DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1731187
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41561760
تاريخ النشر: 2026-01-05
المؤلف: Yanzhen Huang وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
إن إنزيم لاكتات ديهيدروجيناز (LDH) هو إنزيم حاسم في التحلل السكري الخلوي، يسهل التحويل بين البيروفات واللاكتات. يحتوي جسم الإنسان على خمسة أيزوزيمات من LDH، كل منها له توزيع وأنشطة نسيجية فريدة. ومن الجدير بالذكر أن الأيزوزيم LDHA يتم التعبير عنه بشكل مفرط في سرطانات النساء، خاصة في ظل الظروف الناقصة الأكسجين السائدة في بيئات الأورام الدقيقة. يرتبط هذا التعبير المفرط بتكاثر الورم، والقدرة على الانتشار، والنتائج السريرية، والحساسية للعلاج الكيميائي. بينما أظهر استهداف LDHA وعدًا في تثبيط نمو خلايا السرطان، لا تزال تطبيقاته السريرية محدودة.
تسلط الورقة الضوء على إمكانيات LDH كعلامة حيوية تشخيصية وهدف علاجي في الأورام النسائية، وخاصة في سرطانات المبيض وعنق الرحم، مع دعوة لمزيد من البحث في دوره في سرطان بطانة الرحم. كإنزيم محدد لمعدل التحلل السكري الهوائي، يظهر تثبيط LDHA كاستراتيجية جديدة لعلاج السرطان، مع وجود بعض المثبطات حاليًا في مراحل ما قبل السريرية. ومع ذلك، تشير النتائج إلى أن تثبيط LDHA قد يعزز بشكل غير مقصود نمو الورم في نماذج معينة من سرطان عنق الرحم، مما يدل على الحاجة إلى فهم دقيق لدوره الأيضي في أنواع الأورام المختلفة. يجب أن تركز الدراسات المستقبلية على توضيح الشبكات الأيضية داخل بيئة الورم الدقيقة وتطوير علامات حيوية لمراقبة حالة الطاقة من أجل نهج علاج أكثر تخصيصًا.
مقدمة
تعتبر الأورام النسائية، وخاصة سرطانات المبيض، وبطانة الرحم، وعنق الرحم، من المساهمين الرئيسيين في وفيات النساء على مستوى العالم. على الرغم من التقدم في استراتيجيات التشخيص والعلاج التي حسنت من معدلات الكشف المبكر عن سرطانات بطانة الرحم وعنق الرحم، لا يزال سرطان المبيض يمثل تحديًا بسبب تشخيصه في مراحل متأخرة وخيارات العلاج المحدودة. وبالتالي، فإن تحديد علامات حيوية تشخيصية فعالة وأهداف علاجية أمر ضروري لتعزيز بقاء المرضى والنتائج السريرية.
سلطت الأبحاث الحديثة الضوء على إعادة برمجة الأيض الورمي كمنطقة حاسمة في بيولوجيا الأورام، حيث يعتبر تأثير واربورغ سمة بارزة حيث تفضل خلايا الورم استخدام التحلل السكري لإنتاج الطاقة حتى في وجود الأكسجين. إن إنزيم لاكتات ديهيدروجيناز (LDH)، وهو إنزيم أساسي في هذا المسار الأيضي، يوجد في خمسة أشكال أيزوزيمية، مع كون LDHA بارزًا بشكل خاص في أورام مختلفة. يسهل LDHA تحويل البيروفات إلى لاكتات، مما يدعم إنتاج ATP السريع ويساهم في البيئة الحمضية للورم، مما يعزز تكاثر الورم، والغزو، والتجنب المناعي. أظهرت مستويات LDH المرتفعة قيمة تشخيصية وتنبؤية كبيرة في الأورام النسائية وترتبط بمقاومة العلاج الكيميائي. لقد تم إثبات أن تثبيط LDHA يثبط بشكل فعال نمو خلايا الورم. تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص دور LDH في سرطانات النساء بشكل منهجي، موضحة خصائصه البيولوجية، وآليات المرض المحتملة، والآثار السريرية للتشخيص، والتنبؤ، والعلاج.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على التركيب الجزيئي، والخصائص الوظيفية، والآثار السريرية لإنزيم لاكتات ديهيدروجيناز (LDH) في الأورام النسائية. LDH، وهو إنزيم رئيسي في التحلل السكري، يوجد في أشكال أيزوزيمية مختلفة، مع كون LDHA وLDHB بارزين في أنسجة مختلفة. ومن الجدير بالذكر أن LDHA غالبًا ما يتم تنظيمه بشكل زائد في خلايا السرطان، مما يسهل تأثير واربورغ، حيث تفضل الأورام تحويل الجلوكوز إلى لاكتات حتى في وجود الأكسجين. تدعم هذه إعادة البرمجة الأيضية نمو الورم السريع وترتبط بتوقعات سيئة في سرطانات النساء، بما في ذلك سرطانات المبيض وعنق الرحم. ترتبط مستويات LDH المرتفعة بشراسة الورم، ومقاومة العلاج، والنتائج السلبية، مما يشير إلى إمكانيته كعلامة حيوية تشخيصية وتنبؤية.
