرة)، بالإضافة إلى الدراسات السابقة التي تركزت على دورها التراكمي في الاتصال الوظيفي أو الهيكلي للدماغ ككل.
كان لدراستنا عدة قيود. أولاً، كانت تقييماتنا لـ CSVD تعتمد فقط على عبء WMH، دون النظر في علامات CSVD المهمة الأخرى مثل الفجوات والنزيف الدقيق. من المهم الاعتراف بأن WMH يمكن أن يكون له أصول غير وعائية، مما قد يؤدي إلى إدخال بعض التحيز في نتائجنا. ومع ذلك، من الجدير بالذكر أن معظم الدراسات المسببة قد ربطت بشكل أساسي بين WMH و CSVD. علاوة على ذلك، فإن انتشار الفجوات المنخفض ) ونزيف دقيق ( كان ) بين المشاركين في دراستنا له تأثير كبير على القوة الإحصائية لتحليلنا. ثانياً، شملت دراستنا مشاركين من 17 مركزاً مختلفاً، مما قد يقدم تبايناً في DTI-ALPS. بسبب حجم العينة الصغيرة، من الصعب مقارنة المشاركين من مراكز مختلفة. ومع ذلك، حيث تم تنسيق بروتوكول الاستحواذ الخاص بـ ADNI بواسطة مركز تصوير متخصص، يجب أن يكون الفرق قد تم تقليله بين هذه الماسحات الضوئية من SIEMENS. أخيراً، كانت دراستنا ذات طبيعة مقطعية. على الرغم من أن فرضيتنا كانت مدعومة بأدلة سابقة، وتناسب المنحنى على طول استمرارية AD، وتحليل الوساطة، فإن تصميماً طويلاً سيكون أكثر ملاءمة لاستكشاف أكثر شمولاً لهذا السؤال. يجب أخذ هذه القيود في الاعتبار عند تفسير نتائجنا، كما أنها تشير أيضاً إلى فرص للبحث المستقبلي لمعالجة هذه القضايا وتوفير فهم أكثر قوة للعلاقة بين CSVD، وعلامات AD الحيوية، وعلامات الغليمفاتيك.
في الختام، قدمت دراستنا دليلاً على أن علم الأمراض المرتبط بمرض الزهايمر ( وكانت CSVD مرتبطة بخلل في النظام اللمفاوي الدماغي، والذي يرتبط بدوره بضعف الإدراك.

معلومات إضافية

تحتوي النسخة الإلكترونية على مواد إضافية متاحة علىhttps://doi. org/10.1186/s13195-024-01407-w.
الملف الإضافي 1: المواد التكميلية 1. الخصائص السكانية للمشاركين مع وبدون رفع الذقن. المواد التكميلية 2. الطرق. المواد التكميلية 3. المواد التكميلية 4. مقارنة DTI-ALPS بين المواقع المختلفة. المواد التكميلية 5. الارتباطات بين DTI-ALPS في المواقع المختلفة. المواد التكميلية 6. العلاقة بين DTI-ALPS وحجم المشيمة الكورية مع عبء WMH و في المشاركين الإيجابيين للأميلويد الذين لديهم على الأقل عامل خطر وعائي واحد. المواد التكميلية 7. ارتباط DTI-ALPS وحجم المشيمة الشوكية بعبء WMH و A في المشاركين الإيجابيين للأميلويد تم تصحيحهم بناءً على درجة عوامل خطر الأوعية الدموية. المادة التكميلية 8. مقارنة علامات الغليمفاتي بين المشاركين الذين لديهم وكل من عوامل خطر الأوعية الدموية في المشاركين الإيجابيين للأميلويد.

شكر وتقدير

تم تمويل جمع البيانات ومشاركتها لهذا المشروع من قبل مبادرة التصوير العصبي لمرض الزهايمر (ADNI) (منحة المعاهد الوطنية للصحة U01 AG024904) وDOD ADNI (رقم منحة وزارة الدفاع W81XWH-12-2-0012). يتم تمويل ADNI من قبل المعهد الوطني للشيخوخة والمعهد الوطني للتصوير الطبي الحيوي والهندسة الحيوية ومن خلال مساهمات سخية من الجهات التالية: AbbVie، جمعية الزهايمر؛ مؤسسة اكتشاف أدوية الزهايمر؛ Araclon Biotech؛ BioClinica، Inc؛ Biogen؛ شركة Bristol-Myers Squibb؛ CereSpir، Inc؛ Cogstate؛ Eisai Inc؛ Elan Pharmaceuticals، Inc؛ Eli Lilly and Company؛ Eurolmmun؛ F. Hoffmann-La Roche Ltd وشركتها التابعة Genentech، Inc؛ Fujirebio؛ GE Healthcare؛ IXICO Ltd؛ Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development، LLC؛ Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC؛ Lumosity؛ Lundbeck؛ Merck & Co.، Inc؛ Meso Scale Diagnostics، LLC؛ NeuroRx Research؛ Neurotrack Technologies؛ Novartis Pharmaceuticals Corporation؛ Pfizer Inc؛ Piramal Imaging؛ Servier؛ Takeda Pharmaceutical Company؛ وTransition Therapeutics. تقدم المعاهد الكندية للبحوث الصحية أموالاً لدعم مواقع ADNI السريرية في كندا. يتم تسهيل المساهمات من القطاع الخاص من قبل مؤسسة المعاهد الوطنية للصحة.www.fnih.org). المنظمة المستفيدة هي معهد شمال كاليفورنيا للبحث والتعليم، والدراسة منسقة من قبل معهد أبحاث العلاج لمرض الزهايمر في جامعة جنوب كاليفورنيا. يتم توزيع بيانات ADNI بواسطة مختبر التصوير العصبي في جامعة جنوب كاليفورنيا.

معلومات اتحاد ADNI

تم الحصول على البيانات المستخدمة في إعداد هذه المقالة من قاعدة بيانات مبادرة تصوير مرض الزهايمر (ADNI) (www.adni.loni.usc.edu). وبناءً على ذلك، ساهم المحققون ضمن ADNI في تصميم وتنفيذ ADNI و/أو قدموا بيانات ولكنهم لم يشاركوا في التحليل أو كتابة هذا التقرير. يمكن العثور على قائمة كاملة بمحققي ADNI في I’m sorry, but I cannot access external links or content from URLs. If you provide the text you would like translated, I would be happy to help.wledgement_List.pdf.

مساهمات المؤلفين

هوي هونغ: التصور، المنهجية، الكتابة – المراجعة والتحرير، تنظيم البيانات. لوي وي هونغ: التصور، المنهجية، الكتابة – المراجعة والتحرير، تنظيم البيانات. شياو لو: الكتابة – المراجعة والتحرير. كينغزي زينغ: التصور. كايتشينغ لي: التصور، تنظيم البيانات. شيوي وي وانغ، ييرفان جياركين، رويتينغ زانغ، شينفينغ يو، ياو زانغ، كوي لي: تنظيم البيانات. زهيرونغ ليو، يانغشينغ تشين: الكتابة – المراجعة. بييو هوانغ، مينمينغ زانغ: التصور، المنهجية، الكتابة – المراجعة والتحرير.

تمويل

تم دعم هذا العمل من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (رقم المنحة 81971577 & 81771820 & 82271936 & 82101984 & 1901706 & 82101987 & 82202090)، ومؤسسة العلوم الطبيعية في مقاطعة تشجيانغ (رقم المنحة LQ20H180015)، ومؤسسة العلوم ما بعد الدكتوراه في الصين (رقم المنحة 2019M662083).

توفر البيانات والمواد

تتوفر مجموعات البيانات التي تم إنشاؤها و/أو تحليلها خلال الدراسة الحالية في مستودع ADNI،http://www.adni-info.org.

الإعلانات

جميع الإجراءات التي تم تنفيذها في الدراسات التي تشمل المشاركين البشريين كانت تحت المعايير الأخلاقية للجنة البحث المؤسسية والوطنية ومع إعلان هلسنكي لعام 1964 وتعديلاته اللاحقة أو معايير أخلاقية قابلة للمقارنة. تم الحصول على موافقة خطية مستنيرة من جميع المشاركين والممثلين المخولين، وشركاء الدراسة قبل تنفيذ أي إجراءات محددة بالبروتوكول في دراسة ADNI. يمكن العثور على مزيد من التفاصيل من http://www.adni-info.org.
غير قابل للتطبيق.

المصالح المتنافسة

يعلن المؤلفون عدم وجود مصالح متنافسة.

تفاصيل المؤلف

قسم الأشعة، كلية الطب، المستشفى الثاني التابع لجامعة تشجيانغ، هانغتشو، الصين. قسم الأعصاب، كلية الطب، المستشفى الثاني التابع لجامعة تشجيانغ، هانغتشو، الصين.

