DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awag120
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934257
تاريخ النشر: 2026-04-02
المؤلف: Giovanna Aiello وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاضطرابات العصبية والعلاجات
نظرة عامة
تظهر التحليل الطولي للنشاط الطيفي في النواة الطلائية الأمامية (ANT) ديناميكيات زمنية مميزة بين المستجيبين وغير المستجيبين لتحفيز الدماغ العميق (DBS) في ANT. من الجدير بالذكر أن نسب قوة الترددات العالية إلى المنخفضة تعمل كعلامات حيوية فعالة لتمييز المستجيبين الفائقين عن غير المستجيبين، مما يشير إلى فائدتها في التقييم العلاجي المبكر. بالإضافة إلى ذلك، تسلط الدراسة الضوء على وجود تقلبات يومية ومتعددة الأيام في نشاط ANT، والتي قد تُعلم استراتيجيات DBS التكيفية المصممة لتناسب الحالات العصبية الفردية.
سريرياً، تؤكد هذه النتائج على إمكانية استخدام العلامات الحيوية الطيفية كأدوات موضوعية لتحسين إعدادات DBS، متجاوزة الطرق التقليدية القائمة على التجربة والخطأ. من خلال دمج هذه التوقيعات العصبية المتطورة في بروتوكولات العلاج، يمكن للأطباء إجراء تعديلات أكثر توقيتاً واستهدافاً على معلمات التحفيز، لا سيما خلال السنة الأولى بعد الزرع. تدعو الديناميكيات الزمنية الملحوظة في نشاط ANT إلى دمج هذه الإيقاعات في استراتيجيات التحفيز، مما يمهد الطريق لتحفيز عصبي دقيق في إدارة الصرع. يجب أن تهدف الأبحاث المستقبلية إلى التحقق من هذه النتائج في مجموعات أكبر واستكشاف الآليات الأساسية للتغيرات الطيفية، مما يربطها في النهاية بأنماط النوبات.
مقدمة
تتناول مقدمة هذه الورقة البحثية التحديات المرتبطة بالصرع المقاوم للعلاج (DRE)، الذي يؤثر على حوالي ثلث مرضى الصرع. بالنسبة للأفراد غير المؤهلين للجراحة الاستئصالية، يمثل تحفيز الدماغ العميق (DBS) بديلاً علاجياً قابلاً للتطبيق، حيث تم إثبات سلامته وفعاليته من خلال تجربة SANTE. ومع ذلك، هناك تباين كبير في استجابة المرضى لتحفيز ANT، حيث تم الإبلاغ عن متوسط تخفيض النوبات بنسبة 65% و56% في دراسات مختلفة، وحقق 16% فقط من المرضى حرية كاملة من النوبات. يؤكد المؤلفون على الحاجة إلى استراتيجيات علاج محسنة تعزز معدلات تقليل النوبات، حيث يبدو أن DBS يعدل الشبكات الصرعية بمرور الوقت بدلاً من توفير قمع فوري للنوبات.
تسلط الورقة الضوء على أهمية تحديد العلامات الحيوية العصبية التي يمكن أن تتنبأ باستجابات العلاج على المدى الطويل وتتبع فعالية العلاج. تعتمد الممارسات الحالية لتعديل معلمات التحفيز غالباً على التجربة والخطأ بسبب غياب الإرشادات الموحدة، بالإضافة إلى التحدي المتمثل في أن العديد من المرضى لا يبلغون عن النوبات بشكل متسق. يقترح المؤلفون أن التقدم في أجهزة التحفيز ثنائية الاتجاه، التي يمكنها التسجيل والتحفيز في الوقت نفسه، قد يسهل تطوير علامات حيوية خاصة بالمرضى. يمكن أن تساعد هذه العلامات الحيوية في تخصيص علاج DBS من خلال الأخذ في الاعتبار كل من التغيرات العصبية المزمنة والتقلبات الديناميكية في قابلية الإثارة الدماغية التي تؤثر على خطر النوبات. تهدف الدراسة إلى استكشاف كيفية تقديم العلامات الحيوية المستندة إلى نشاط ANT إطاراً كميًا لتقييم تقدم العلاج، والتنبؤ بالنتائج السريرية، وإبلاغ استراتيجيات تعديل الأعصاب المعتمدة على الحالة.