يستكشف القسم أيضًا دور LDH في تشكيل بيئة الورم الدقيقة (TME)، حيث يؤثر على التهرب المناعي وتقدم الورم من خلال إنتاج اللاكتات. لا يغير اللاكتات فقط وظيفة خلايا المناعة ولكن يعزز أيضًا تكوين الأوعية الدموية وتكاثر خلايا الورم. تؤكد الورقة على الحاجة إلى مزيد من البحث للتحقق من LDH كعلامة حيوية موثوقة عبر مختلف الأورام النسائية واستكشاف العلاجات المستهدفة التي تهدف إلى تثبيط LDHA. بينما يمثل LDHA هدفًا علاجيًا واعدًا، فإن دوره المزدوج في تعزيز نمو الورم في سياقات معينة، مثل سرطان عنق الرحم، يتطلب اعتبارًا دقيقًا في استراتيجيات العلاج. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية LDH في أيض السرطان وإمكاناته السريرية في التشخيص ونهج العلاج المخصص.
القيود
تقدم الأبحاث الحالية حول إنزيم لاكتات ديهيدروجيناز (LDH) عدة قيود وتحديات تعيق فعاليته كعلامة حيوية للأورام النسائية. على الرغم من تعبيره العالي في خلايا الورم، فإن LDH شائع أيضًا في خلايا غير الورم، مما يؤدي إلى مستويات مرتفعة تحت ظروف فسيولوجية ومرضية مختلفة. تعقد هذه التوزيعات الواسعة من خصوصيته كأداة تشخيصية. لتعزيز دقة التشخيص، هناك إمكانية في تطوير تقنيات الكشف التي تركز على أيزوزيمات LDH. ومع ذلك، فإن اختبارات نشاط LDH الحالية، بما في ذلك الطرق اللونية والطيفية، تظهر تباينات كبيرة بسبب عوامل مثل تركيز الركيزة والشوائب في العينة، مما يستلزم تحسينات في دقة الكشف وخصوصيته.
علاوة على ذلك، بينما أظهر تثبيط LDHA وعدًا في تأخير تقدم الورم، لا تزال الترجمة السريرية لمثبطات LDHA في المرحلة الاستكشافية. يكمن التحدي في الآثار السلبية المحتملة على أيض الخلايا الطبيعية وقدرة خلايا الورم على تنشيط مسارات أيضية بديلة، مثل تنظيم LDHB للحفاظ على إمدادات الطاقة. بالإضافة إلى ذلك، فإن دور LDHA في انتشار الورم والتجنب المناعي يعقد المشهد العلاجي، حيث قد لا يكون استهداف LDH وحده كافيًا لوقف تقدم الورم. ومن الجدير بالذكر أن تثبيط LDHA لوحظ أنه يعزز بقاء خلايا سرطان عنق الرحم تحت ضغط الطاقة، مما يدل على الحاجة إلى الحذر في تطبيق العلاجات المستهدفة لـ LDHA عبر سرطانات النساء. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على استراتيجيات متكاملة تجمع بين تعديل الأيض مع التدخلات التي تستهدف بيئة الورم الدقيقة لمعالجة هذه التحديات بشكل فعال.
DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1731187
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41561760
Publication Date: 2026-01-05
Author(s): Yanzhen Huang et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
Lactate dehydrogenase (LDH) is a crucial enzyme in cellular glycolysis, facilitating the conversion between pyruvate and lactate. The human body contains five isoenzymes of LDH, each with unique tissue distribution and functions. Notably, the LDHA isoenzyme is significantly overexpressed in gynecological cancers, particularly under hypoxic conditions prevalent in tumor microenvironments. This overexpression is linked to tumor proliferation, metastatic potential, clinical outcomes, and sensitivity to chemotherapy. While targeting LDHA has shown promise in inhibiting cancer cell growth, its clinical application remains limited.