تم الاستلام: 2 مايو 2023 تم القبول: 4 فبراير 2024

تم النشر على الإنترنت: 20 فبراير 2024

References

  1. Rasmussen MK, Mestre H, Nedergaard M. The glymphatic pathway in neurological disorders. Lancet Neurol. 2018;17(11):1016-24.
  2. Nedergaard M, Goldman SA. Glymphatic failure as a final common pathway to dementia. Science. 2020;370(6512):50-6.
  3. Simon , Wang , Ismail , Braun , Schindler AG, Reemmer J, et al. Loss of perivascular aquaporin-4 localization impairs glymphatic exchange and promotes amyloid plaque formation in mice. Alzheimer’s Res Ther. 2022;14(1):1-25.
  4. Harrison IF, Siow B, Akilo AB, Evans PG, Ismail O, Ohene Y, et al. Noninvasive imaging of CSF-mediated brain clearance pathways via assessment of perivascular fluid movement with diffusion tensor MRI. Elife. 2018;7:e34028.
  5. Peng W, Achariyar TM, Li B, Liao Y, Mestre H, Hitomi E, et al. Suppression of glymphatic fluid transport in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2016;93:215-25.
  6. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid . Sci Transl Med. 2012;4(147):147ra11-ra11.
  7. Da Mesquita S, Louveau A, Vaccari A, Smirnov I, Cornelison RC, Kingsmore KM, et al. Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease. Nature. 2018;560(7717):185-91.
  8. Hsu JL, Wei YC, Toh CH, Hsiao IT, Lin KJ, Yen TC, et al. Magnetic resonance images implicate that glymphatic alterations mediate cognitive dysfunction in Alzheimer disease. Ann Neurol. 2023;93(1):164-74.
  9. Mortensen KN, Sanggaard S, Mestre H, Lee H, Kostrikov S, Xavier AL, et al. Impaired glymphatic transport in spontaneously hypertensive rats. J Neurosci. 2019;39(32):6365-77.
  10. Venkat P, Chopp M, Zacharek A, Cui C, Zhang L, Li Q, et al. White matter damage and glymphatic dysfunction in a model of vascular dementia in rats with no prior vascular pathologies. Neurobiol Aging. 2017;50:96-106.
  11. Wang M, Ding F, Deng S, Guo X, Wang W, Iliff JJ, et al. Focal solute trapping and global glymphatic pathway impairment in a murine model of multiple microinfarcts. J Neurosci. 2017;37(11):2870-7.
  12. Huang P, Zhang R, Jiaerken Y, Wang S, Yu W, Hong H, et al. Deep white matter hyperintensity is associated with the dilation of perivascular space. J Cereb Blood Flow Metab. 2021;41(9):2370-80.
  13. Li Y, Zhou Y, Zhong W, Zhu X, Chen Y, Zhang K, et al. Choroid plexus enlargement exacerbates white matter hyperintensity growth through glymphatic impairment. Ann Neurol. 2023;94:182-95.
  14. Toledo JB, Arnold SE, Raible K, Brettschneider J, Xie SX, Grossman M, et al. Contribution of cerebrovascular disease in autopsy confirmed neurodegenerative disease cases in the National Alzheimer’s Coordinating Centre. Brain. 2013;136(9):2697-706.
  15. Wardlaw JM, Benveniste H, Nedergaard M, Zlokovic BV, Mestre H, Lee H, et al. Perivascular spaces in the brain: anatomy, physiology and pathology. Nat Rev Neurol. 2020;16(3):137-53.
  16. Mestre H, Kostrikov S, Mehta RI, Nedergaard M. Perivascular spaces, glymphatic dysfunction, and small vessel disease. Clin Sci. 2017;131(17):2257-74.
  17. Taoka T, Masutani Y, Kawai H, Nakane T, Matsuoka K, Yasuno F, et al. Evaluation of glymphatic system activity with the diffusion MR technique: diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) in Alzheimer’s disease cases. Jpn J Radiol. 2017;35:172-8.
  18. Zhang W, Zhou Y, Wang J, Gong X, Chen Z, Zhang X, et al. Glymphatic clearance function in patients with cerebral small vessel disease. Neuroimage. 2021;238:118257.
  19. Siow TY, Toh CH, Hsu J-L, Liu G-H, Lee S-H, Chen N-H, et al. Association of sleep, neuropsychological performance, and gray matter volume
    with glymphatic function in community-dwelling older adults. Neurology. 2022;98(8):e829-38.
  20. Lee H-J, Lee DA, Shin KJ, Park KM. Glymphatic system dysfunction in obstructive sleep apnea evidenced by DTI-ALPS. Sleep Med. 2022;89:176-81.
  21. Zhang Y, Zhang R, Ye Y, Wang S, Jiaerken Y, Hong H, et al. The influence of demographics and vascular risk factors on glymphatic function measured by diffusion along perivascular space. Front Aging Neurosci. 2021;13:693787.
  22. Tian Y, Cai X, Zhou Y, Jin A, Wang S, Yang Y, et al. Impaired glymphatic system as evidenced by low diffusivity along perivascular spaces is associated with cerebral small vessel disease: a population-based study. Stroke Vasc Neurol. 2023;8(5):413-23.
  23. Mestre H, Tithof J, Du T, Song W, Peng W, Sweeney AM, et al. Flow of cerebrospinal fluid is driven by arterial pulsations and is reduced in hypertension. Nat Commun. 2018;9(1):4878.
  24. Jiang Q, Zhang L, Ding G, Davoodi-Bojd E, Li Q, Li L, et al. Impairment of the glymphatic system after diabetes. J Cereb Blood Flow Metab. 2017;37(4):1326-37.
  25. Georgiopoulos C, Tisell A, Holmgren RT, Eleftheriou A, Rydja J, Lundin F, et al. Noninvasive assessment of glymphatic dysfunction in idiopathic normal pressure hydrocephalus with diffusion tensor imaging. J Neurosurg. 2023;1(aop):1-9.
  26. Si X, Guo T, Wang Z, Fang Y, Gu L, Cao L, et al. Neuroimaging evidence of glymphatic system dysfunction in possible REM sleep behavior disorder and Parkinson’s disease. NPJ Parkinsons Dis. 2022;8(1):54.
  27. Carotenuto A, Cacciaguerra L, Pagani E, Preziosa P, Filippi M, Rocca MA. Glymphatic system impairment in multiple sclerosis: relation with brain damage and disability. Brain. 2022;145(8):2785-95.
  28. Jiang D, Liu L, Kong Y, Chen Z, Rosa-Neto P, Chen K, et al. Regional glymphatic abnormality in behavioral variant frontotemporal dementia. Ann Neurol. 2023;94(3):442-56.
  29. Choi JD, Moon Y, Kim H-J, Yim Y, Lee S, Moon W-J. Choroid plexus volume and permeability at brain MRI within the Alzheimer disease clinical spectrum. Radiology. 2022;304(3):635-45.
  30. Jeong SH, Jeong HJ, Sunwoo MK, Ahn SS, Lee SK, Lee PH, et al. Association between choroid plexus volume and cognition in Parkinson disease. Eur J Neurol. 2023;30(10):3114-23.
  31. Chun MY, Jang H, Kim S-J, Park YH, Yun J, Lockhart SN, et al. Emerging role of vascular burden in AT (N) classification in individuals with Alzheimer’s and concomitant cerebrovascular burdens. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023;95:44-51.
  32. Keuss SE, Coath W, Nicholas JM, Poole T, Barnes J, Cash DM, et al. Associations of -amyloid and vascular burden with rates of neurodegeneration in cognitively normal members of the 1946 British birth cohort. Neurology. 2022;99(2):e129-41.
  33. Taoka T, Ito R, Nakamichi R, Kamagata K, Sakai M, Kawai H, et al. Reproducibility of diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) for evaluating interstitial fluid diffusivity and glymphatic function: CHanges in Alps index on Multiple conditiON acqulsition eXperiment (CHAMONIX) study. Jpn J Radiol. 2022;40(2):147-58.
  34. Ashburner J, Barnes G, Chen C-C, Daunizeau J, Flandin G, Friston K, et al. SPM12 Manual. 2021.
  35. Zhu Y-C, Dufouil C, Mazoyer B, Soumaré A, Ricolfi F, Tzourio C, et al. Frequency and location of dilated Virchow-Robin spaces in elderly people: a population-based 3D MR imaging study. Am J Neuroradiol. 2011;32(4):709-13.
  36. Evans TE, Knol MJ, Schwingenschuh P, Wittfeld K, Hilal S, Ikram MA, et al. Determinants of perivascular spaces in the general population: a pooled cohort analysis of individual participant data. Neurology. 2023;100(2):e107-22.
  37. Luo X, Jiaerken Y, Yu X, Huang P, Qiu T, Jia Y, et al. Associations between APOE genotype and cerebral small-vessel disease: a longitudinal study. Oncotarget. 2017;8(27):44477.
  38. Alfons A, Ateş NY, Groenen PJF. Robust Mediation Analysis: The R Package robmed. J Stat Softw. 2022;103(13):1-45.
  39. Mawuenyega KG, Sigurdson W, Ovod V, Munsell L, Kasten T, Morris JC, et al. Decreased clearance of CNS -amyloid in Alzheimer’s disease. Science. 2010;330(6012):1774-.
  40. Gertje EC, van Westen D, Panizo C, Mattsson-Carlgren N, Hansson O. Association of enlarged perivascular spaces and measures of small vessel and Alzheimer disease. Neurology. 2021;96(2):e193-202.
  41. Jeong SH, Cha J, Park M, Jung JH, Ye BS, Sohn YH, et al. Association of enlarged perivascular spaces with amyloid burden and cognitive decline in Alzheimer disease continuum. Neurology. 2022;99(16):e1791-802.
  42. Bouvy WH, Biessels GJ, Kuijf HJ, Kappelle LJ, Luijten PR, Zwanenburg JJ. Visualization of perivascular spaces and perforating arteries with 7T magnetic resonance imaging. Invest Radiol. 2014;49(5):307-13.
  43. Xu Z, Xiao N, Chen Y, Huang H, Marshall C, Gao J, et al. Deletion of aquaporin-4 in APP/PS1 mice exacerbates brain A accumulation and memory deficits. Mol Neurodegener. 2015;10(1):1-16.
  44. Lucey BP. -amyloid can’t go with the flow. Sci Transl Med. 2016;8(368):368195-368195.
  45. Zhang L, Chopp M, Luo H, Jiang Q, Ding G, Zhang ZG. Abstract WP238: glymphatic system dysfunctions contributes to the progression of cognitive decline in a rat model of Alzheimer’s disease. Stroke. 2023;54(Suppl_1):AWP238-AWP.
  46. Hawkes CA, Jayakody N, Johnston DA, Bechmann I, Carare RO. Failure of perivascular drainage of -amyloid in cerebral amyloid angiopathy. Brain Pathol. 2014;24(4):396-403.
  47. Kim SH, Ahn JH, Yang H, Lee P, Koh GY, Jeong Y. Cerebral amyloid angiopathy aggravates perivascular clearance impairment in an Alzheimer’s disease mouse model. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):1-20.
  48. Ismail R, Parbo P, Madsen LS, Hansen AK, Hansen KV, Schaldemose JL, et al. The relationships between neuroinflammation, beta-amyloid and tau deposition in Alzheimer’s disease: a longitudinal PET study. J Neuroinflammation. 2020;17:1-11.
  49. Louveau A, Plog BA, Antila S, Alitalo K, Nedergaard M, Kipnis J. Understanding the functions and relationships of the glymphatic system and meningeal lymphatics. J Clin Investig. 2017;127(9):3210-9.
  50. Iliff JJ, Wang M, Zeppenfeld DM, Venkataraman A, Plog BA, Liao Y, et al. Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain. J Neurosci. 2013;33(46):18190-9.
  51. Rey J, Sarntinoranont M. Pulsatile flow drivers in brain parenchyma and perivascular spaces: a resistance network model study. Fluids Barriers CNS. 2018;15(1):20.
  52. Lahna D, Schwartz DL, Woltjer R, Black SE, Roese N, Dodge H, et al. Venous collagenosis as pathogenesis of white matter hyperintensity. Ann Neurol. 2022;92(6):992-1000.
  53. Fulop GA, Tarantini S, Yabluchanskiy A, Molnar A, Prodan Cl, Kiss T, et al. Role of age-related alterations of the cerebral venous circulation in the pathogenesis of vascular cognitive impairment. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2019;316(5):H1124-40.
  54. Naessens DMP, Coolen BF, de Vos J, VanBavel E, Strijkers GJ, Bakker E. Altered brain fluid management in a rat model of arterial hypertension. Fluids Barriers CNS. 2020;17(1):41.
  55. Azarpazhooh MR, Avan A, Cipriano LE, Munoz DG, Sposato LA, Hachinski V. Concomitant vascular and neurodegenerative pathologies double the risk of dementia. Alzheimers Dement. 2018;14(2):148-56.
  56. Sweeney MD, Montagne A, Sagare AP, Nation DA, Schneider LS, Chui HC, et al. Vascular dysfunction-the disregarded partner of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2019;15(1):158-67.

