DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1600206
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40692794
تاريخ النشر: 2025-07-07
المؤلف: Huan Gao وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات البروتياز والمثبطات
نظرة عامة
الكاثيبسين S (CTSS) هو بروتين محلل سيستين موجود بشكل أساسي في خلايا المناعة، ويلعب دورًا حاسمًا في تنظيم العمليات الالتهابية والمناعية من خلال نشاطه البروتيني. لا يحافظ فقط على توازن البروتينات في الحويصلات اللمفاوية عن طريق تحلل البروتينات، بل يؤدي أيضًا أدوارًا مناعية مزدوجة: حيث يقوم بمعالجة جزيئات تقديم المستضدات ويعدل مسارات الإشارات الالتهابية داخل الخلايا، بينما ينشط خارج الخلايا مستقبلات البروتينات المنشطة (PARs) ويعيد تشكيل المصفوفة خارج الخلوية (ECM).
تعتبر عدم تنظيم CTSS مرتبطة بمختلف الأمراض، بما في ذلك الأمراض المناعية الذاتية، الالتهاب المزمن، والسرطان، مما يجعله هدفًا علاجيًا مهمًا. تستعرض هذه المراجعة بدقة دور إشارات CTSS في الأمراض الالتهابية المدفوعة بالمناعة وتقييم إمكانياته العلاجية، مع التأكيد على أهميته في تطوير استراتيجيات علاجية مبتكرة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على أهمية الالتهاب كاستجابة فسيولوجية مرضية حيوية لمجموعة متنوعة من المحفزات، بما في ذلك العدوى، تلف الأنسجة، الضغط الخلوي، والتعرض الكيميائي. تؤكد على دور خلايا المناعة في تنسيق الاستجابات الالتهابية، حيث تتسلل الكريات البيضاء الدائرة إلى الأنسجة المتأثرة وتنظم البلعميات المقيمة الديناميات الالتهابية المحلية. كما تشير الفقرة إلى أن الالتهاب المرضي مرتبط بمجموعة من الأمراض، بما في ذلك الاضطرابات المدفوعة بالمناعة مثل التصلب المتعدد ومرض كرون، وأمراض القلب والأوعية الدموية مثل تصلب الشرايين، والاضطرابات العصبية التنكسية مثل مرض الزهايمر، والحالات النفسية بما في ذلك اضطراب القلق العام.
علاوة على ذلك، تناقش المقدمة تنظيم الإشارات الالتهابية داخل البيئات الدقيقة الخلوية، وخاصة من خلال الآليات المعتمدة على الحويصلات اللمفاوية. تبرز دور البلعميات والخلايا الشجرية (DCs) في استخدام الإنزيمات الحويصلية، وخاصة الكاثيبسينات (CTSs)، كفاعلين حاسمين في الوساطة لنقل الإشارات الالتهابية من خلال المعالجة البروتينية لكل من البروتينات داخل الخلايا وخارجها.
نقاش
تسلط فقرة النقاش في ورقة البحث الضوء على دور الكاثيبسين S (CTSS) كوسيط حاسم في تنظيم الاستجابات الالتهابية عبر ظروف الضغط المختلفة، بما في ذلك الضغط النفسي، الأيضي، البيئي، والعدوى. يرتبط زيادة مستوى CTSS بالالتهاب المزمن وتقدم الأمراض المناعية، مثل تصلب الشرايين وضمور العضلات، من خلال آليات تشمل تنشيط عوامل الالتهاب وخلل في الاستجابات المناعية. على سبيل المثال، يؤدي الضغط النفسي المزمن إلى مسارات التهابية مستحثة بواسطة CTSS تزيد من تلف الأنسجة، بينما يؤدي الضغط الأيضي الناتج عن ارتفاع سكر الدم إلى زيادة مستويات CTSS، مما يعزز تمايز خلايا T المساعدة 17 وإنتاج السيتوكينات الالتهابية.
