DOI: https://doi.org/10.2147/dddt.s583077
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41756312
تاريخ النشر: 2026-02-01
المؤلف: Binqi Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
مرض الكلى السكري (DKD) هو مضاعفة دقيقة الأوعية الدموية هامة لمرض السكري، مما يؤدي إلى مرض الكلى في المرحلة النهائية على مستوى العالم. بينما تم تحديد الآليات التقليدية مثل فرط سكر الدم المزمن والمسارات الأيضية، إلا أنها لا تفسر بالكامل الجوانب الالتهابية لـ DKD. أظهرت الأبحاث الحديثة أن تشكيل الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NET) أو NETosis هو عملية محورية تربط بين الضغط الأيضي واضطراب المناعة في DKD. NETosis، وهو شكل متخصص من موت الخلايا المبرمج في العدلات، يؤدي إلى إطلاق هياكل الكروماتين التي، على الرغم من كونها واقية ضد مسببات الأمراض، يمكن أن تصبح ضارة في سياق مرض السكري. عوامل مثل فرط سكر الدم ومنتجات الجليكوزيل المتقدمة تعزز من NETosis المفرط، مما يساهم في إصابة الكلى من خلال آليات مثل خلل وظيفي في البطانة والالتهاب.
تؤكد المراجعة على الدور الحاسم لـ NETs في فسيولوجيا مرض DKD وتبرز إمكانياتها كعلامات حيوية وأهداف علاجية. تشمل الاستراتيجيات العلاجية الحالية مثبطات الإنزيمات المشاركة في تشكيل NET، مثل PAD4 والليستاز العدلي، بالإضافة إلى عوامل تحلل NET مثل DNase I. بالإضافة إلى ذلك، قد تعدل الأدوية المضادة للسكري الموجودة، بما في ذلك الميتفورمين ومحفزات مستقبلات GLP-1، من تشكيل NET. يدعو المؤلفون إلى مزيد من الأبحاث لتطوير مثبطات NET محددة وتعزيز تحلل NET، إلى جانب تحديد علامات NET قوية لتحسين التشخيص والمراقبة. يقترحون أن العلاجات المركبة التي تدمج عوامل استهداف NET مع العلاجات القياسية قد توفر فوائد تآزرية، مما يبرز الحاجة إلى تجارب سريرية صارمة لتقييم سلامة وفعالية هذه الاستراتيجيات في تغيير تقدم DKD وتحسين نتائج المرضى.
مقدمة
مرض الكلى السكري (DKD) هو مضاعفة دقيقة الأوعية الدموية شائعة وخطيرة للسكري، تؤثر على حوالي 40% من الأفراد المصابين بالسكري وتعتبر السبب الرئيسي لمرض الكلى في المرحلة النهائية (ESRD) على مستوى العالم. يظهر المرض عادة بعد عقد أو عقدين من السكري ويؤثر بشكل غير متناسب على بعض المجموعات العرقية. لا يؤدي DKD فقط إلى فشل الكلى ولكن يزيد أيضًا بشكل كبير من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، مما يساهم في ارتفاع معدلات الوفيات قبل أن يصل المرضى إلى ESRD. تتضمن فسيولوجيا DKD تلفًا تدريجيًا في الكلى يتميز بزيادة سمك غشاء الكبيبات، وتوسع مصفوفة المسنجيم، وفقدان خلايا البودوسيت، مما يؤدي في النهاية إلى بروتينوريا وتدهور وظيفة الكلى. تم توسيع الآليات التقليدية لتقدم DKD، المرتبطة بشكل أساسي بفرط سكر الدم المزمن، لتشمل دور الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs)، التي تتشكل أثناء NETosis – وهي عملية موت الخلايا المبرمج في العدلات.