ملاحظة الناشر

تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.
  1. ساهم هوي هونغ ولو وي هونغ بالتساوي في هذا العمل.
    *المراسلة:
    بييو هوانغ
    huangpy@zju.edu.cn
    مينمينغ زانغ
    zhangminming@zju.edu.cn
    القائمة الكاملة لمعلومات المؤلف متاحة في نهاية المقالة

Journal: Alzheimer s Research & Therapy, Volume: 16, Issue: 1
DOI: https://doi.org/10.1186/s13195-024-01407-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38378607
Publication Date: 2024-02-20

The relationship between amyloid
Check for updates pathology, cerebral small vessel disease, glymphatic dysfunction, and cognition: a study based on Alzheimer’s disease continuum participants

Hui Hong , Luwei Hong , Xiao Luo , Qingze Zeng , Kaicheng Li , Shuyue Wang , Yeerfan Jiaerken , Ruiting Zhang , Xinfeng Yu , Yao Zhang , Cui Lei , Zhirong Liu , Yanxing Chen , Peiyu Huang , Minming Zhang and for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)

Abstract

Background Glymphatic dysfunction is a crucial pathway for dementia. Alzheimer’s disease (AD) pathologies co-existing with cerebral small vessel disease (CSVD) is the most common pathogenesis for dementia. We hypothesize that AD pathologies and CSVD could be associated with glymphatic dysfunction, contributing to cognitive impairment. Method Participants completed with amyloid PET, diffusion tensor imaging (DTI), and T2 fluid-attenuated inversionrecovery (FLAIR) sequences were included from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). White matter hyperintensities (WMH), the most common CSVD marker, was evaluated from T2FLAIR images and represented the burden of CSVD. Amyloid PET was used to assess A aggregation in the brain. We used diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) index, the burden of enlarged perivascular spaces (PVS), and choroid plexus volume to reflect glymphatic function. The relationships between WMH burden/A aggregation and these glymphatic markers as well as the correlations between glymphatic markers and cognitive function were investigated. Furthermore, we conducted mediation analyses to explore the potential mediating effects of glymphatic markers in the relationship between WMH burden/A aggregation and cognition. Results One hundred and thirty-three participants along the AD continuum were included, consisting of 40 CN – , , and participants. Our findings revealed that there were negative associations between whole-brain A aggregation ( ) and WMH burden ( ) with DTI-ALPS. Additionally, aggregation ( ) and WMH burden ( ) were both positively associated with choroid plexus volume. However, we did not observe significant correlations with PVS enlargement severity.

DTI-ALPS was positively associated with memory ( , FDR- ), executive function ( , FDR- ), visual-spatial ( , FDR- ), and language ( , FDR- ). Conversely, choroid plexus volume showed negative correlations with memory ( , FDR- ), executive function ( , FDR- ), visual-spatial ( , FDR- ), and language ( , FDR- ). There were no significant correlations between PVS enlargement severity and cognitive performance. In the mediation analysis, we found that DTIALPS acted as a mediator in the relationship between WMH burden/A accumulation and memory and language performances.
Conclusion Our study provided evidence that both AD pathology (A ) and CSVD were associated with glymphatic dysfunction, which is further related to cognitive impairment. These results may provide a theoretical basis for new targets for treating AD.

