DOI: https://doi.org/10.3988/jcn.2025.0629
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41517809
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: David S. Goldstein
الموضوع الرئيسي: آليات وعلاجات مرض باركنسون
نظرة عامة
في سياق أمراض أجسام ليوي المركزية (LBDs) مثل مرض باركنسون والخرف مع أجسام ليوي (DLB)، يحدث تدهور عصبي كبير قبل ظهور أعراض باركنسون أو ضعف الإدراك. تهدف دراسة PDRisk إلى تحديد العلامات الحيوية التي يمكن أن تتنبأ بظهور LBDs العرضية لدى الأفراد المعرضين للخطر، مع التركيز على التصوير العصبي الودي القلبي، ومستقلبات الكاتيكولامين في السائل الدماغي الشوكي، وعلامات الفسيولوجيا القلبية الوعائية، ونشاط بذر ألفا-ساينوكليين. تستعرض هذه المراجعة النتائج الرئيسية من الدراسة، مع التأكيد على الحاجة إلى علامات حيوية قبل السريرية لتسهيل التدخلات التي قد تطيل فترة الصحة.
تشمل الرؤى الرئيسية من الدراسة فكرة أن LBDs قد تبدأ خارج الدماغ، مع مشاركة مبكرة للأعصاب الودية القلبية، كما يتضح من تصوير PET باستخدام 18F-دوبامين. بالإضافة إلى ذلك، قد يظهر DLB تقدمًا مشابهًا لـ “الجسم أولاً”. يتميز تقدم المرض بتسلسل زمني ثلاثي المراحل – التوازن، عدم التوازن، والمرض العرضي – يبدأ في القلب قبل أن يؤثر على العقدة القاعدية. تكشف النتائج أيضًا عن عيب في تخزين الحويصلات في النهايات العصبية الكاتيكولامينية، مما يوضح ظاهرة “مريض ولكن ليس ميتًا”، إلى جانب مجموعة متنوعة من الشذوذات الوظيفية في هذه النهايات. من المهم أن النمذجة الحاسوبية تقترح أن بدء العلاجات المعدلة للمرض خلال مرحلة عدم التوازن قد يؤخر ظهور LBDs العرضية، مما يقلل من المراضة.
مناقشة
تهدف دراسة PDRisk، التي أطلقها المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية (NINDS)، إلى تحديد العلامات الحيوية قبل السريرية لمرض باركنسون (PD) بين الأفراد الذين لديهم عوامل خطر متعددة. أجريت الدراسة من 2009 إلى 2025، وشملت المشاركين الذين أظهروا على الأقل ثلاثة عوامل خطر، مثل التاريخ العائلي لمرض PD وضعف حاسة الشم. شملت التقييمات الشاملة اختبار وظيفة الجهاز العصبي اللاإرادي، واختبارات السائل الدماغي الشوكي (CSF)، والتصوير العصبي، مما كشف عن نتائج مهمة. من الجدير بالذكر أن 89% من المشاركين الذين تطور لديهم مرض أجسام ليوي المركزي (LBD) أظهروا نشاطًا إشعاعيًا منخفضًا مشتقًا من 18F-دوبامين في البداية، مما يبرز قيمته التنبؤية. بالإضافة إلى ذلك، لوحظت مستويات أقل من DOPA وDOPAC في السائل الدماغي الشوكي لدى أولئك الذين تطور لديهم PD لاحقًا، مما يشير إلى أن العلامات الحيوية الكيميائية يمكن أن تكشف عن التدهور العصبي الدوباميني المركزي قبل سنوات من ظهور الأعراض الحركية.
كما حددت الدراسة علامات فسيولوجية، مثل ضعف وظيفة بارورفليكس، والتي كانت أكثر وضوحًا في مجموعة LBD+، مما يدل على ضعف مبكر في الجهاز العصبي اللاإرادي. علاوة على ذلك، وُجد أن نشاط بذر α-ساينوكليين في السائل الدماغي الشوكي مرتفع في الغالبية العظمى من المشاركين في مجموعة LBD+، مما يربطها بالمرحلة قبل السريرية من PD. تدعم النتائج نموذجًا ثلاثي المراحل لانخفاض الكاتيكولامين في LBDs، حيث تسبق عيوب تخزين الحويصلات المبكرة المرض العرضي. تؤكد الأبحاث على أهمية نهج العلامات الحيوية المتعددة للكشف المبكر والتدخل المحتمل في الاضطرابات التنكسية العصبية، مع التأكيد على الحاجة إلى استراتيجيات علاج شخصية تعتمد على ملفات العلامات الحيوية الفردية.
DOI: https://doi.org/10.3988/jcn.2025.0629
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41517809
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): David S. Goldstein
Primary Topic: Parkinson\'s Disease Mechanisms and Treatments
Overview
In the context of central Lewy body diseases (LBDs) such as Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies (DLB), significant neurodegeneration occurs prior to the onset of parkinsonism or cognitive dysfunction. The PDRisk study aims to identify biomarkers that could predict the onset of symptomatic LBDs in at-risk individuals, focusing on cardiac sympathetic neuroimaging, cerebrospinal fluid catecholamine metabolites, cardiovascular physiological biomarkers, and alpha-synuclein seeding activity. This review synthesizes key findings from the study, emphasizing the need for preclinical biomarkers to facilitate interventions that may extend healthspan.
Key insights from the study include the notion that LBDs may initiate outside the brain, with early involvement of cardiac sympathetic nerves, as demonstrated by 18F-dopamine PET imaging. Additionally, DLB may exhibit a similar “body-first” progression. The disease progression is characterized by a triphasic temporal sequence—homeostasis, dyshomeostasis, and symptomatic disease—beginning in the heart before affecting the striatum. The findings also reveal a vesicular storage defect in catecholaminergic terminals, illustrating the “sick-but-not-dead” phenomenon, alongside various functional abnormalities in these terminals. Importantly, computational modeling suggests that initiating disease-modifying treatments during the dyshomeostatic phase could potentially delay the onset of symptomatic LBDs, thereby reducing morbidity.
Discussion
The PDRisk study, initiated by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), aimed to identify preclinical biomarkers for Parkinson’s disease (PD) among individuals with multiple risk factors. Conducted from 2009 to 2025, the study enrolled participants who exhibited at least three risk factors, such as family history of PD and impaired olfaction. Comprehensive evaluations included autonomic function testing, cerebrospinal fluid (CSF) assays, and neuroimaging, revealing significant findings. Notably, 89% of participants who developed central Lewy body disease (LBD) exhibited low myocardial 18F-dopamine-derived radioactivity at baseline, highlighting its predictive value. Additionally, lower CSF levels of DOPA and DOPAC were observed in those who later developed PD, suggesting that biochemical markers can detect central dopaminergic neurodegeneration years before motor symptoms manifest.
The study also identified physiological markers, such as impaired baroreflex function, which was more pronounced in the LBD+ group, indicating early autonomic dysfunction. Furthermore, elevated CSF α-synuclein seeding activity was found in a majority of LBD+ participants, linking it to the preclinical phase of PD. The findings support a triphasic model of catecholamine decline in LBDs, where early vesicular storage defects precede symptomatic disease. The research underscores the importance of a multimodal biomarker approach for early detection and potential intervention in neurodegenerative disorders, emphasizing the need for personalized treatment strategies based on individual biomarker profiles.