تتكون NETs من الحمض النووي والبروتينات المضادة للميكروبات، وهي متورطة في كل من تلف الكلى المباشر وغير المباشر، مما يزيد الالتهاب ويساهم في تقدم المرض. يعزز البيئة السامة للغلوكوز والدهون في السكري من تشكيل NET المفرط، مما يمكن أن يتسبب في إصابة خلايا الكبيبات ويزيد من الالتهاب المعقم من خلال أنماط الجزيئات المرتبطة بالتلف (DAMPs). يبرز هذا منظورًا جديدًا حول التفاعل بين اضطراب الأيض واضطراب المناعة في DKD، مما يشير إلى أن استهداف NETosis قد يقدم طرق علاجية جديدة. التركيبة المعقدة لـ NETs، بما في ذلك الهيستونات والإنزيمات المختلفة، لا تسهل فقط immobilization الممرضات ولكن تعزز أيضًا الالتهاب وتلف الأنسجة، مما يشير إلى دورها المزدوج في الدفاع عن المضيف وعلم الأمراض.
مناقشة
تناقش هذه الفقرة ظاهرة NETosis، وهي شكل متخصص من موت الخلايا المبرمج في العدلات الذي يؤدي إلى إطلاق الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs) المكونة من الكروماتين المفكك والبروتينات. تخدم NETosis غرضًا مزدوجًا: فهي ضرورية لاحتجاز وتحييد مسببات الأمراض المختلفة، ولكن NETosis المفرط يمكن أن يؤدي إلى التهاب معقم واضطرابات تخثر. تُصنف آليات NETosis إلى ثلاثة مسارات متميزة: NETosis الانتحارية، NETosis الحيوية، وتشكيل NET الميتوكوندري (mtNETs). NETosis الانتحارية هي عملية أبطأ تتميز بتحلل العدلات وإنتاج كبير للجذور الحرة للأكسجين (ROS)، بينما تحدث NETosis الحيوية بسرعة دون موت الخلايا، مما يسمح للعدلات بالاحتفاظ بالوظائف. تشمل mtNETs إطلاق الحمض النووي الميتوكوندري وترتبط بكل من الدفاع عن المضيف والحالات المرضية.
تسلط الفقرة أيضًا الضوء على دور عوامل مختلفة في تنظيم NETosis، خاصة في سياق مرض الكلى السكري (DKD). تم تحديد فرط سكر الدم ومنتجات الجليكوزيل المتقدمة (AGEs) كمحفزات هامة لـ NETosis في DKD، مما يعزز من الإجهاد التأكسدي وينشط المسارات التي تؤدي إلى تشكيل NET. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة دور بروتين كيناز C (PKC) و Sirtuin 1 (SIRT1) في تعديل NETosis، حيث يعمل SIRT1 كمثبط لتشكيل NET. يتم التأكيد على الآثار المرضية لـ NETs في تقدم DKD، حيث تساهم في خلل وظيفي في البطانة، والتهاب الكلى، والتليف من خلال التفاعلات مع أنواع خلايا الكلى المختلفة. بشكل عام، تؤكد النتائج على التفاعل المعقد بين NETosis وفسيولوجيا DKD، مما يشير إلى استراتيجيات علاجية محتملة تستهدف تشكيل NET لتخفيف تقدم المرض.
DOI: https://doi.org/10.2147/dddt.s583077
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41756312
Publication Date: 2026-02-01
Author(s): Binqi Wang et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
Diabetic kidney disease (DKD) is a significant microvascular complication of diabetes mellitus, leading to end-stage renal disease globally. While traditional mechanisms such as chronic hyperglycemia and metabolic pathways have been established, they do not fully explain the inflammatory aspects of DKD. Recent research has identified neutrophil extracellular trap (NET) formation, or NETosis, as a pivotal process linking metabolic stress to immune dysregulation in DKD. NETosis, a specialized form of programmed cell death in neutrophils, results in the release of chromatin structures that, while protective against pathogens, can become harmful in the context of diabetes. Factors such as hyperglycemia and advanced glycation end products promote excessive NETosis, which contributes to renal injury through mechanisms like endothelial dysfunction and inflammation.