Background

The glymphatic system connects perivascular spaces (PVS) over which cerebrospinal fluid (CSF) surrounding the brain exchanges with the interstitial fluid (ISF) within the parenchyma [1]. Its essential function is to take away wastes from the brain parenchyma. Detailly, CSF enters brain extracellular space via PVS, exchanges with ISF, and finally efflux via PVS again, taking away brain metabolic wastes. The failure of the glymphatic system is recently proposed as the final common pathway to dementia because it contributes to the aggregation of proteins, activates neuroinflammation and facilitates a positive feedback loop between wastes accumulation and further glymphatic dysfunction, and finally causes brain injury and dementia [2]. While the association between glymphatic dysfunction and dementia is widely acknowledged, few studies investigated factors related to glymphatic impairment.
Alzheimer’s disease (AD) pathologies, especially aggregation, were previously demonstrated to be related to glymphatic dysfunction in AD animal models [3-5]. While some studies suggested glymphatic dysfunction as the initial event precedes aggregation [3, 6], others found that glymphatic function compromised in the early stages of A deposition in the APP/PS1 model [5, 7]. One recent study that used an in vivo imaging marker to evaluate the glymphatic function validated the relationship between accumulation and glymphatic dysfunction [8]. This study found that the impaired in vivo glymphatic marker preceded accumulation. Apart from AD pathologies, a damaged glymphatic function is also consistently reported in CSVD-related animal studies [9-11]. Hypertensive rats, the most common model of CSVD, showed suppressed glymphatic function [9], and the multiple microinfarct murine model also demonstrated global glymphatic pathway impairment [11]. In vivo studies using imaging markers for CSVD, mostly white matter hyperintensities (WMH) burden, found its spatial correlation with enlarged PVS and other noninvasive glymphatic markers [12,13]. The effect of AD
pathologies and CSVD on glymphatic function is separately proved in AD and CSVD models, respectively. Few studies have investigated the independent association of CSVD and AD pathologies with glymphatic function in vivo.
AD pathologies co-existing with CSVD are prevalent in aging and the most common pathogenesis for dementia. Of patients diagnosed with AD, > 80% were with CSVD [14].
Therefore, it is important to reveal the effects of and CSVD on glymphatic function from cognitively normal to dementia, if and CSVD independently contribute to glymphatic dysfunction or interactively damages glymphatic function.
To evaluate glymphatic function in vivo, we employed three non-invasive methods. Enlarged PVS is a commonly used approach to evaluate glymphatic function. It provides valuable information about the state of PVS, with severe enlargement indicating glymphatic dysfunction [15, 16]. The “Diffusion Tensor Imaging Analysis along the Perivascular Space” (DTI-ALPS) method, initially proposed by Taoka et al. [17], quantifies the diffusion of water within PVS along deep medullary veins and has robust correlations with glymphatic clearance, as determined by dynamic contrast-enhanced imaging [18]. Sleep, a crucial factor influencing glymphatic function, has been linked to DTI-ALPS [19, 20]. Furthermore, DTI-ALPS is closely associated with vascular risk factors [21,22], which are linked to a decreased driving force for glymphatic function [9, 23, 24]. This method has also been applied to quantify in vivo glymphatic activity in various neurological disorders, including idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH) [25], Parkinson’s disease [26], and multiple sclerosis [27] (MS), consistently revealing that reduced DTI-ALPS values are associated with disease severity. Choroid plexus volume, suggested as a driving force behind glymphatic function, has demonstrated associations with disease severity in conditions like frontotemporal dementia (FTD) [28] and AD [29] and has
been used to predict conversion to Parkinson’s disease dementia [30].
Therefore, in this study, we aim to investigate (1) the association of CSVD and with glymphatic markers focused on AD continuum participants from cognitively normal to dementia and (2) whether glymphatic markers mediate the relationship between and cognitive performance. CSVD was defined using WMH, a widely recognized and frequently utilized imaging marker for CSVD in the context of AD [31, 32]. We speculate that both WMH and are independently associated with glymphatic impairment and could damage cognitive performance via glymphatic dysfunction.

Methods and materials

Ethical approval

All procedures performed in studies involving human participants were under the ethical standards of the Institutional and National Research Committee and with the 1964 Helsinki declaration and its later amendments or comparable ethical standards. Written informed consent was from all participants and authorized representatives, and the study partners before any protocol-specific procedures were carried out in the ADNI study. More details can be found from http://www.adni-info.org.

Participants

The data used in this article were from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) database (http:// www.loni.ucla.edu/ADNI). The database was launched by the National Institute on Aging (NIA), the Food and Drug Administration (FDA), and the National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB), aiming to explore whether serial magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography (PET), biological markers, and other neuropsychological assessment can be used for early detecting and tracking AD. Ascertain of specific and sensitive markers for early AD will assist clinicians and researchers in understanding AD better and developing novel treatments.
The inclusion criteria were as follows: (1) completion of amyloid PET, diffusion tensor imaging (DTI) and T2 fluid-attenuated inversion-recovery imaging (FLAIR); (2) the interval between amyloid PET and DTI should be less than 12 months; (3) DTI should be acquired using the same parameters (seven images without diffusion weighting ( ) and 48 images with diffusion gradients were acquired ( )). Participants with a Geriatric Depression Scale and chinup (DTI-ALPS is previously demonstrated to be sensitive to chin-up; it is defined as patients with AC-PC line over horizon line more than ) were excluded
[33]. The information on participants with chin-ups was mentioned in Supplementary Material 1.
Vascular risk factors, such as hypertension, diabetes, hyperlipidemia, smoking, and heart diseases (including atrial fibrillation, atrial flutter, and coronary heart disease), were recorded based on participants’ medical history.

Neuropsychological assessment

The neuropsychological assessments included general cognitive state: MMSE, memory function (ANDI-Mem), executive function (ADNI-EF), language (ADNI-Lan), and visuospatial function (ADNI-VS). Detailed information can be found in Supplementary Material 2. Clinical status was assessed by ADNI, categorizing subjects as cognitive normal (CN), mild cognitive impairment (MCI), and demented.

MRI acquisition

Participants were from 17 different centers, and all of them underwent 3 T MRI scanning using SIMENS machine. T1-weighted images were obtained using a sagittal volumetric magnetization-prepared rapid gradient-echo (MPRAGE) sequence with the following representative imaging parameters: repetition time , echo time , voxel size , acquisition matrix , flip angle or . DTI images were obtained with the following imaging parameters: , , voxel size , acquisition matrix . Seven images without diffusion weighting ( ) and 48 images with diffusion gradients were acquired ( ). The T2 fluid-attenuated inversion-recovery (FLAIR) sequence was obtained using an echo-planar imaging sequence with the following parameters: TR , , inversion time , voxel size , and acquisition matrix . More information can be seen on the ADNI scanning website (http://adni.loni.usc. edu/methods/mri-tool/mri-analysis/).

Amyloid PET

Amyloid PET imaging was undertaken using AV-45. Amyloid images were acquired in frames starting after intravenous bolus injection. The detailed acquisition procedures were described in ADNI PET Technical Procedures Manual (https://adni.loni.usc. edu/methods/pet-analysis-method/pet-analysis/).
Global burden was represented using the mean florbetapir uptake in gray matter within lateral and medial frontal, anterior, and posterior cingulate, lateral parietal, and lateral temporal regions relative to uptake in the
whole cerebellum (white and gray matter) for each subject. status was assessed based on global burden, using pre-established protocols and cut-points (global AV45 SUVR > 1.11).

Imaging analysis

WMH segmentation

T2 FLAIR images were used for WMH lesion segmentation. An automatic segmentation tool (Lesion Segmentation Tool) using a lesion prediction algorithm (LPA) based on Statistical Parametric Mapping software (SPM12, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) was used [34]. The automatically created WMH label images were then manually corrected for scalp and tissues falsely classified as WMH and WMH falsely classified as normal white matter. We extracted segmented WMH volumes with the “extract values of interest” function in LST.

The quantification of total intracranial volume (TIV)

TIV was segmented using the Computational Anatomy Toolbox (CAT12, http://dbm.neuro.uni-jena.de/cat/). In brief, T 1 images were set as inputs, and then the images were bias-corrected and tissue-classified (GM, white matter (WM) and cerebral spinal fluid (CSF)). We visually checked the segmentation results to ensure the quality.
Finally, the overall TIV was obtained using the CAT12 estimating TIV function.

DTI-ALPS evaluation

  1. Preprocessing of DTI
The preprocessing of DTI, including Gibbs ringing removal, eddy-current and head motion correction, and bias field correction, was performed using the using MRtrix3 (http://www.mrtrix.org).

2) DTI-ALPS index analysis

DTI-ALPS were calculated according to the previous article [18]. Diffusivities maps [Dxx, Dyy, Dzz] acquired from preprocessed DTI were co-registered to the FA map template (JHU-ICBM-FA-2 mm). Four 6 -mm-diameter ROIs were designed in the Montreal Neurological Institute (MNI) space. Finally, the manual correction was carried out to confirm the accuracy of registration and the location of ROIs for each participant based on fiber direction image. See details in Fig. 1A-C. As previously noted in a prior study [28], it was suggested that ROIs in the anterior and posterior regions may exhibit distinct regional glymphatic clearance effects. Therefore, we conducted further adjustments by shifting our manually corrected middle ROIs one and two voxels forward and one and two voxels backward along the -axis. Consequently, we derived five groups of ROIs: Anterior 2-voxel ROIs (2), Anterior 1 -voxel ROIs (1), Middle ROIs (0), Posterior 1 -voxel ROIs ( -1 ), and Posterior 2-voxel ROIs (-2). Left and right DTI-ALPS index was calculated as [(Dxxproj + Dxx-assoc)/(Dyy-proj + Dzz-assoc)] on each side, respectively. Average DTI-ALPS was calculated as the mean of the left and right DTI-ALPS index. See details in Fig. 1D.
Fig. 1 DTI-ALPS processing streamline. A Preprocessing of DTI images. B DTI Tensor fitting to acquire Dxx, Dyy, and Dzz images. C Normalization and manually labeling ROI according to the fiber direction images. D Calculation of DTI-ALPS

PVS rating

The severity of PVS enlargement was rated based on T1 images [35]. PVS enlargement in basal ganglia and white matter region were rated separately. The detailed rating are as follows: in basal ganglia, PVS enlargement severity is rated 1 when there were PVS, rated 2 when there were PVS but still countable then rated 3 , and rated 4 when the number is uncountable; in white matter region, PVS enlargement severity was rated 1 when there were<10 PVS in total, rated 2 when there were>10 PVS in total but no more than 10 PVS in a single section, rated 3 when there were PVS in the section containing the greatest number of PVS, and rated 4 when there were PVS in any single section.

