DOI: https://doi.org/10.1038/s41368-025-00408-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41629272
تاريخ النشر: 2026-02-03
المؤلف: Lu Zhou وآخرون
الموضوع الرئيسي: العناصر النزرة في الصحة
نظرة عامة
في هذه الدراسة، بحثنا في دور النحاس في استقلاب العظام، مع التركيز بشكل خاص على آثاره الضارة عندما يتم تعطيل التوازن. وُجد أن النحاس الزائد يزيد من تكوين الخلايا العظمية وامتصاص العظام، مع وجود ارتباط إيجابي بين مستويات التعبير عن ناقل النحاس SLC31A1 وإنزيم ديوهيدرو ليبواميد S-acetyltransferase (DLAT) وفقدان العظام في كل من أنسجة التهاب اللثة المزمن (CAP) البشرية ونماذج الفئران. كشفت تحليلاتنا غير المستهدفة للميتابولوم أن الكوبروبتوز، وهو شكل جديد من موت الخلايا الناجم عن النحاس الزائد، يعيق تخليق الجليكوجين عبر إنزيم تخليق الجليكوجين 1 (GYS1)، مما يؤدي إلى تقليل تدفق الجلوكوز-6-فوسفات (G6P) إلى مسار الفوسفات البنتوز (PPP) ونقص NADPH لبقاء البلعميات.
من الناحية الآلية، لم يعيق النحاس الزائد تخليق الجليكوجين فحسب، بل ارتبط أيضًا بـ H3K27me3، مما أدى إلى قمع التعبير عن GYS1 بشكل وراثي، مما زاد من تفاقم الكوبروبتوز وامتصاص العظام. أظهر تعطيل استقلاب الجليكوجين أنه يزيد من الكوبروبتوز ويعزز فقدان العظام الالتهابي في الجسم الحي. تؤكد هذه النتائج العلاقة المعقدة بين توازن النحاس واستقلاب الجليكوجين ونظام المناعة العظمي، مما يشير إلى استراتيجيات علاجية محتملة لأمراض العظام الالتهابية والحالات المرتبطة بتراكم النحاس من خلال إعادة برمجة التمثيل الغذائي.
مقدمة
تناقش المقدمة التهاب العظام، وهي مجموعة من اضطرابات العظام التي تتميز بفقدان العظام التدريجي بسبب تنشيط المناعة المفرط، والالتهاب المستمر، وزيادة نشاط الخلايا العظمية. تعطل هذه الحالة بنية العظام، مما يؤدي إلى الهشاشة وزيادة خطر الكسور. يتم التأكيد على دور تفاعلات العظام والمناعة، وخاصة الوظيفة المزدوجة للبلعميات في إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والتمايز إلى سلف الخلايا العظمية. إن فهم هذه الآليات الجزيئية أمر حاسم لتحديد الأهداف العلاجية في تآكل العظام الالتهابي.
تسلط هذه الفقرة الضوء أيضًا على أهمية النحاس، وهو عنصر نادر يشارك في تكوين العظام، وعدم تنظيمه في ظروف مرضية مختلفة. يؤدي تحميل النحاس الزائد إلى الكوبروبتوز، وهو آلية فريدة لموت الخلايا تعطل الأيض الخلوي وتساهم في العمليات الالتهابية. يشير المؤلفون إلى أن استقلاب الجليكوجين يلعب دورًا حاسمًا في وظيفة الخلايا المناعية وتقدم الالتهاب. تكشف نتائجهم أن النحاس الزائد يعيق تخليق الجليكوجين، مما يعيق إزالة سموم النحاس ويزيد من الكوبروبتوز وفقدان العظام. تشير هذه التفاعلات بين توازن النحاس واستقلاب الجليكوجين وتنظيم المناعة إلى استراتيجيات جديدة محتملة للتخفيف من امتصاص العظام الالتهابي.
طرق
تحدد فقرة “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. توضح اختيار المواد، بما في ذلك الكواشف والمعدات المحددة المستخدمة، بالإضافة إلى البروتوكولات المتبعة لضمان إمكانية التكرار. تشمل المنهجية إعداد التجربة، وتقنيات جمع البيانات، والتحليلات الإحصائية المطبقة لتفسير النتائج.
تستند النتائج الرئيسية إلى التطبيق المنهجي لهذه الطرق، والتي تعتبر حاسمة للتحقق من فرضيات الدراسة. تؤكد هذه الفقرة على أهمية المعايير المنهجية الصارمة لتعزيز موثوقية النتائج وتسهيل المقارنات مع أبحاث أخرى في هذا المجال. بشكل عام، تعتبر وضوح ودقة الطرق الموصوفة ضرورية لسلامة نتائج البحث.