The paper highlights LDH’s potential as a diagnostic biomarker and therapeutic target in gynecological malignancies, particularly in ovarian and cervical cancers, with a call for further research into its role in endometrial carcinoma. As a rate-limiting enzyme in aerobic glycolysis, LDHA inhibition is emerging as a novel cancer therapy strategy, with some inhibitors currently in preclinical stages. However, findings suggest that LDHA inhibition may inadvertently promote tumor growth in certain cervical cancer models, indicating a need for a nuanced understanding of its metabolic role in different tumor types. Future studies should focus on elucidating the metabolic networks within the tumor microenvironment and developing biomarkers to monitor energy status for more tailored treatment approaches.
Introduction
Gynecological malignancies, particularly ovarian, endometrial, and cervical cancers, are significant contributors to female mortality globally. Despite advancements in diagnostic and treatment strategies that have improved early detection rates for endometrial and cervical cancers, ovarian cancer remains challenging due to late-stage diagnoses and limited treatment options. Consequently, the identification of effective diagnostic biomarkers and therapeutic targets is essential for enhancing patient survival and clinical outcomes.
Recent research has highlighted tumor metabolic reprogramming as a critical area in tumor biology, with the Warburg effect being a notable characteristic where tumor cells preferentially utilize glycolysis for energy production even in the presence of oxygen. Lactate dehydrogenase (LDH), an essential enzyme in this metabolic pathway, exists in five isoenzyme forms, with LDHA being particularly prominent in various tumors. LDHA facilitates the conversion of pyruvate to lactate, thereby supporting rapid ATP production and contributing to the acidic tumor microenvironment, which fosters tumor proliferation, invasion, and immune evasion. Elevated LDH levels have shown significant diagnostic and prognostic value in gynecological malignancies and are linked to chemotherapy resistance. Inhibiting LDHA has been demonstrated to effectively suppress tumor cell growth. This review aims to systematically summarize the role of LDH in gynecological cancers, elucidating its biological characteristics, potential pathogenic mechanisms, and clinical implications for diagnosis, prognosis, and treatment.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the molecular composition, functional characteristics, and clinical implications of lactate dehydrogenase (LDH) in gynecological malignancies. LDH, a key enzyme in glycolysis, exists in various isoforms, with LDHA and LDHB being predominant in different tissues. Notably, LDHA is often upregulated in cancer cells, facilitating the Warburg effect, where tumors preferentially convert glucose to lactate even in the presence of oxygen. This metabolic reprogramming supports rapid tumor growth and is linked to poor prognosis in gynecological cancers, including ovarian and cervical cancers. Elevated LDH levels correlate with tumor aggressiveness, treatment resistance, and adverse outcomes, suggesting its potential as a diagnostic and prognostic biomarker.
The section further explores the role of LDH in shaping the tumor microenvironment (TME), where it influences immune evasion and tumor progression through lactate production. Lactate not only alters immune cell function but also promotes angiogenesis and tumor cell proliferation. The paper emphasizes the need for further research to validate LDH as a reliable biomarker across various gynecological malignancies and to explore targeted therapies aimed at LDHA inhibition. While LDHA presents a promising therapeutic target, its dual role in promoting tumor growth in certain contexts, such as cervical cancer, necessitates careful consideration in treatment strategies. Overall, the findings underscore the importance of LDH in cancer metabolism and its potential clinical applications in diagnosis and personalized treatment approaches.
Limitations
The current research on lactate dehydrogenase (LDH) presents several limitations and challenges that hinder its effectiveness as a biomarker for gynecological malignancies. Despite its high expression in tumor cells, LDH is also prevalent in non-tumor cells, leading to elevated levels under various physiological and pathological conditions. This widespread distribution complicates its specificity as a diagnostic tool. To enhance diagnostic accuracy, there is potential in developing detection techniques that focus on LDH isoenzymes. However, existing LDH activity assays, including colorimetric and spectrophotometric methods, exhibit significant inconsistencies due to factors such as substrate concentration and sample impurities, necessitating improvements in detection accuracy and specificity.
Moreover, while inhibiting LDHA has shown promise in delaying tumor progression, the clinical translation of LDHA inhibitors remains in the exploratory phase. The challenge lies in the potential adverse effects on normal cell metabolism and the ability of tumor cells to activate alternative metabolic pathways, such as upregulating LDHB to sustain energy supply. Additionally, LDHA’s role in tumor metastasis and immune evasion complicates the therapeutic landscape, as targeting LDH alone may not suffice to halt tumor progression. Notably, LDHA inhibition has been observed to promote the survival of cervical cancer cells under energy stress, indicating the need for caution in applying LDHA-targeted therapies across gynecological cancers. Future research should focus on integrated strategies that combine metabolic modulation with interventions targeting the tumor microenvironment to address these challenges effectively.