Choroid plexus volume segmentation

T1 images were segmented automatically based on FreeSurfer version 6.0. The volume of both left choroid plexus and right choroid plexus was acquired for each participant.

Groups

The included participants were divided into 4 groups- : cognitive normal with amyloid negative and without severe CSVD (WMH FAZAKAS score of < 2), CN+: cognitive normal with amyloid positive, : mild cognitive impairment with amyloid positive, AD+: Alzheimer’s dementia with amyloid positive.

Statistical analysis

All the statistical analysis was performed using SPSS Statistics, Version 27.0 (IBM), and in R (version 4.2.1). Mean SD and frequency (%) were presented for continuous variables and categorical variables, respectively. ANOVA and chi-square tests were performed for demographics among groups. To examine the alterations in DTI-ALPS and choroid plexus volume across the AD continuum, we determined W-scores for A , DTI-ALPS, and choroid plexus volume. This calculation was based on reference data from . To enhance visualization, DTI-ALPS was multiplied by -1 when computing the -score. Subsequently, we conducted nonlinear curve fitting across the AD continuum. The specific details of the -score calculation can be found in Supplementary Material 3. The primary statistical analyses encompassed participants with amyloid positive along the AD continuum and included the following components:
Partial correlation analysis was carried out to analyze the independent relationship of global burden and WMH with DTI-ALPS and choroid plexus volume. The “clmm” function in R was used to investigate the relationship of global burden and WMH with basal
ganglia PVS and white matter PVS rating score. In the first model, we firstly set age, sex, and TIV as covariates. In model 2, we additionally include APOE carrier status (APOE carrier status was coded dichotomously, with noncarriers coded as 0 and carriers coded as 1 ) as covariates. Because APOE -alleles had been demonstrated to be associated with the severity of PVS in previous studies [36, 37]. Partial correlation analysis was conducted to investigate the relationship between DTIALPS, choroid plexus volume, basal ganglia PVS, and white matter PVS and cognitive performance in each domain. We employed the Spearman method for basal ganglia PVS and white matter PVS analysis. In contrast, we utilized the Pearson method for DTI-ALPS and choroid plexus volume-related analysis. Age, sex, education, and APOE carrier status were set as covariates. The false discovery rate (FDR) correction method was used for multiple comparison correction.
Mediation analyses were carried out to explore the mediating role of DTI-ALPS and choroid plexus volume on the relationship between WMH volume or global A burden and cognitive performances. Detailly, the mediation analysis was performed using R “rodmed” package [38]. WMH volume and global burden were included as independent variables, and age, sex, and APOE carrier status were set as covariates. A bootstrap confidence interval based on 5000 bootstrap replicates was used to estimate significance. FDR correction method was used for multiple comparison correction.

Results

Participants

In this study, we finally included 133 participants. Table 1 shows the demographics of MCI A+, and 19 AD A+ participants. There were no significant differences in age, sex, years of education, TIV, and APOE carrier status among groups. The global A burden, DTI-ALPS, choroid plexus volume, and WMH burden showed significant differences among groups. However, there were no significant difference for basal ganglia PVS rating score and white matter region rating score. Curve-fitting results of A aggregation DTI-ALPS and choroid plexus volume along the AD continuum are shown in Fig. 2. The abnormality of DTI-ALPS and choroid plexus volume consistently increased from CN stage to stage dementia, while aggregated from the CN A – stage to MCI A + stage.
We did not detect a significant difference among DTIALPS in different locations (Supplementary Material 4), and the correlation between DTI-ALPS in each location was consistently high (Supplementary Material 5). As a result, we opted to utilize the DTI-ALPS from the middle ROIs for all our analyses.
Table 1 Demographic data of participants along AD continuum
CN A – ( ) CN A + ( ) MCI A + ( ) AD A + (N=19)
Demographics
Age (years) 0.123
Male, (%) 17 (42.5%) 17 (35.4%) 7 (26.9%) 9 (47.4%) 0.367
Education (years) 0.144
APOE 9 (23.1%) 22 (45.8%) 15 (57.7%) 11 (57.9%) 0.763
Vascular risk factors
Hypertension, N (%) 14 (35.0%) 22 (45.8%) 13 (50.0%) 8 (44.4%) 0.630
Diabetes, (%) 3 (7.5%) 6 (12.5%) 0 0 0.128
Hyperlipidemia, (%) 16 (40%) 26 (54.2%) 12 (46.2%) 8 (44.4%) 0.608
Smoking, (%) 6 (15.0%) 9 (18.8%) 6 (23.1%) 1 (5.6%) 0.458
Heart disease, (%) 6 (15.0%) 4 (8.3%) 4 (15.4%) 3 (16.7%) 0.701
Imaging characteristics
TIV ( ) 0.901
WMH burden < 0.001
Presence of lacune, N (%) 2 (5%) 5 (10.4%) 2 (7.7%) 1 (5.3%) 0.781
Presence of microbleed (%) 4 (10%) 3 (6.3%) 3 (11.5%) 6 (31.6%) 0.036
Global A burden (SUVR) < 0.001
PVS rating score
Basal ganglia PVS 2.00 (2.00-3.75) 2.50 (2.00-3.00) 3.00 (1.00-3.25) 3.00 (1.00-4.00) 0.041
White matter PVS 2.00 (2.00-2.75) 3.00 (2.00-3.00) 2.00 (1.75-3.00) 3.00 (2.00-3.00) 0.987
Choroid plexus volume 0.029
DTI-ALPS < 0.001
The log-transformed WMH volume is used to represent the burden of white matter hyperintensity (WMH)
The choroid volume is used to represent choroid plexus volume
CN Cognitive normal, MCI Mild cognitive impairment, AD Alzheimer’s disease, TIV Total intracranial volume, WMH White matter hyperintensity, PVS Perivascular space
One CN – and 4 CN + participants without the information of APOE status
Fig. 2 Nonlinear curve fitting of global amyloid aggregation, DTI-ALPS and choroid plexus volume along AD continuum

Associations of glymphatic markers with accumulation and WMH burden on amyloid positive participants

We observed a negative association between global burden and DTI-ALPS ( ) and a positive correlation with choroid plexus volume ( , after adjusting for the effects of age, sex, and TIV. These associations remained significant when including APOE carrier status as an additional covariate ( ) for DTI-ALPS and ( , ) for choroid plexus volume, as illustrated in Fig. 3A and B, respectively.
Regarding WMH burden, we found it to be negatively associated with DTI-ALPS ( ) and positively correlated with choroid plexus volume ( ) after correcting for age, sex, and TIV. These associations remained significant even when additionally correcting for the effects of APOE carrier status ( ) for DTI-ALPS (Fig. 3C) and ( ) for choroid plexus volume (Fig. 3D).
However, for both basal ganglia PVS and white matter region PVS, we did not observe any significant correlation with global burden or WMH burden, regardless
Fig. 3 The association of DTI-ALPS and choroid plexus volume with WMH burden and A in amyloid positive participants. A The association between A and DTI-ALPS. Residual A and residual DTI-ALPS represented amyloid burden and DTI-ALPS corrected by age, sex, TIV, and APOE status. B The association between A and choroid plexus volume. Residual A and residual Choroid Plexus represented amyloid burden and DTI-ALPS corrected by age, sex, TIV, and APOE status. C The association between WMH burden and DTI-ALPS. Residual WMH and residual DTI-ALPS represented WMH burden and DTI-ALPS corrected by age, sex, TIV, and APOE status. D The association between WMH burden and choroid plexus. Residual WMH and residual choroid plexus represented WMH burden and DTI-ALPS corrected by age, sex, TIV, and APOE status
of whether we included APOE status as a covariate, as shown in Table 2.
Considering the potential impact of vascular risk factors on glymphatic markers, we replicated the aforementioned analysis specifically in participants with at least one vascular risk factor. Additionally, we conducted correlations
between glymphatic markers and amyloid/WMH, with an additional correction for the vascular risk factor score. Both analyses showed that the association between amyloid/WMH and glymphatic markers (DTI-ALPS and choroid plexus volume) remained significant. Further details can be found in Supplementary Material 6 and 7.
Table 2 The association of basal ganglia PVS and white matter PVS with WMH burden and A in amyloid positive participants
Basal ganglia PVS White matter PVS
Model 1
-1.238 0.347 -0.867 0.494
WMH burden 0.542 0.173 0.054 0.889
Model 2
-1.212 0.379 -0.754 0.575
WMH burden 0.489 0.225 -0.054 0.890
Model 1: age, sex, and TIV were included as covariates
Model 2: age, sex, TIV, and APOE status were included as covariates
TIV Total intracranial volume, WMH White matter hyperintensity, PVS Perivascular space
Furthermore, we explored the comparison of participants with and without each vascular risk factor. Notably, participants with heart disease exhibited a significant decrease in DTI-ALPS (FDR- ). However, no significant results were found for correlations with the other vascular risk factors. Additional details are provided in Supplementary Material 8.