The review emphasizes the critical role of NETs in DKD pathophysiology and highlights their potential as both biomarkers and therapeutic targets. Current therapeutic strategies include inhibitors of enzymes involved in NET formation, such as PAD4 and neutrophil elastase, as well as NET-degrading agents like DNase I. Additionally, existing antidiabetic medications, including metformin and GLP-1 receptor agonists, may modulate NET formation. The authors advocate for further research to develop specific NET inhibitors and enhance NET degradation, alongside the identification of robust NET biomarkers for improved diagnosis and monitoring. They suggest that combination therapies integrating NET-targeting agents with standard treatments could provide synergistic benefits, emphasizing the need for rigorous clinical trials to evaluate the safety and efficacy of these strategies in altering the progression of DKD and improving patient outcomes.
Introduction
Diabetic Kidney Disease (DKD) is a prevalent and serious microvascular complication of diabetes, affecting around 40% of diabetic individuals and serving as the leading cause of end-stage renal disease (ESRD) worldwide. The disease typically emerges after a decade or two of diabetes and disproportionately impacts certain ethnic groups. DKD not only leads to renal failure but also significantly increases the risk of cardiovascular disease, contributing to high mortality rates before patients reach ESRD. The pathophysiology of DKD involves progressive kidney damage characterized by glomerular basement membrane thickening, mesangial matrix expansion, and podocyte loss, ultimately resulting in proteinuria and declining renal function. Traditional mechanisms of DKD progression, primarily linked to chronic hyperglycemia, have been expanded to include the role of Neutrophil Extracellular Traps (NETs), which are formed during NETosis—a process of programmed cell death in neutrophils.
NETs, composed of DNA and antimicrobial proteins, are implicated in both direct and indirect kidney damage, exacerbating inflammation and contributing to the disease’s progression. The glucotoxic and lipotoxic environment in diabetes promotes excessive NET formation, which can injure glomerular cells and amplify sterile inflammation through damage-associated molecular patterns (DAMPs). This highlights a novel perspective on the interplay between metabolic dysregulation and immune dysfunction in DKD, suggesting that targeting NETosis may offer new therapeutic avenues. The intricate composition of NETs, including histones and various enzymes, not only facilitates pathogen immobilization but also promotes inflammation and tissue damage, indicating their dual role in host defense and disease pathology.
Discussion
The section discusses the phenomenon of NETosis, a specialized form of programmed cell death in neutrophils that results in the release of neutrophil extracellular traps (NETs) composed of decondensed chromatin and proteins. NETosis serves a dual purpose: it is crucial for trapping and neutralizing various pathogens, but excessive NETosis can lead to sterile inflammation and thrombotic disorders. The mechanisms of NETosis are categorized into three distinct pathways: suicidal NETosis, vital NETosis, and mitochondrial NET formation (mtNETs). Suicidal NETosis is a slower process characterized by neutrophil lysis and significant reactive oxygen species (ROS) production, while vital NETosis occurs rapidly without cell death, allowing neutrophils to retain functionality. mtNETs involve the release of mitochondrial DNA and are associated with both host defense and pathological conditions.
The section also highlights the role of various factors in regulating NETosis, particularly in the context of diabetic kidney disease (DKD). Hyperglycemia and advanced glycation end products (AGEs) are identified as significant inducers of NETosis in DKD, promoting oxidative stress and activating pathways that lead to NET formation. Additionally, the involvement of protein kinase C (PKC) and Sirtuin 1 (SIRT1) in modulating NETosis is discussed, with SIRT1 acting as a suppressor of NET formation. The pathological implications of NETs in DKD progression are underscored, as they contribute to endothelial dysfunction, renal inflammation, and fibrosis through interactions with various renal cell types. Overall, the findings emphasize the complex interplay between NETosis and the pathophysiology of DKD, suggesting potential therapeutic strategies targeting NET formation to mitigate disease progression.