الطرق
توضح قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. تفصل المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، معدات، وعينات بيولوجية، بالإضافة إلى البروتوكولات المتبعة لضمان تكرار النتائج وموثوقيتها. قد يصف القسم أيضًا الطرق الإحصائية المستخدمة لتحليل البيانات، بما في ذلك أي برامج أو خوارزميات تم تطبيقها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، تم هيكلة المنهجية لمعالجة الأسئلة البحثية المطروحة، مما يضمن توافق الإعداد التجريبي مع أهداف الدراسة. يتضمن ذلك وصفًا واضحًا للضوابط والمتغيرات وأي حسابات أو قياسات ذات صلة تم أخذها طوال التجارب. بشكل عام، يعمل هذا القسم كدليل شامل لتكرار الدراسة والتحقق من استنتاجاتها.
النتائج
في هذه الدراسة، خضعت مجموعة من 22 مريضًا بالصرع مع أقطاب تحفيز الدماغ العميق (DBS) المزروعة في النواة الأمامية للمهاد (ANT) لتسجيلات جهد الحقل المحلي (LFP) في نقاط زمنية مختلفة بعد الزرع. تم إجراء التسجيلات خلال زيارات العيادات الخارجية (104 حالة، n=20) وفي وضع الاستشعار المزمن طويل الأمد (27 حالة، n=12)، مما سمح بمتابعة واسعة، حيث تم مراقبة بعض المرضى لمدة تصل إلى أربع سنوات. حدث التسجيل الأول في متوسط 138.15 يومًا بعد الزرع، بينما كان التسجيل النهائي في متوسط 621.81 يومًا بعد الزرع.
كشفت تحليل بيانات LFP أن نشاط ANT عرض مكونًا غير دوري مميزًا 1/f، مع تحديد قمم طيفية عبر ثلاثة مونتاجات ثنائية القطب، على الرغم من عدم اتساقها عبر جميع المرضى. بناءً على تقليل تكرار النوبات في آخر متابعة، تم تصنيف المرضى إلى أربع مجموعات استجابة: المستجيبون الفائقون (ΔA% = 75-100%، n=27%)، المستجيبون من المستوى 2 (ΔA% = 50-75%، n=41%)، المستجيبون من المستوى 1 (ΔA% = 25-50%، n=18%)، وغير المستجيبين (ΔA% = 0-25%، n=14%). تم تقديم الخصائص الديموغرافية التفصيلية للمرضى في الجدول 1.
المناقشة
في هذه الدراسة، خضعت مجموعة من 22 مريضًا بالصرع البؤري المقاوم للعلاج لزراعة أقطاب تحفيز الدماغ العميق (DBS) في النواة الأمامية للمهاد (ANT). كان متوسط العمر عند الزرع 37.59 عامًا، وتم إجراء العمليات الجراحية باستخدام نظام روبوتي بين عامي 2018 و2024. تم الحصول على موافقة مستنيرة، وتم تقييم استجابة العلاج بناءً على تكرار النوبات المبلغ عنه ذاتيًا. تم مراقبة المرضى باستخدام طريقتين: بث جهد الحقل المحلي (LFP) والاستشعار المزمن، مما سمح بتقييم التغيرات العصبية بمرور الوقت وارتباطها بالنتائج العلاجية.
كشفت التحليلات عن ديناميكيات زمنية مميزة في قوة LFP عبر نطاقات تردد مختلفة، حيث أظهرت الترددات المنخفضة اتجاهًا متناقصًا وزادت الترددات العالية بمرور الوقت. من الجدير بالذكر أن المستجيبين وغير المستجيبين أظهروا أنماطًا متباينة في الخصائص الطيفية، مما يشير إلى أن DBS يعدل ديناميات ANT بطريقة تعتمد على الفعالية العلاجية. استخدمت الدراسة نماذج مختلطة مضافة عامة (GAMM) لتحليل هذه التغيرات، مما يشير إلى أن اختلافات كبيرة في القوة الطيفية ظهرت بين المستجيبين وغير المستجيبين في وقت مبكر يصل إلى 459 يومًا بعد الزرع. علاوة على ذلك، أظهر المستجيبون الفائقون خصائص عصبية فريدة في البداية وديناميات زمنية مميزة، مما سمح بتمييزهم عن مستويات الاستجابة الأخرى في وقت مبكر يصل إلى 6 أشهر بعد الزرع. تشير النتائج إلى أن نشاط ANT، الذي يتميز بإيقاعات يومية ومتعددة الأيام، قد يلعب دورًا حاسمًا في التنبؤ بالنتائج العلاجية لدى المرضى الذين يخضعون لـ DBS لعلاج الصرع.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود تؤثر على إمكانية تعميم وموثوقية نتائجها. تعتبر إحدى القضايا الرئيسية هي حجم العينة الصغيرة لتسجيلات العيادات الخارجية طويلة الأمد، لا سيما بين غير المستجيبين، مما يحد من القدرة على استخلاص استنتاجات أوسع. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت بيانات المتابعة تراجعًا مع مرور الوقت، حيث لم يبق أي مرضى في مجموعة الاستجابة 0-25% بعد ثلاث سنوات. تطلب توقيت المتابعة غير المتسق استخدام الاستيفاء القائم على النموذج، مما يعقد تقييم الاتجاهات المستمرة. بينما من المتوقع أن تتطور التأثيرات العلاجية على مدى فترات أطول، فإن تحديد التغيرات في العلامات الحيوية على المدى القصير قد يسهل اتخاذ قرارات علاجية أسرع.