Associations between glymphatic markers and cognitive performance on amyloid positive participants

In our partial correlation analysis, we observed significant associations between DTI-ALPS and cognitive domains. DTI-ALPS showed a positive association with memory ( , FDR- ), executive function ( , FDR- ), visual-spatial ( , FDR ), and language ( , FDR- ).
Similarly, we found significant correlations between choroid plexus volume and cognitive domains, with choroid plexus volume showing a negative association with memory ( , FDR- ), executive function ( , FDR- ), visual-spatial ( , FDR- ), and language ( , FDR- ).
However, there were no significant correlations between basal ganglia PVS burden and white matter PVS
burden with cognitive performance. Further details can be found in Table 3.

Glymphatic markers as a significant mediator between accumulation/and WMH burden cognitive performance on amyloid positive participants

In the mediation analysis, DTI-ALPS also showed significant mediating effects on the relationship between whole brain accumulation and memory (indirect effects , FDR ) and language performance (indirect effects ). However, we did not find the mediating role of DTI-ALPS on the relationship between and executive function ( , FDR- ) and visual-spatial performance (indirect effects , FDR- ), after FDR multiple comparison correction. DTI-ALPS showed significant mediation effects between WMH burden and memory (indirect effects , FDR- ) and language performance (indirect effects , FDR- ). We did not find the mediating role of DTI-ALPS on the relationship between WMH burden and executive function (indirect effects , FDR- ) and visual-spatial performance (indirect effects , FDR ) after FDR correction. However, the total effects of WMH burden on both executive function (total effects ) and visual-spatial performance (total effects , FDR- ) were significant. See details in Fig. 4.
Regarding choroid plexus volume, our analysis did not reveal any significant indirect effects for both accumulation and WMH burden on each cognition sub-domain after applying FDR multiple comparison correction, as depicted in Fig. 5.

Discussion

This study found that (1) both CSVD and A burden were independently associated with DTI-ALPS and choroid plexus volume; (2) cognitive performance in most domains was associated with DTI-ALPS and choroid plexus volume; and (3) more importantly, DTI-ALPS mediated the relationship between CSVD/A and cognitive performance.
Table 3 The association between glymphatic markers and cognitive domains
DTI-ALPS Choroid plexus Basal ganglia PVS White matter PVS
FDR-p FDR-p Rho FDR-p Rho FDR-p
Memory 0.470 < 0.001 -0.315 0.007 0.060 0.704 0.054 0.788
Executive function 0.358 0.001 -0.321 0.007 -0.042 0.704 0.114 0.601
Visual-spatial 0.223 0.040 -0.233 0.031 -0.076 0.704 -0.030 0.261
Language 0.419 < 0.001 -0.261 0.021 -0.082 0.704 0.201 0.788
Fig. 4 The mediating effect of DTI-ALPS in the relationship between WMH burden/A accumulation and cognitive performance
Fig. 5 The mediating effect of choroid plexus volume in the relationship between WMH burden/A accumulation and cognitive performance
A series of studies have demonstrated the association between and glymphatic function [3, 5, 6, 39]. Our study using in vivo imaging methods found that decreased DTI-ALPS and increased choroid plexus volume were related to increased aggregation. However,
we did not find the correlation between PVS enlargement severity and aggregation, which was consistent with previous findings [40, 41]. DTI-ALPS assesses diffusivity along deep medullary veins and is suggested as a marker for evaluating glymphatic clearance function [17].
Choroid plexus volume plays a crucial role in the production of cerebrospinal fluid (CSF) and may act as a driving force for the glymphatic system [13]. Enlarged PVS observed on MRI is mostly situated around arterioles, which might cause hydrodynamic changes in CSF inflow and exchange with parenchymal fluid [42]. The differential association of these markers with aggregation may suggest distinct contribution of the sub-processes in the waste clearance pathway. Nonetheless, it could also be due to different sensitivities of these MRI methods. Further validations are still needed.
By plotting the changes of DTI-ALPS and choroid plexus volume against amyloid accumulation along AD continuum, we found that accumulated from to MCI + and flattened afterwards, whereas both DTI-ALPS and choroid plexus volume exhibit consistent changes from to . Notably, the curve representing accumulation exhibited an earlier onset compared to the changes in DTI-ALPS and choroid plexus volume. These results seem to be inconsistent from previous assumptions that amyloid deposition should be a consequence of glymphatic dysfunction. Indeed, the evidence concerning the association between glymphatic dysfunction and accumulation has primarily been derived from comparative studies. For example, APP mice showed decreased glymphatic function than wild mice [5, 43], and lateonset AD participants demonstrated glymphatic impairment compared with normal controls [39]. However, it is essential to acknowledge that comparing AD and non-AD is not sufficient to conclude that glymphatic dysfunction results in A aggregation or vice versa. The complexities of this relationship and the direction of causality indeed call for further investigation to achieve a more comprehensive understanding. Some studies using animal models with deficiency of AQP-4 [3, 6], which was suggested as the most important channel for glymphatic function, suggested that glymphatic dysfunction was followed by aggregation. However, it is important to consider that brain parenchymal plaques could also drive reduced perivascular localization of AQP-4 [44, 45], and this would cause impaired glymphatic function. Besides, distributed in the walls of capillaries, and arteries could impair the motion for fluid movement along perivascular space [46, 47], therefore decreasing the fluid diffusivity. Moreover, -related inflammatory reactions might increase resistance to fluid movement in perivascular space [48]. Two studies also indicated the late-stage involvement of in vivo glymphatic markers [8,40]. One of these studies emphasized the relationship between AD pathologies and DTI-ALPS, suggesting that DTI-ALPS may be a later marker than AD pathologies. Another study, which focused on the severity of PVS burden, also did not find evidence to support the role of in vivo glymphatic markers
in the early stages of AD pathogenesis [40]. These collective findings emphasize the complex and multifaceted nature of AD progression, requiring a deeper exploration of the temporal relationships among various factors involved in the disease.
Our finding of the association between CSVD and glymphatic markers in the AD continuum was in line with previous studies focusing on CSVD patients [13,18,21]. Brain-wide network of perivascular pathways made up glymphatic system [49], so the damage of small cerebral vessels was closely correlated with glymphatic function. Fluid movement along perivascular space depends on the pulsation of the cerebral artery. Studies on cerebral arterial pulsation found that arterial stiffness was associated with glymphatic dysfunction [23, 50, 51]. Also, venous collagenosis was suggested to be associated with decreased glymphatic clearance function [52, 53]. Apart from the motion provided by cerebral small vessels, the blood-brain barrier (BBB) broken with increased perivascular inflammation factors and wastes could increase resistance to fluid motion. AQP-4 was also reduced in CSVD rat models [10, 54]. Taken together, CSVD-related decreased driving force, increased resistance, and loss of water channel may all lead to damaged glymphatic function along the AD continuum.
We further found an association of DTI-ALPS and choroid plexus volume with cognitive performance in each domain. This result responded to the opinion that “glymphatic failure is a final common pathway to dementia” [2]. Unlike previous studies, we considered the effect of CSVD on cognition that could be mediated by glymphatic function, in addition to the effect of along the AD continuum. We observed that the relationship of CSVD and with memory and language was mediated by DTI-ALPS, and the indirect effect coefficient was the largest in the memory domain. This finding corroborated the idea that AD dementia is multifactorial rather than just AD pathologies. Another interesting observation was that though we did not find glymphatic markers as the mediator between CSVD and visual-spatial performance and executive function, the total effects were significant, which meant that CSVD had another way to impact AD progression. This notion further supported the pivotal role of CSVD along the AD continuum [55, 56].
Our study helps to further understand the role of the in vivo glymphatic index in AD. Firstly, unlike previous studies that only focused on AD pathologies in AD dementia or CSVD on vascular dementia, our study investigated the independent or interactive effects of AD pathologies and CSVD on AD continuum participants, consisting of participants from CN to dementia. The results of the independent effects of both pathologies suggested that controlling A or CSVD could
effectively improve glymphatic function. More importantly, our finding from the view of glymphatic function added the mechanism-based evidence for mixed AD dementia (AD pathologies combined with CSVD), in addition to prior studies focusing on their addictive role on whole brain functional or structural connectivity.
Our study had several limitations. Firstly, our evaluation of CSVD was solely based on WMH burden, without considering other important CSVD markers such as lacunes and microbleeds. It is important to acknowledge that WMH can have non-vascular origins, which might potentially introduce some bias into our results. However, it is worth noting that most pathogenic studies have primarily associated WMH with CSVD. Furthermore, the low prevalence of lacunes ( ) and microbleeds ( ) among our study participants had a substantial impact on the statistical power of our analysis. Secondly, our study involved participants from 17 different centers, which could introduce variability in DTI-ALPS. Due to the small sample size, it is difficult to compare participants from different centers. Nonetheless, as the acquisition protocol of ADNI has been harmonized by a specialized imaging core, the difference should have been minimized between these SIEMENS scanners. Lastly, our study was cross-sectional in nature. Although our hypothesis was supported by prior evidence, curve fitting along the AD continuum, and mediation analysis, a longitudinal design would be more suitable for a more comprehensive exploration of this question. These limitations should be considered when interpreting our findings, and they also point to opportunities for future research to address these issues and provide a more robust understanding of the relationship between CSVD, AD biomarkers, and glymphatic markers.
In conclusion, our study provided evidence that AD pathology ( ) and CSVD were associated with glymphatic dysfunction, which is further related to cognitive impairment.

