DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2025.1535611
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39925738
تاريخ النشر: 2025-01-24
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: تثبيط وتحليل البيبتيداز
نظرة عامة
اللاكتيلation، تعديل ما بعد الترجمة الجديد (PTM) الذي تم تحديده في عام 2019، يؤثر بشكل رئيسي على بقايا الليسين وقد لوحظ لأول مرة في الهيستونات. وقد وسعت التحقيقات اللاحقة من أهميته لتشمل مجموعة واسعة من البروتينات غير الهيستونية، حيث كشفت البروتيوميات عالية الإنتاجية عن العديد من البروتينات والمواقع اللاكتيلية التي تؤكد على دوره التنظيمي المهم في تقدم الأمراض. يتم تسهيل هذا التعديل بواسطة اللاكتيل ترانسفيراز ويمكن عكسه بواسطة ديلكتيلز، مع وجود العديد من الإنزيمات، بما في ذلك AARS1/2، المتورطة في هذه العملية.
تشير الأبحاث إلى أن اللاكتيلation تؤثر على وظيفة البروتين من خلال تغيير التكوين المكاني، والتفاعلات الجزيئية، ونشاط الإنزيم، والموقع الخلوي. وقد تم ربط هذا التعديل بمختلف الحالات الفسيولوجية والمرضية، مثل تكوين الأورام، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وتنشيط خلايا المناعة، والاضطرابات النفسية. تبرز المراجعة أحدث النتائج حول الوظائف التنظيمية للاكتيل بروتينات غير الهيستون، مما يبرز أهميتها الحاسمة للجهود البحثية المستقبلية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الاضطراب الأيضي المميز لخلايا السرطان، والذي يتمثل في تأثير واربورغ، حيث تنتج خلايا السرطان اللاكتات بشكل تفضيلي حتى في وجود الأكسجين. هذا التحول الأيضي ضروري لتكاثر خلايا الورم، والانتشار، وقمع المناعة، حيث يعمل اللاكتات كوسيط أيضي رئيسي. بينما كانت الدراسات المبكرة تركز بشكل أساسي على اللاكتيلation في الهيستونات وآثارها الوراثية، فقد وسعت التحقيقات الحديثة لتشمل اللاكتيلation غير الهيستونية، كاشفة عن أدوارها التنظيمية المهمة في مختلف العمليات الفسيولوجية والمرضية.
تسلط الورقة الضوء على تحديد 273 موقعًا للاكتيلation على الليسين (Kla) عبر 166 بروتينًا، بما في ذلك تلك المتعلقة بالعدوى الفطرية، من خلال تحليل اللاكتيلوم العالمي. ومن الجدير بالذكر أن بروتينات مثل كيناز البروتين المنشط بواسطة الميتوجين (MAPK) وسينثاز السترات قد وُجد أنها تخضع للاكتيلation في بقايا الليسين المحددة. علاوة على ذلك، تناقش الدراسة طرق الكشف المبتكرة للببتيدات اللاكتيلية، التي تنتج أيونات إيمونيوم دائرية فريدة خلال تحليل الكتلة. تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص التقدم في فهم اللاكتيلation غير الهيستونية، والإنزيمات المعنية في هذه التعديلات، وآثارها في عمليات المرض واستراتيجيات العلاج المحتملة.
نقاش
تتوسع قسم النقاش في ورقة البحث حول المسارات الأيضية للاكتات وآثارها في مختلف السياقات الفسيولوجية والمرضية. يتم إنتاج اللاكتات، الذي يتم إنتاجه بشكل أساسي من خلال التحلل السكري، ويمكن تحويله إلى البيروفات في ظروف هوائية أو إلى اللاكتات في ظروف لا هوائية، حيث يحدث الأخير أيضًا في الظروف الهوائية بسبب “تأثير واربورغ”. تفترض فرضية نقل اللاكتات أن اللاكتات تعمل كجزيء إشارة، مما يسهل نقل الركائز لإنتاج الطاقة والغلوكونيوجينيسيس، خاصة في الكبد والخلايا العصبية. يتم نقل اللاكتات عبر أغشية الخلايا بواسطة ناقلات المونوكربوكسيليت (MCTs)، حيث تلعب MCT1 وMCT4 أدوارًا مهمة في الأنسجة المختلفة.