نتائج
تظهر نتائج هذه الدراسة ارتباطًا كبيرًا بين امتصاص العظام في التهاب اللثة المزمن (CAP) والكوبروبتوز، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المعتمد على النحاس. كشفت تحليلات عينات الأنسجة عن زيادة تعبير ناقل النحاس SLC31A1 في أنسجة CAP مقارنةً بالضوابط الصحية، مع إظهار البلعميات أعلى مستويات من SLC31A1. بالإضافة إلى ذلك، لوحظت مستويات مرتفعة من DLAT، وهو علامة للكوبروبتوز، في أنسجة CAP، مما يشير إلى أن عدم تنظيم النحاس يساهم في التهاب العظام. أكدت قياسات الطيف الكتلي البلازمي المقترن أن مستويات النحاس مرتفعة في أنسجة CAP، ونماذج الفئران من التهاب اللثة القمي أكدت حدوث الكوبروبتوز من خلال تسلل البلعميات وزيادة تعبير SLC31A1 وDLAT.
استكشفت الدراسة أيضًا العواقب الأيضية للكوبروبتوز في البلعميات، كاشفة أن تخليق الجليكوجين يتم تثبيطه عبر تقليل التعبير عن إنزيم تخليق الجليكوجين 1 (GYS1). أشارت التحليلات الميتابولومية إلى انخفاض كبير في مستويات الجلوكوز-6-فوسفات (G6P) والجلوكوز-1-فوسفات (G1P)، مما يشير إلى ضعف تخليق الجليكوجين وتقليل تدفق G6P إلى مسار الفوسفات البنتوز (PPP). تم ربط هذا الاضطراب الأيضي بتوازن أكسدة مختل، حيث أدى تثبيط استقلاب الجليكوجين إلى انخفاض مستويات NADPH وزيادة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مما أدى في النهاية إلى تقليل بقاء الخلايا. على العكس، استعادة التعبير عن GYS1 أعادت إنتاج الجليكوجين وحسنت حالة الأكسدة الخلوية، مما يبرز الدور الحاسم لاستقلاب الجليكوجين في تنظيم نمط الخلايا البلعومية ووظيفتها خلال الكوبروبتوز.
مناقشة
في هذه الدراسة، استكشفنا العلاقة بين استقلاب الجليكوجين، الكوبروبتوز، وتكوين الخلايا العظمية، كاشفين أن تحميل النحاس الزائد يزيد من فقدان العظام الالتهابي من خلال عدم التنظيم الأيضي. تشير نتائجنا إلى أن البلعميات يمكن أن تتمايز إلى خلايا عظمية عند تعرضها لمستخلصات وسطية من البلعميات المعالجة بـ ES-Cu، مع زيادات كبيرة في التعبير الجيني وعلامات البروتين المتعلقة بالخلايا العظمية بعد العلاج بـ ES-Cu وMZ-101. من الجدير بالذكر أن ارتباط النحاس بالهيستون H3K27me3 وُجد أنه يقمع بشكل وراثي التعبير عن إنزيم تخليق الجليكوجين 1 (GYS1)، مما يعطل تخليق الجليكوجين ويؤثر لاحقًا على مسار الفوسفات البنتوز (PPP)، وهو أمر حاسم للحفاظ على توازن الأكسدة وبقاء الخلايا.
أظهرت التجارب في الجسم الحي أن تثبيط GYS1 أدى إلى زيادة امتصاص العظام وارتفاع السيتوكينات الالتهابية، مما يشير إلى أن عدم تنظيم استقلاب الجليكوجين يزيد من الكوبروبتوز وفقدان العظام الالتهابي. تبرز نتائجنا محورًا تنظيميًا جديدًا يربط بين توازن النحاس وإعادة برمجة المناعة والتمثيل الغذائي وتكوين الخلايا العظمية، مما يشير إلى أن استهداف مسار النحاس-H3K27me3-GYS1 قد يقدم إمكانات علاجية لعلاج أمراض العظام الالتهابية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي وهشاشة العظام. بشكل عام، تؤسس هذه الدراسة استقلاب الجليكوجين كمنظم حاسم لحساسية الكوبروبتوز وتوفر رؤى حول الآليات الكامنة وراء تآكل العظام الناجم عن النحاس.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41368-025-00408-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41629272
Publication Date: 2026-02-03
Author(s): Lu Zhou et al.
Primary Topic: Trace Elements in Health
Overview
In this study, we investigated the role of copper in bone metabolism, particularly focusing on its detrimental effects when homeostasis is disrupted. Excessive copper was found to exacerbate osteoclastogenesis and bone resorption, with a positive correlation observed between the expression levels of the copper importer SLC31A1 and dihydrolipoamide S-acetyltransferase (DLAT) and bone loss in both human chronic apical periodontitis (CAP) tissues and mouse models. Our untargeted metabolomics analysis revealed that cuproptosis, a novel form of cell death induced by excess copper, inhibited glycogen synthesis via glycogen synthase 1 (GYS1), leading to reduced glucose-6-phosphate (G6P) flux into the pentose phosphate pathway (PPP) and insufficient NADPH for macrophage survival.