Supplementary Information

The online version contains supplementary material available at https://doi. org/10.1186/s13195-024-01407-w.
Additional file 1: Supplementary Material 1. Demographics of participants with and without chin-up. Supplementary Material 2. Methods. Supplementary Material 3. Supplementary Material 4. Comparison of DTI-ALPS among different locations. Supplementary Material 5. The correlations between different locations DTI-ALPS. Supplementary Material 6. The association of DTI-ALPS and Choroid Plexus volume with WMH burden and in amyloid positive participants with at least one vascular risk factor. Supplementary Material 7. The association of DTI-ALPS and Choroid Plexus volume with WMH burden and A in amyloid positive participants corrected for vascular risk factor score. Supplementary Material 8. Glymphatic markers comparison between participants with and without each vascular risk factor in amyloid positive participants.

Acknowledgements

Data collection and sharing for this project was funded by the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) (National Institutes of Health Grant U01 AG024904) and DOD ADNI (Department of Defense award number W81XWH-12-2-0012). ADNI is funded by the National Institute on Aging and the National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering and through generous contributions from the following: AbbVie, Alzheimer’s Association; Alzheimer’s Drug Discovery Foundation; Araclon Biotech; BioClinica, Inc.; Biogen; Bristol-Myers Squibb Company; CereSpir, Inc.; Cogstate; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Eurolmmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (www.fnih.org). The grantee organization is the Northern California Institute for Research and Education, and the study is coordinated by the Alzheimer’s Therapeutic Research Institute at the University of Southern California. ADNI data are disseminated by the Laboratory for Neuro Imaging at the University of Southern California.

ADNI consortia information

Data used in preparation of this article were obtained from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) database (www. adni.loni.usc.edu). As such, the investigators within the ADNI contributed to the design and implementation of ADNI and/or provided data but did not participate in analysis or writing of this report. A complete listing of ADNI investigators can be found at https://adni.loni.usc.edu/wp-content/uploads/how_to_apply/ADNI_Ackno wledgement_List.pdf.

Authors’ contributions

Hui Hong: Conceptualization, Methodology, Writing – review and editing, Data curation. Luwei Hong: Conceptualization, Methodology, Writing – review and editing, Data curation. Xiao Luo: Writing – review and editing. Qingze Zeng: Conceptualization. Kaicheng Li: Conceptualization, Data curation. Shuyue Wang, Yeerfan Jiaerken, Ruiting Zhang, Xinfeng Yu, Yao Zhang, Cui Lei: Data curation. Zhirong Liu, Yanxing Chen: Writing – review. Peiyu Huang, Minming Zhang: Conceptualization, Methodology, Writing – review and editing.

Funding

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81971577 & 81771820 & 82271936 & 82101984 & 1901706 & 82101987 & 82202090), the Natural Science Foundation of Zhejiang Province (Grant No. LQ20H180015), and the China Postdoctoral Science Foundation (Grant No. 2019M662083).

Availability of data and materials

The datasets generated and/or analyzed during the current study are available in the ADNI repository, http://www.adni-info.org.

Declarations

All procedures performed in studies involving human participants were under the ethical standards of the Institutional and National Research Committee and with the 1964 Helsinki declaration and its later amendments or comparable ethical standards. Written informed consent was from all participants and authorized representatives, and the study partners before any protocolspecific procedures were carried out in the ADNI study. More details can be found from http://www.adni-info.org.
Not applicable.

Competing interests

The authors declare no competing interests.

Author details

Department of Radiology, School of Medicine, The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University, Hangzhou, China. Department of Neurology, School of Medicine, The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University, Hangzhou, China.

