DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1496390
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39660139
تاريخ النشر: 2024-11-26
المؤلف: Hui Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
يقدم هذا القسم نظرة شاملة على الفهم المتطور لللاكتات، الذي كان يُنظر إليه تقليديًا كمنتج نفايات استقلابي، والآن يُعترف به لدوره التنظيمي المهم في سياقات فسيولوجية ومرضية متنوعة. يرتبط اللاكتات بحالات مثل نقص الأكسجين، الالتهاب، العدوى الفيروسية، والأورام، ويعمل من خلال آليات تتضمن تنشيط ناقلات أحادي الكربوكسيلات (MCT) ومستقبلات البروتين G المرتبطة GPR81.
من المهم أن يُظهر اللاكتات خصائص مثبطة للمناعة من خلال تعديل نشاط خلايا المناعة، بما في ذلك خلايا القاتل الطبيعي، خلايا T، الخلايا الشجرية، والوحيدات. يؤثر على استقطاب البلعميات وتمايز خلايا مثبطة مشتقة من النخاع (MDSCs) داخل بيئة الورم الدقيقة. ومن الجدير بالذكر أن اللاكتات قد أظهرت أنها تعزز كثافة خلايا CD8+ T، مما يعزز الاستجابات المناعية المضادة للورم. يبرز القسم أن الوظائف المتنوعة للاكتات تتشكل من خلال عوامل مختلفة، بما في ذلك أنواع الخلايا، المنظمات النسخية، الوسطاء الأيونيين، والبيئة المحيطة. تهدف هذه المراجعة إلى توضيح التأثيرات المتعددة الأوجه للاكتات على تنظيم خلايا المناعة، مما قد يوفر رؤى جديدة وأهداف علاجية للأمراض الالتهابية والسرطانات.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث دور اللاكتات، وهو منتج ثانوي استقلابي من التحلل السكري، يتم إنتاجه بشكل أساسي في أنسجة متنوعة بما في ذلك الدماغ والعضلات، وأهميته في كل من الفسيولوجيا الطبيعية والحالات المرضية، وخاصة السرطان. يتم إنتاج اللاكتات بشكل رئيسي كالإيزومر L من خلال عمل إنزيم اللاكتات ديهيدروجيناز (LDH) وهو أمر حاسم لربط التحلل السكري بالتنفس الميتوكوندري، خاصة في الظروف اللاهوائية. تصف الظاهرة المعروفة باسم “تأثير واربورغ”، التي لاحظها أوتو واربورغ لأول مرة في عام 1927، كيف تفضل خلايا السرطان استخدام التحلل السكري حتى في وجود الأكسجين، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج اللاكتات. لا يساعد هذا الأيض المعدل خلايا الورم فقط في التهرب من الاستجابات المناعية، بل يؤثر أيضًا على أيض خلايا المناعة المتسللة إلى الورم.
علاوة على ذلك، يُعترف باللاكتات كجزيء إشارة ينظم المسارات الأيضية والاستجابات المناعية داخل بيئة الورم الدقيقة (TME). يمكن أن تصل مستويات اللاكتات المرتفعة، التي غالبًا ما تتجاوز التركيزات الفسيولوجية الطبيعية (1.5-3.0 مليمول)، إلى 10-30 مليمول في TME، مما يساهم في بيئة حمضية تعزز نمو الورم والتهرب المناعي. تسلط الورقة الضوء على أن اللاكتات تشارك في مجموعة متنوعة من الأمراض الالتهابية وترتبط بالنتائج السريرية في حالات مثل الإنتان والصدمة. تهدف المراجعة إلى استكشاف التأثيرات المناعية للاكتات، موضحةً دورها في مسببات الأمراض المميزة ببيئات حمضية وتحديد الأهداف العلاجية المحتملة.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الدور المتعدد الأوجه للاكتات في بيئة الورم الدقيقة (TME) وتأثيراته على تقدم الورم والتهرب المناعي. تتميز TME بنقص الأكسجين، وارتفاع مستويات اللاكتات، واختلال توازن الخلايا الطبيعية والخلايا المعززة للورم، مما يعزز بشكل جماعي بيئة مثبطة للمناعة. يتراكم اللاكتات، الذي يتم إنتاجه بشكل رئيسي من خلال التحلل السكري في خلايا السرطان، في TME ويساهم في التهرب المناعي من خلال إضعاف وظيفة خلايا المناعة السامة مثل خلايا T وخلايا القاتل الطبيعي (NK). يفعل ذلك من خلال تثبيط قدراتها السامة بشكل مباشر وتعزيز تمايز أنواع الخلايا المثبطة للمناعة، بما في ذلك خلايا T التنظيمية (Tregs) والبلعميات المرتبطة بالورم (TAMs). علاوة على ذلك، يسهل تفاعل اللاكتات مع ناقلات أحادي الكربوكسيلات (MCTs) نقله ويزيد من تفاقم الظروف الحمضية لـ TME، مما يعيق الاستجابات المناعية الفعالة.