Mechanistically, excessive copper not only hindered glycogen synthesis but also bound to H3K27me3, epigenetically suppressing GYS1 transcription, which further aggravated cuproptosis and bone resorption. The disruption of glycogen metabolism was shown to intensify cuproptosis and promote inflammatory bone loss in vivo. These findings underscore the intricate relationship between copper homeostasis, glycogen metabolism, and the osteo-immune system, suggesting potential therapeutic strategies for inflammatory bone diseases and conditions related to copper accumulation through metabolic reprogramming.
Introduction
The introduction discusses inflammatory osteolysis, a group of bone disorders characterized by progressive bone loss due to excessive immune activation, sustained inflammation, and increased osteoclast activity. This condition disrupts bone architecture, leading to fragility and higher fracture risk. The role of bone-immune interactions is emphasized, particularly the dual function of macrophages in producing proinflammatory cytokines and differentiating into osteoclast precursors. Understanding these molecular mechanisms is crucial for identifying therapeutic targets in inflammatory bone erosion.
The section also highlights the significance of copper, a trace element involved in bone formation, and its dysregulation in various pathological conditions. Copper overload leads to cuproptosis, a unique cell death mechanism that disrupts cellular metabolism and contributes to inflammatory processes. The authors note that glycogen metabolism plays a critical role in immune cell functionality and inflammatory progression. Their findings reveal that excessive copper suppresses glycogen synthesis, impairing copper detoxification and exacerbating cuproptosis and bone loss. This interplay between copper homeostasis, glycogen metabolism, and immune regulation suggests potential novel strategies for mitigating inflammatory bone resorption.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the selection of materials, including specific reagents and equipment used, as well as the protocols followed to ensure reproducibility. The methodology encompasses the experimental setup, data collection techniques, and statistical analyses applied to interpret the results.
Key findings are derived from the systematic application of these methods, which are crucial for validating the study’s hypotheses. The section emphasizes the importance of rigorous methodological standards to enhance the reliability of the results and facilitate comparisons with other research in the field. Overall, the clarity and precision of the methods described are essential for the integrity of the research outcomes.
Results
The results of this study demonstrate a significant association between bone resorption in chronic apical periodontitis (CAP) and cuproptosis, a form of copper-dependent cell death. Analysis of tissue samples revealed elevated expression of the copper importer SLC31A1 in CAP tissues compared to healthy controls, with macrophages showing the highest levels of SLC31A1. Additionally, increased levels of DLAT, a marker of cuproptosis, were observed in CAP tissues, indicating that copper dysregulation contributes to inflammatory osteolysis. Inductively coupled plasma mass spectrometry confirmed elevated copper levels in CAP tissues, and mouse models of apical periodontitis further validated the occurrence of cuproptosis through macrophage infiltration and upregulation of SLC31A1 and DLAT.
The study also explored the metabolic consequences of cuproptosis in macrophages, revealing that glycogen synthesis is inhibited via downregulation of glycogen synthase 1 (GYS1). Metabolomic analyses indicated a significant reduction in glucose-6-phosphate (G6P) and glucose-1-phosphate (G1P) levels, suggesting impaired glycogen synthesis and a reduced flux of G6P into the pentose phosphate pathway (PPP). This metabolic disruption was linked to altered redox balance, as inhibition of glycogen metabolism led to decreased NADPH levels and increased reactive oxygen species (ROS), ultimately resulting in diminished cell viability. Conversely, overexpression of GYS1 restored glycogen production and improved cellular redox status, underscoring the critical role of glycogen metabolism in regulating macrophage phenotype and function during cuproptosis.
Discussion
In this study, we explored the relationship between glycogen metabolism, cuproptosis, and osteoclastogenesis, revealing that copper overload exacerbates inflammatory bone loss through metabolic dysregulation. Our findings indicate that macrophages can differentiate into osteoclasts when exposed to conditioned medium from ES-Cu-treated macrophages, with significant increases in osteoclast-related gene expression and protein markers following treatment with ES-Cu and MZ-101. Notably, copper binding to histone H3K27me3 was found to epigenetically suppress the expression of glycogen synthase 1 (GYS1), disrupting glycogen synthesis and subsequently impairing the pentose phosphate pathway (PPP), which is crucial for maintaining redox homeostasis and cellular survival.
In vivo experiments demonstrated that inhibition of GYS1 led to increased bone resorption and elevated inflammatory cytokines, suggesting that disrupted glycogen metabolism intensifies cuproptosis and inflammatory bone loss. Our results highlight a novel regulatory axis linking copper homeostasis, immune-metabolic reprogramming, and osteoclastogenesis, suggesting that targeting the copper-H3K27me3-GYS1 pathway may offer therapeutic potential for treating inflammatory bone diseases such as rheumatoid arthritis and osteoporosis. Overall, this study establishes glycogen metabolism as a critical regulator of cuproptosis sensitivity and provides insights into the mechanisms underlying copper-induced bone erosion.