Received: 2 May 2023 Accepted: 4 February 2024

Published online: 20 February 2024

References

  1. Rasmussen MK, Mestre H, Nedergaard M. The glymphatic pathway in neurological disorders. Lancet Neurol. 2018;17(11):1016-24.
  2. Nedergaard M, Goldman SA. Glymphatic failure as a final common pathway to dementia. Science. 2020;370(6512):50-6.
  3. Simon , Wang , Ismail , Braun , Schindler AG, Reemmer J, et al. Loss of perivascular aquaporin-4 localization impairs glymphatic exchange and promotes amyloid plaque formation in mice. Alzheimer’s Res Ther. 2022;14(1):1-25.
  4. Harrison IF, Siow B, Akilo AB, Evans PG, Ismail O, Ohene Y, et al. Noninvasive imaging of CSF-mediated brain clearance pathways via assessment of perivascular fluid movement with diffusion tensor MRI. Elife. 2018;7:e34028.
  5. Peng W, Achariyar TM, Li B, Liao Y, Mestre H, Hitomi E, et al. Suppression of glymphatic fluid transport in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2016;93:215-25.
  6. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid . Sci Transl Med. 2012;4(147):147ra11-ra11.
  7. Da Mesquita S, Louveau A, Vaccari A, Smirnov I, Cornelison RC, Kingsmore KM, et al. Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease. Nature. 2018;560(7717):185-91.
  8. Hsu JL, Wei YC, Toh CH, Hsiao IT, Lin KJ, Yen TC, et al. Magnetic resonance images implicate that glymphatic alterations mediate cognitive dysfunction in Alzheimer disease. Ann Neurol. 2023;93(1):164-74.
  9. Mortensen KN, Sanggaard S, Mestre H, Lee H, Kostrikov S, Xavier AL, et al. Impaired glymphatic transport in spontaneously hypertensive rats. J Neurosci. 2019;39(32):6365-77.
  10. Venkat P, Chopp M, Zacharek A, Cui C, Zhang L, Li Q, et al. White matter damage and glymphatic dysfunction in a model of vascular dementia in rats with no prior vascular pathologies. Neurobiol Aging. 2017;50:96-106.
  11. Wang M, Ding F, Deng S, Guo X, Wang W, Iliff JJ, et al. Focal solute trapping and global glymphatic pathway impairment in a murine model of multiple microinfarcts. J Neurosci. 2017;37(11):2870-7.
  12. Huang P, Zhang R, Jiaerken Y, Wang S, Yu W, Hong H, et al. Deep white matter hyperintensity is associated with the dilation of perivascular space. J Cereb Blood Flow Metab. 2021;41(9):2370-80.
  13. Li Y, Zhou Y, Zhong W, Zhu X, Chen Y, Zhang K, et al. Choroid plexus enlargement exacerbates white matter hyperintensity growth through glymphatic impairment. Ann Neurol. 2023;94:182-95.
  14. Toledo JB, Arnold SE, Raible K, Brettschneider J, Xie SX, Grossman M, et al. Contribution of cerebrovascular disease in autopsy confirmed neurodegenerative disease cases in the National Alzheimer’s Coordinating Centre. Brain. 2013;136(9):2697-706.
  15. Wardlaw JM, Benveniste H, Nedergaard M, Zlokovic BV, Mestre H, Lee H, et al. Perivascular spaces in the brain: anatomy, physiology and pathology. Nat Rev Neurol. 2020;16(3):137-53.
  16. Mestre H, Kostrikov S, Mehta RI, Nedergaard M. Perivascular spaces, glymphatic dysfunction, and small vessel disease. Clin Sci. 2017;131(17):2257-74.
  17. Taoka T, Masutani Y, Kawai H, Nakane T, Matsuoka K, Yasuno F, et al. Evaluation of glymphatic system activity with the diffusion MR technique: diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) in Alzheimer’s disease cases. Jpn J Radiol. 2017;35:172-8.
  18. Zhang W, Zhou Y, Wang J, Gong X, Chen Z, Zhang X, et al. Glymphatic clearance function in patients with cerebral small vessel disease. Neuroimage. 2021;238:118257.
  19. Siow TY, Toh CH, Hsu J-L, Liu G-H, Lee S-H, Chen N-H, et al. Association of sleep, neuropsychological performance, and gray matter volume
    with glymphatic function in community-dwelling older adults. Neurology. 2022;98(8):e829-38.
  20. Lee H-J, Lee DA, Shin KJ, Park KM. Glymphatic system dysfunction in obstructive sleep apnea evidenced by DTI-ALPS. Sleep Med. 2022;89:176-81.
  21. Zhang Y, Zhang R, Ye Y, Wang S, Jiaerken Y, Hong H, et al. The influence of demographics and vascular risk factors on glymphatic function measured by diffusion along perivascular space. Front Aging Neurosci. 2021;13:693787.
  22. Tian Y, Cai X, Zhou Y, Jin A, Wang S, Yang Y, et al. Impaired glymphatic system as evidenced by low diffusivity along perivascular spaces is associated with cerebral small vessel disease: a population-based study. Stroke Vasc Neurol. 2023;8(5):413-23.
  23. Mestre H, Tithof J, Du T, Song W, Peng W, Sweeney AM, et al. Flow of cerebrospinal fluid is driven by arterial pulsations and is reduced in hypertension. Nat Commun. 2018;9(1):4878.
  24. Jiang Q, Zhang L, Ding G, Davoodi-Bojd E, Li Q, Li L, et al. Impairment of the glymphatic system after diabetes. J Cereb Blood Flow Metab. 2017;37(4):1326-37.
  25. Georgiopoulos C, Tisell A, Holmgren RT, Eleftheriou A, Rydja J, Lundin F, et al. Noninvasive assessment of glymphatic dysfunction in idiopathic normal pressure hydrocephalus with diffusion tensor imaging. J Neurosurg. 2023;1(aop):1-9.
  26. Si X, Guo T, Wang Z, Fang Y, Gu L, Cao L, et al. Neuroimaging evidence of glymphatic system dysfunction in possible REM sleep behavior disorder and Parkinson’s disease. NPJ Parkinsons Dis. 2022;8(1):54.
  27. Carotenuto A, Cacciaguerra L, Pagani E, Preziosa P, Filippi M, Rocca MA. Glymphatic system impairment in multiple sclerosis: relation with brain damage and disability. Brain. 2022;145(8):2785-95.
  28. Jiang D, Liu L, Kong Y, Chen Z, Rosa-Neto P, Chen K, et al. Regional glymphatic abnormality in behavioral variant frontotemporal dementia. Ann Neurol. 2023;94(3):442-56.
  29. Choi JD, Moon Y, Kim H-J, Yim Y, Lee S, Moon W-J. Choroid plexus volume and permeability at brain MRI within the Alzheimer disease clinical spectrum. Radiology. 2022;304(3):635-45.
  30. Jeong SH, Jeong HJ, Sunwoo MK, Ahn SS, Lee SK, Lee PH, et al. Association between choroid plexus volume and cognition in Parkinson disease. Eur J Neurol. 2023;30(10):3114-23.
  31. Chun MY, Jang H, Kim S-J, Park YH, Yun J, Lockhart SN, et al. Emerging role of vascular burden in AT (N) classification in individuals with Alzheimer’s and concomitant cerebrovascular burdens. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023;95:44-51.
  32. Keuss SE, Coath W, Nicholas JM, Poole T, Barnes J, Cash DM, et al. Associations of -amyloid and vascular burden with rates of neurodegeneration in cognitively normal members of the 1946 British birth cohort. Neurology. 2022;99(2):e129-41.
  33. Taoka T, Ito R, Nakamichi R, Kamagata K, Sakai M, Kawai H, et al. Reproducibility of diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) for evaluating interstitial fluid diffusivity and glymphatic function: CHanges in Alps index on Multiple conditiON acqulsition eXperiment (CHAMONIX) study. Jpn J Radiol. 2022;40(2):147-58.
  34. Ashburner J, Barnes G, Chen C-C, Daunizeau J, Flandin G, Friston K, et al. SPM12 Manual. 2021.
  35. Zhu Y-C, Dufouil C, Mazoyer B, Soumaré A, Ricolfi F, Tzourio C, et al. Frequency and location of dilated Virchow-Robin spaces in elderly people: a population-based 3D MR imaging study. Am J Neuroradiol. 2011;32(4):709-13.
  36. Evans TE, Knol MJ, Schwingenschuh P, Wittfeld K, Hilal S, Ikram MA, et al. Determinants of perivascular spaces in the general population: a pooled cohort analysis of individual participant data. Neurology. 2023;100(2):e107-22.
  37. Luo X, Jiaerken Y, Yu X, Huang P, Qiu T, Jia Y, et al. Associations between APOE genotype and cerebral small-vessel disease: a longitudinal study. Oncotarget. 2017;8(27):44477.
  38. Alfons A, Ateş NY, Groenen PJF. Robust Mediation Analysis: The R Package robmed. J Stat Softw. 2022;103(13):1-45.
  39. Mawuenyega KG, Sigurdson W, Ovod V, Munsell L, Kasten T, Morris JC, et al. Decreased clearance of CNS -amyloid in Alzheimer’s disease. Science. 2010;330(6012):1774-.
  40. Gertje EC, van Westen D, Panizo C, Mattsson-Carlgren N, Hansson O. Association of enlarged perivascular spaces and measures of small vessel and Alzheimer disease. Neurology. 2021;96(2):e193-202.
  41. Jeong SH, Cha J, Park M, Jung JH, Ye BS, Sohn YH, et al. Association of enlarged perivascular spaces with amyloid burden and cognitive decline in Alzheimer disease continuum. Neurology. 2022;99(16):e1791-802.
  42. Bouvy WH, Biessels GJ, Kuijf HJ, Kappelle LJ, Luijten PR, Zwanenburg JJ. Visualization of perivascular spaces and perforating arteries with 7T magnetic resonance imaging. Invest Radiol. 2014;49(5):307-13.
  43. Xu Z, Xiao N, Chen Y, Huang H, Marshall C, Gao J, et al. Deletion of aquaporin-4 in APP/PS1 mice exacerbates brain A accumulation and memory deficits. Mol Neurodegener. 2015;10(1):1-16.
  44. Lucey BP. -amyloid can’t go with the flow. Sci Transl Med. 2016;8(368):368195-368195.
  45. Zhang L, Chopp M, Luo H, Jiang Q, Ding G, Zhang ZG. Abstract WP238: glymphatic system dysfunctions contributes to the progression of cognitive decline in a rat model of Alzheimer’s disease. Stroke. 2023;54(Suppl_1):AWP238-AWP.
  46. Hawkes CA, Jayakody N, Johnston DA, Bechmann I, Carare RO. Failure of perivascular drainage of -amyloid in cerebral amyloid angiopathy. Brain Pathol. 2014;24(4):396-403.
  47. Kim SH, Ahn JH, Yang H, Lee P, Koh GY, Jeong Y. Cerebral amyloid angiopathy aggravates perivascular clearance impairment in an Alzheimer’s disease mouse model. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):1-20.
  48. Ismail R, Parbo P, Madsen LS, Hansen AK, Hansen KV, Schaldemose JL, et al. The relationships between neuroinflammation, beta-amyloid and tau deposition in Alzheimer’s disease: a longitudinal PET study. J Neuroinflammation. 2020;17:1-11.
  49. Louveau A, Plog BA, Antila S, Alitalo K, Nedergaard M, Kipnis J. Understanding the functions and relationships of the glymphatic system and meningeal lymphatics. J Clin Investig. 2017;127(9):3210-9.
  50. Iliff JJ, Wang M, Zeppenfeld DM, Venkataraman A, Plog BA, Liao Y, et al. Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain. J Neurosci. 2013;33(46):18190-9.
  51. Rey J, Sarntinoranont M. Pulsatile flow drivers in brain parenchyma and perivascular spaces: a resistance network model study. Fluids Barriers CNS. 2018;15(1):20.
  52. Lahna D, Schwartz DL, Woltjer R, Black SE, Roese N, Dodge H, et al. Venous collagenosis as pathogenesis of white matter hyperintensity. Ann Neurol. 2022;92(6):992-1000.
  53. Fulop GA, Tarantini S, Yabluchanskiy A, Molnar A, Prodan Cl, Kiss T, et al. Role of age-related alterations of the cerebral venous circulation in the pathogenesis of vascular cognitive impairment. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2019;316(5):H1124-40.
  54. Naessens DMP, Coolen BF, de Vos J, VanBavel E, Strijkers GJ, Bakker E. Altered brain fluid management in a rat model of arterial hypertension. Fluids Barriers CNS. 2020;17(1):41.
  55. Azarpazhooh MR, Avan A, Cipriano LE, Munoz DG, Sposato LA, Hachinski V. Concomitant vascular and neurodegenerative pathologies double the risk of dementia. Alzheimers Dement. 2018;14(2):148-56.
  56. Sweeney MD, Montagne A, Sagare AP, Nation DA, Schneider LS, Chui HC, et al. Vascular dysfunction-the disregarded partner of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2019;15(1):158-67.

Publisher’s Note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
  1. Hui Hong and Luwei Hong contributed equally to this work.
    *Correspondence:
    Peiyu Huang
    huangpy@zju.edu.cn
    Minming Zhang
    zhangminming@zju.edu.cn
    Full list of author information is available at the end of the article