علاوة على ذلك، قد تضعف منهجية تصنيف المرضى بناءً على الاستجابة النهائية بدلاً من ربط العلامات الحيوية بتكرار النوبات في كل نقطة زمنية القدرات التنبؤية على المدى القصير. يزيد التباين في معلمات التحفيز، مثل السعة وموقع الاتصال النشط، من تعقيد التفسير ويتطلب مزيدًا من البحث في تأثيراتها على ديناميات النواة الأمامية للمهاد (ANT). يحد قيد الاستشعار المزمن إلى نوافذ مدتها 60 يومًا من تحليل الدورات الأطول ذات الصلة بتجمع النوبات. يجب أن تهدف الأبحاث المستقبلية إلى فترات تسجيل أطول، وبروتوكولات متابعة موحدة، ومجموعات أكبر. بينما لوحظت ارتباطات قوية بين نشاط ANT والاستجابة السريرية، لا تزال السببية غير محسومة، مما يشير إلى أن دمج بيانات النوبات والإيقاعات مع دراسات التحفيز الحادة قد يعزز فهم الحالات القبلية للنوبات ويحسن استراتيجيات التحفيز.
DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awag120
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934257
Publication Date: 2026-04-02
Author(s): Giovanna Aiello et al.
Primary Topic: Neurological disorders and treatments
Overview
The longitudinal analysis of spectral activity in the anterior thalamic nucleus (ANT) demonstrates distinct temporal dynamics between responders and non-responders to ANT-Deep Brain Stimulation (DBS). Notably, high-to-low frequency power ratios serve as effective biomarkers for differentiating super-responders from non-responders, suggesting their utility in early therapeutic evaluation. Additionally, the study highlights the presence of circadian and multidien fluctuations in ANT activity, which may inform adaptive DBS strategies tailored to individual neural states.
Clinically, these findings underscore the potential of spectral biomarkers as objective tools for optimizing DBS settings, moving beyond traditional trial-and-error methods. By integrating these evolving neural signatures into treatment protocols, clinicians could make more timely and targeted adjustments to stimulation parameters, particularly within the first year post-implantation. The observed temporal dynamics in ANT activity further advocate for the incorporation of these rhythms into stimulation strategies, paving the way for precision neurostimulation in epilepsy management. Future research should aim to validate these results in larger cohorts and explore the underlying mechanisms of spectral changes, ultimately linking them to seizure patterns.
Introduction
The introduction of this research paper addresses the challenges associated with drug-refractory epilepsy (DRE), which affects about one-third of epilepsy patients. For individuals ineligible for resective surgery, deep brain stimulation (DBS) presents a viable treatment alternative, with its safety and efficacy established through the SANTE trial. However, there is significant variability in patient responsiveness to anterior thalamic (ANT) DBS, with median seizure reductions reported at 65% and 56% in different studies, and only 16% of patients achieving complete seizure freedom. The authors emphasize the need for optimized treatment strategies that enhance seizure reduction rates, as DBS appears to modulate epileptic networks over time rather than providing immediate seizure suppression.
The paper highlights the importance of identifying neurophysiological biomarkers that could predict long-term treatment responses and track therapeutic efficacy. Current practices for adjusting stimulation parameters are often based on trial-and-error due to the absence of standardized guidelines, compounded by the challenge that many patients do not consistently report seizures. The authors propose that advancements in bidirectional stimulation devices, which can record and stimulate simultaneously, may facilitate the development of patient-specific biomarkers. These biomarkers could help personalize DBS therapy by accounting for both chronic neuroplastic changes and the dynamic fluctuations in brain excitability that influence seizure risk. The study aims to explore how ANT activity-based biomarkers can provide a quantitative framework for assessing treatment progression, predict clinical outcomes, and inform state-dependent neuromodulation strategies.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures utilized in the study. It details the specific materials employed, including any reagents, equipment, and biological samples, as well as the protocols followed to ensure reproducibility and reliability of the results. The section may also describe the statistical methods used for data analysis, including any software or algorithms applied to interpret the findings.