يناقش القسم أيضًا الدور الناشئ للاكتيلation، وهو تعديل ما بعد الترجمة للبروتينات، في ربط الأيض الخلوي بوظيفة البروتين. وقد أدت التقدمات الأخيرة في تقنيات الكشف، بما في ذلك تطوير المجسات الكيميائية ونماذج التعلم الآلي، إلى تعزيز تحديد مواقع اللاكتيلation وآثارها الوظيفية. وقد تم ربط اللاكتيلation بمختلف الأمراض، بما في ذلك السرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية، حيث تؤثر على نشاط إنزيمات الأيض واستجابات الخلايا. على سبيل المثال، تم إظهار أن اللاكتيلation لسلسلة الميوسين الثقيلة α (α-MHC) تعزز تفاعلها مع التين، مما قد يقلل من خطر فشل القلب. بالإضافة إلى ذلك، يبرز دور اللاكتات في الاستجابات العصبية الالتهابية والاضطرابات النفسية مشاركتها المعقدة في صحة الدماغ والمرض. بشكل عام، تؤكد النتائج على الأدوار المتعددة الجوانب للاكتات واللاكتيلation في الأيض، والإشارات، وتقدم الأمراض، مما يقترح طرق علاجية محتملة لاستهداف هذه المسارات.
DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2025.1535611
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39925738
Publication Date: 2025-01-24
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Peptidase Inhibition and Analysis
Overview
Lactylation, a novel posttranslational modification (PTM) identified in 2019, predominantly affects lysine residues and was first observed in histones. Subsequent investigations have expanded its relevance to a wide array of non-histone proteins, with high-throughput proteomics revealing numerous lactylated proteins and sites that underscore its significant regulatory role in disease progression. The modification is facilitated by lactyltransferase and can be reversed by delactylase, with several enzymes, including AARS1/2, implicated in this process.
Research indicates that lactylation influences protein function by altering spatial conformation, molecular interactions, enzyme activity, and subcellular localization. This modification has been linked to various physiological and pathological conditions, such as tumorigenesis, cardiovascular and cerebrovascular diseases, immune cell activation, and psychiatric disorders. The review emphasizes the latest findings on the regulatory functions of non-histone protein lactylation, underscoring its critical importance for future research endeavors.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the metabolic dysregulation characteristic of cancer cells, exemplified by the Warburg effect, where cancer cells preferentially produce lactate even in the presence of oxygen. This metabolic shift is crucial for tumor cell proliferation, metastasis, and immune suppression, with lactate serving as a key intermediate metabolite. While early studies primarily focused on histone lactylation and its epigenetic implications, recent investigations have expanded to include non-histone lactylation, revealing its significant regulatory roles in various physiological and pathological processes.
The paper highlights the identification of 273 lysine lactylation (Kla) sites across 166 proteins, including those related to fungal pathogenicity, through global lysine lactylome analysis. Notably, proteins such as mitogen-activated protein kinase (MAPK) and citrate synthase were found to undergo lactylation at specific lysine residues. Furthermore, the study discusses the innovative detection methods for lactylated peptides, which produce unique cyclic immonium ions during mass spectrometry analysis. This review aims to summarize the advancements in understanding non-histone lactylation, the enzymes involved in these modifications, and their implications in disease processes and potential therapeutic strategies.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the metabolic pathways of lactate and its implications in various physiological and pathological contexts. Lactate, primarily produced through glycolysis, can be converted to pyruvate in aerobic conditions or to lactate in anaerobic conditions, with the latter also occurring under aerobic conditions due to the “Warburg effect.” The lactate shuttle hypothesis posits that lactate acts as a signaling molecule, facilitating the transport of substrates for energy production and gluconeogenesis, particularly in the liver and neurons. Lactate transport across cell membranes is mediated by monocarboxylate transporters (MCTs), with MCT1 and MCT4 playing significant roles in various tissues.
The section further discusses the emerging role of lactylation, a post-translational modification of proteins, in linking cellular metabolism to protein function. Recent advancements in detection techniques, including the development of chemical probes and machine learning models, have enhanced the identification of lactylation sites and their functional implications. Lactylation has been implicated in various diseases, including cancer and cardiovascular diseases, where it influences metabolic enzyme activity and cellular responses. For instance, lactylation of α-myosin heavy chain (α-MHC) has been shown to enhance its interaction with titin, potentially reducing heart failure risk. Additionally, lactate’s role in neuroinflammatory responses and psychiatric disorders highlights its complex involvement in brain health and disease. Overall, the findings underscore the multifaceted roles of lactate and lactylation in metabolism, signaling, and disease progression, suggesting potential therapeutic avenues for targeting these pathways.