بالإضافة إلى ذلك، يُعتبر اللاكتات مرتبطًا بتعزيز التهاب الورم وتكوين الأوعية، وهما أمران حاسمان لنمو الورم وانتشاره. يعزز إنتاج عوامل تعزيز تكوين الأوعية مثل عامل نمو البطانة الوعائية (VEGF) وعامل نمو الألياف (FGF) من خلال تأثيراته على الخلايا البطانية، مما يدعم تكوين الأوعية الجديدة. تناقش الورقة أيضًا الدور المزدوج للاكتات في الالتهاب المزمن، حيث يمكن أن يثبط ويعزز الاستجابات الالتهابية اعتمادًا على السياق. تؤكد النتائج على إمكانية استهداف أيض اللاكتات ونقله كاستراتيجية علاجية في علاج السرطان، بهدف تعزيز المناعة المضادة للورم وإعاقة تقدم الورم. بشكل عام، تؤكد الأبحاث على الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف للأدوار المعقدة للاكتات في بيولوجيا الورم وإمكاناته كهدف علاجي.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1496390
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39660139
Publication Date: 2024-11-26
Author(s): Hui Liu et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The section presents a comprehensive overview of the evolving understanding of lactate, traditionally viewed as a metabolic waste product, now recognized for its significant regulatory roles in various physiological and pathological contexts. Lactate is implicated in conditions such as hypoxia, inflammation, viral infections, and tumors, functioning through mechanisms involving the activation of monocarboxylate transporters (MCT) and the G protein-coupled receptor GPR81.
Importantly, lactate demonstrates immunosuppressive properties by modulating the activity of immune cells, including natural killer cells, T cells, dendritic cells, and monocytes. It influences macrophage polarization and the differentiation of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) within the tumor microenvironment. Notably, lactate has been shown to enhance the density of CD8+ T cells, thereby bolstering antitumor immune responses. The section emphasizes that the diverse functions of lactate are shaped by various factors, including cell types, transcriptional regulators, ionic mediators, and the surrounding microenvironment. This review aims to elucidate the multifaceted effects of lactate on immune cell regulation, potentially offering new insights and therapeutic targets for inflammatory diseases and cancers.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the role of lactate, a metabolic byproduct of glycolysis, produced primarily in various tissues including the brain and muscles, and its significance in both normal physiology and pathological conditions, particularly cancer. Lactate is predominantly produced as the L-isomer through the action of lactate dehydrogenase (LDH) and is crucial for connecting glycolysis to mitochondrial respiration, especially under anaerobic conditions. The phenomenon known as the “Warburg effect,” first noted by Otto Warburg in 1927, describes how cancer cells preferentially utilize glycolysis even in the presence of oxygen, leading to increased lactate production. This altered metabolism not only aids tumor cells in evading immune responses but also influences the metabolism of tumor-infiltrating immune cells.
Furthermore, lactate is recognized as a signaling molecule that regulates metabolic pathways and immune responses within the tumor microenvironment (TME). Elevated lactate levels, often exceeding normal physiological concentrations (1.5-3.0 mM), can reach 10-30 mM in the TME, contributing to an acidic environment that fosters tumor growth and immune evasion. The paper highlights that lactate is involved in various inflammatory diseases and is associated with clinical outcomes in conditions such as sepsis and trauma. The review aims to explore the immunomodulatory effects of lactate, elucidating its role in the pathogenesis of diseases characterized by acidic microenvironments and identifying potential therapeutic targets.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the multifaceted role of lactate in the tumor microenvironment (TME) and its implications for tumor progression and immune evasion. The TME is characterized by hypoxia, elevated lactate levels, and a disrupted balance of normal and tumor-promoting cells, which collectively foster an immunosuppressive environment. Lactate, produced predominantly through glycolysis in cancer cells, accumulates in the TME and contributes to immune evasion by impairing the function of cytotoxic immune cells such as T cells and natural killer (NK) cells. It does so by directly inhibiting their cytotoxic capabilities and promoting the differentiation of immunosuppressive cell types, including regulatory T cells (Tregs) and tumor-associated macrophages (TAMs). Furthermore, lactate’s interaction with monocarboxylate transporters (MCTs) facilitates its transport and exacerbates the acidic conditions of the TME, further hindering effective immune responses.
Additionally, lactate is implicated in promoting tumor inflammation and angiogenesis, which are critical for tumor growth and metastasis. It enhances the production of pro-angiogenic factors like vascular endothelial growth factor (VEGF) and fibroblast growth factor (FGF) through its effects on endothelial cells, thereby supporting neovascularization. The paper also discusses the dual role of lactate in chronic inflammation, where it can both suppress and promote inflammatory responses depending on the context. The findings underscore the potential of targeting lactate metabolism and transport as a therapeutic strategy in cancer treatment, aiming to enhance anti-tumor immunity and inhibit tumor progression. Overall, the research emphasizes the need for further exploration of lactate’s complex roles in tumor biology and its potential as a therapeutic target.