DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2024.189120
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38801961
تاريخ النشر: 2024-05-25
المؤلف: Roberto Ronca وآخرون
الموضوع الرئيسي: وظيفة الإنزيمات والتثبيط
نظرة عامة
إنزيمات الكربونية (CAs) هي إنزيمات معدنية حيوية لتنظيم درجة حموضة الأنسجة في ظروف مرضية مختلفة. من بينها، يُعتبر CA IX بارزًا بشكل خاص كنوع مرتبط بالأورام يتم تنظيمه استجابةً لنقص الأكسجين، مما يسهل تكيف خلايا الورم مع البيئات الحمضية. يرتبط التعبير عن CA IX بعدة مسارات تعزز الأورام ويرتبط بزيادة غزو خلايا السرطان، والقدرة على الانتشار، والخصائص الشبيهة بالخلايا الجذعية، ومقاومة الأدوية، والانتكاسة.
لقد أدت التقدمات الأخيرة في فهم الخصائص الوظيفية والهيكلية لـ CA IX إلى تطوير استراتيجيات علاجية مستهدفة تهدف إلى تثبيط نشاطه في الأنسجة الورمية. لقد شهد هذا المجال الناشئ تقدمًا كبيرًا، مع وجود طرق قبل السريرية المختلفة بما في ذلك مثبطات الجزيئات الصغيرة، والأدوية المستهدفة الهجينة/المزدوجة، وعلاجات خلايا CAR-T. ومن الجدير بالذكر أن مثبط CA IX السلفوناميدي وأجسام مضادة مستهدفة قد تقدمت إلى التجارب السريرية من المرحلة Ib/II لعلاج وتصوير الأورام الصلبة المختلفة. ستستكشف هذه القسم أحدث النتائج في بيولوجيا CA IX وعلم الأدوية، بالإضافة إلى الآثار المترتبة على الاستهداف العلاجي في علاج السرطان.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الحاسم للتوازن الحمضي/القاعدي في استقلاب الورم، مما يؤثر على نمو الورم، والانتشار، ومقاومة العلاجات. تؤكد على التنظيم المعقد لدرجة الحموضة من خلال مختلف الناقلات وأنواع إنزيم الكربونية (CA)، مع التركيز بشكل خاص على إنزيم الكربونية IX (CA IX). يُعتبر هذا النوع، وهو بروتين سكري على سطح الخلية يتم تحفيزه بواسطة نقص الأكسجين، مرتبطًا بتقدم السرطان بسبب وظائفه التحفيزية وغير التحفيزية. يتم التعبير عن CA IX في كل من مناطق الورم منخفضة الأكسجين والعادية ويتم تنشيطه بواسطة مسارات ورمية مثل مسار كيناز البروتين المنشط بواسطة الميتوجين (MAPK).
تشير القسم أيضًا إلى السياق التاريخي لمثبطات CA، التي تم استخدامها في تطبيقات سريرية مختلفة منذ اكتشافها في الأربعينيات. لقد اكتسبت التقدمات الأخيرة في استهداف CA IX لعلاج الأورام الصلبة زخمًا، مع تطوير مثبطات جزيئات صغيرة انتقائية لـ CA IX وأجسام مضادة وحيدة النسيلة. يهدف البحث إلى مناقشة الأهمية البيولوجية لـ CA IX في السرطان، واستراتيجيات مختلفة لاستهداف هذا الإنزيم، والإمكانات العلاجية لتثبيط CA IX، بما في ذلك العلاجات المركبة وأنظمة التوصيل المبتكرة، بالإضافة إلى استخدام مثبطات CA IX لتصوير الأورام منخفضة الأكسجين.
مناقشة
تناقش القسم الدور المتعدد الأوجه لإنزيم الكربونية IX (CA IX) في بيولوجيا السرطان، مع التركيز على تنظيمه النسخي، وخصائصه الهيكلية، وآثاره الوظيفية في نمو الورم، والقدرة على الغزو، ومقاومة العلاج. يُعتبر CA IX إنزيمًا عبر الغشاء مشفرًا بواسطة جين يقع على الكروموسوم 9، ويتم تنظيمه بواسطة عوامل مختلفة، بما في ذلك نقص الأكسجين، الذي يثبت وحدة HIF-1α، مما يؤدي إلى زيادة تعبير CA IX. يتم تعديل نشاط الإنزيم بواسطة البيئة الدقيقة للورم، بما في ذلك مستويات الحموضة وأنواع الأكسجين التفاعلية، التي تؤثر على وظيفته التحفيزية في تحويل CO₂ إلى بيكربونات، مما يلعب دورًا حيويًا في الحفاظ على توازن درجة الحموضة في خلايا السرطان.