Additionally, the methodology is structured to address the research questions posed, ensuring that the experimental setup aligns with the objectives of the study. This includes a clear description of the controls, variables, and any relevant calculations or measurements taken throughout the experiments. Overall, this section serves as a comprehensive guide for replicating the study and validating its conclusions.
Results
In this study, a cohort of 22 epilepsy patients with bilateral deep brain stimulation (DBS) leads implanted in the anterior nucleus of the thalamus (ANT) underwent local field potential (LFP) recordings at various time points post-implantation. The recordings were conducted during outpatient visits (104 instances, n=20) and in long-term Chronic Sensing Mode (27 instances, n=12), allowing for extensive follow-up, with some patients observed for up to four years. The initial recording occurred at an average of 138.15 days post-implantation, while the final recording was at an average of 621.81 days post-implantation.
Analysis of the LFP data revealed that ANT activity displayed a characteristic aperiodic 1/f component, with spectral peaks identified across three bipolar montages, although not consistently across all patients. Based on the reduction in seizure frequency at the last follow-up, patients were categorized into four response groups: superresponders (ΔA% = 75-100%, n=27%), level 2 responders (ΔA% = 50-75%, n=41%), level 1 responders (ΔA% = 25-50%, n=18%), and nonresponders (ΔA% = 0-25%, n=14%). Detailed demographic characteristics of the patients are provided in Table 1.
Discussion
In this study, a cohort of 22 patients with drug-resistant focal epilepsy underwent bilateral deep brain stimulation (DBS) lead implantation in the anterior nucleus of the thalamus (ANT). The average age at implantation was 37.59 years, and the surgeries were performed using a robotic system between 2018 and 2024. Informed consent was obtained, and treatment response was evaluated based on self-reported seizure frequency. The patients were monitored using two modalities: Local Field Potential (LFP) streaming and Chronic Sensing, which allowed for the assessment of neurophysiological changes over time and their correlation with therapeutic outcomes.
The analysis revealed distinct temporal dynamics in LFP power across different frequency bands, with lower frequencies showing a decreasing trend and higher frequencies increasing over time. Notably, responders and non-responders exhibited diverging patterns in spectral properties, suggesting that DBS modulates ANT dynamics in a manner dependent on therapeutic efficacy. The study employed Generalized Additive Mixed Models (GAMM) to analyze these changes, indicating that significant differences in spectral power emerged between responders and non-responders as early as 459 days post-implantation. Furthermore, super-responders demonstrated unique neurophysiological characteristics at baseline and distinct temporal dynamics, allowing for differentiation from other response levels as early as 6 months post-implantation. The findings suggest that ANT activity, characterized by circadian and multidien rhythms, may play a crucial role in predicting therapeutic outcomes in patients undergoing DBS for epilepsy.
Limitations
The study presents several limitations that impact the generalizability and robustness of its findings. A primary concern is the small sample size for long-term outpatient recordings, particularly among non-responders, which limits the ability to draw broader conclusions. Additionally, the follow-up data showed a decline over time, with no patients in the 0-25% response group remaining beyond three years. Inconsistent follow-up timing required model-based interpolation, complicating the assessment of continuous trends. While the therapeutic effects are expected to develop over longer periods, identifying short-term biomarker changes could facilitate quicker treatment decisions.
Moreover, the methodology of grouping patients based on final responsiveness rather than correlating biomarkers with seizure frequency at each time point may weaken short-term predictive capabilities. Variability in stimulation parameters, such as amplitude and active contact location, further complicates interpretation and necessitates additional research into their effects on anterior nucleus thalamus (ANT) dynamics. The limitation of chronic sensing to 60-day windows restricts the analysis of longer cycles relevant to seizure clustering. Future research should aim for longer recording periods, standardized follow-up protocols, and larger cohorts. While strong correlations between ANT activity and clinical response were noted, the causality remains unresolved, suggesting that integrating seizure and rhythm data with acute stimulation studies could enhance understanding of pro-ictal states and improve stimulation strategies.