تعمل العوامل البيئية، مثل التعرض للنيكوتين، على تنشيط المسارات المعتمدة على CTSS التي تساهم في مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) وتصلب الشرايين، مما يظهر دور CTSS في الالتهاب متعدد الأعضاء. بالإضافة إلى ذلك، يرتبط CTSS بالضغط الناتج عن العدوى، حيث يسهل الأمراض الالتهابية الناتجة عن الفيروسات من خلال آليات بروتينية محددة. يتأثر تنظيم تعبير CTSS بعدد من عوامل النسخ، بما في ذلك IRF-1 وPU.1، التي تعدل نشاطه بناءً على السياق الالتهابي. بشكل عام، يظهر CTSS كهدف محوري للتدخل العلاجي في الأمراض الالتهابية والمناعية الذاتية، مع وجود تجارب سريرية جارية تستكشف مثبطات الجزيئات الصغيرة التي يمكن أن تخفف من تأثيراته الالتهابية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1600206
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40692794
Publication Date: 2025-07-07
Author(s): Huan Gao et al.
Primary Topic: Protease and Inhibitor Mechanisms
Overview
Cathepsin S (CTSS) is a lysosomal cysteine protease primarily found in immune cells, playing a crucial role in regulating inflammatory and immunological processes through its proteolytic activity. It not only maintains lysosomal proteostasis by degrading proteins but also fulfills dual immunomodulatory roles: it processes antigen-presenting molecules and modulates inflammatory signaling pathways intracellularly, while extracellularly, it activates protease-activated receptors (PARs) and remodels the extracellular matrix (ECM).
The dysregulation of CTSS is implicated in various pathologies, including autoimmune diseases, chronic inflammation, and cancer, positioning it as a significant therapeutic target. This review thoroughly examines the role of CTSS signaling in immune-mediated inflammatory diseases and assesses its therapeutic potential, emphasizing its importance in developing innovative treatment strategies.
Introduction
The introduction highlights the significance of inflammation as a vital pathophysiological response to various stimuli, including infections, tissue damage, cellular stress, and chemical exposure. It emphasizes the role of immune cells in orchestrating inflammatory responses, where circulating leukocytes infiltrate affected tissues and resident macrophages regulate local inflammatory dynamics. The section also notes that pathological inflammation is implicated in a range of diseases, including immune-mediated disorders like multiple sclerosis and Crohn’s disease, cardiovascular diseases such as atherosclerosis, neurodegenerative disorders like Alzheimer’s disease, and psychiatric conditions including generalized anxiety disorder.
Furthermore, the introduction discusses the regulation of inflammatory signaling within cellular microenvironments, particularly through lysosome-dependent mechanisms. It highlights the role of macrophages and dendritic cells (DCs) in utilizing lysosomal enzymes, specifically cathepsins (CTSs), as crucial effectors in mediating inflammatory signal transduction through the proteolytic processing of both intracellular and extracellular proteins.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the role of Cathepsin S (CTSS) as a critical mediator in the regulation of inflammatory responses across various stress conditions, including psychological, metabolic, environmental, and infectious stress. CTSS upregulation is associated with chronic inflammation and the progression of immunological diseases, such as atherosclerosis and muscle atrophy, through mechanisms that involve the activation of pro-inflammatory factors and dysregulation of immune responses. For instance, chronic psychological stress leads to CTSS-induced inflammatory pathways that exacerbate tissue damage, while metabolic stress from hyperglycemia elevates CTSS levels, promoting T helper 17 cell differentiation and inflammatory cytokine production.
Environmental stressors, such as nicotine exposure, activate CTSS-dependent pathways that contribute to chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and atherosclerosis, demonstrating CTSS’s role in multi-organ inflammation. Additionally, CTSS is implicated in infectious stress, where it facilitates viral-induced inflammatory diseases through specific proteolytic mechanisms. The regulation of CTSS expression is influenced by various transcription factors, including IRF-1 and PU.1, which modulate its activity based on the inflammatory context. Overall, CTSS emerges as a pivotal target for therapeutic intervention in inflammatory and autoimmune diseases, with ongoing clinical trials exploring small-molecule inhibitors that could mitigate its pro-inflammatory effects.