هيكليًا، يتميز CA IX بهندسة موقع نشط فريدة تسمح بتصميم مثبطات انتقائية لنوع معين، وتساهم طبيعته متعددة المجالات في وظائفه الفسيولوجية. في السرطان، يرتفع تعبير CA IX ويرتبط بتوقعات سيئة، حيث يسهل نمو الورم من خلال تنظيم درجة الحموضة، وتعزيز التصاق الخلايا، والهجرة، والغزو من خلال التفاعلات مع المصفوفة خارج الخلية ومسارات الإشارة. بالإضافة إلى ذلك، يُعتبر CA IX مرتبطًا بخلايا السرطان الجذعية ومقاومة العلاجات، حيث يمكن أن يؤدي تثبيطه إلى استنفاد خلايا السرطان الجذعية وزيادة حساسية الأورام للإشعاع والعلاج الكيميائي. بشكل عام، يظهر CA IX كوسيط حاسم في البيئة الدقيقة للورم، مؤثرًا على جوانب مختلفة من تقدم السرطان ومقاومة العلاج.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2024.189120
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38801961
Publication Date: 2024-05-25
Author(s): Roberto Ronca et al.
Primary Topic: Enzyme function and inhibition
Overview
Carbonic anhydrases (CAs) are metallo-enzymes crucial for regulating tissue pH in various pathophysiological conditions. Among them, CA IX is particularly notable as a tumor-associated isoform that is upregulated in response to hypoxia, facilitating tumor cell adaptation to acidic environments. The expression of CA IX is linked to several tumor-promoting pathways and is associated with increased cancer cell invasion, metastatic potential, stem-like characteristics, drug resistance, and recurrence.
Recent advancements in the understanding of CA IX’s functional and structural properties have led to the development of targeted therapeutic strategies aimed at inhibiting its activity in neoplastic tissues. This burgeoning field has seen significant progress, with various preclinical approaches including small molecule inhibitors, hybrid/dual targeting drugs, and CAR-T cell therapies. Notably, a sulfonamide CA IX inhibitor and a targeting antibody have progressed to Phase Ib/II clinical trials for the treatment and imaging of various solid tumors. This section will explore the latest findings in CA IX biology and pharmacology, as well as the implications for therapeutic targeting in cancer treatment.
Introduction
The introduction highlights the critical role of acid/base homeostasis in tumor metabolism, influencing tumor growth, metastasis, and resistance to therapies. It emphasizes the complex regulation of pH through various transporters and carbonic anhydrase (CA) isoforms, particularly focusing on carbonic anhydrase IX (CA IX). This isoform, a cell-surface glycoprotein induced by hypoxia, is implicated in cancer progression due to its catalytic and non-catalytic functions. CA IX is expressed in both hypoxic and normoxic tumor regions and is activated by oncogenic pathways such as the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway.
The section also notes the historical context of CA inhibitors, which have been utilized in various clinical applications since their discovery in the 1940s. Recent advancements in targeting CA IX for solid tumor treatment have gained momentum, with the development of CA IX-selective small molecule inhibitors and monoclonal antibodies. The paper aims to discuss the biological significance of CA IX in cancer, various strategies for targeting this enzyme, and the therapeutic potential of CA IX inhibition, including combination therapies and innovative delivery systems, as well as the use of CA IX inhibitors for imaging hypoxic tumors.
Discussion
The section discusses the multifaceted role of Carbonic Anhydrase IX (CA IX) in cancer biology, emphasizing its transcriptional regulation, structural characteristics, and functional implications in tumor growth, invasiveness, and resistance to therapy. CA IX, a transmembrane enzyme encoded by a gene located on chromosome 9, is regulated by various factors, including hypoxia, which stabilizes the HIF-1α subunit, leading to increased CA IX expression. The enzyme’s activity is modulated by the tumor microenvironment, including pH levels and reactive oxygen species, which influence its catalytic function in converting CO₂ to bicarbonate, thereby playing a crucial role in maintaining pH homeostasis in cancer cells.
Structurally, CA IX features a unique active site architecture that allows for isoform-selective inhibitor design, and its multidomain nature contributes to its physiological functions. In cancer, CA IX expression is elevated and correlates with poor prognosis, as it facilitates tumor growth by regulating pH, promoting cell adhesion, migration, and invasion through interactions with the extracellular matrix and signaling pathways. Additionally, CA IX is implicated in cancer stemness and resistance to therapies, as its inhibition can deplete cancer stem cells and sensitize tumors to radiation and chemotherapy. Overall, CA IX emerges as a critical mediator in the tumor microenvironment, influencing various aspects of cancer progression and treatment resistance.