DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2025.1713149
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41585085
تاريخ النشر: 2026-01-08
المؤلف: Zekai Hu وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تعتبر اللاكتيلات، وهي تعديل ما بعد الترجمة الجديد المستمد من اللاكتات، تلعب دورًا حاسمًا في المشهد المناعي الأيضي للاضطرابات العصبية، لا سيما في السكتة الدماغية الإقفارية. إن تراكم اللاكتات لا يدل فقط على خلل في استقلاب الطاقة، بل يحفز أيضًا اللاكتيلات البروتينية، مما يؤثر بشكل كبير على بقاء الخلايا العصبية، وتنشيط الخلايا الدبقية، وعمليات الالتهاب العصبي. أظهرت الدراسات الحديثة أن اللاكتيلات تؤثر على الأنشطة النسخية للخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، مما يعزز الاستجابات الالتهابية من خلال آليات مثل تعديلات الهيستون وتنظيم الإنزيمات الأيضية. هذه التفاعلات حيوية في تطوير واستمرار التعب بعد السكتة الدماغية (PSF)، وهي حالة تؤثر بشدة على التعافي وجودة الحياة للناجين من السكتة الدماغية.
تشير النتائج إلى أن اللاكتيلات تعمل كـ “جسر أيضي-وراثي”، تربط بين الضغط الأيضي الحاد الناتج عن الإقفار والاستجابات الالتهابية العصبية المزمنة ونقص الطاقة العصبية. على وجه التحديد، فإن الزيادة الناتجة عن نقص الأكسجين في اللاكتات تعزز اللاكتيلات التي تتوسطها p300 للهيستونات والإنزيمات الأيضية، مما ي perpetuates حالة التهابية في الخلايا الدبقية ويعطل وظيفة الميتوكوندريا في الخلايا العصبية. يتم التعبير عن هذا الخلل سريريًا كالتعب المرهق المرتبط بـ PSF. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تحديد الآليات التنظيمية الرئيسية، مثل محور p300/HDAC3 ومواقع اللاكتيلات المحددة على البروتينات مثل MeCP2، لتطوير استراتيجيات علاجية مستهدفة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تعزز دراسة البروتينات اللاكتيلية كعلامات حيوية من مراقبة ديناميات اللاكتيلات في مرضى السكتة الدماغية، بهدف تقليل دورة خلل الأيض والالتهاب لتحسين النتائج لأولئك المتأثرين بـ PSF.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث التعب بعد السكتة الدماغية (PSF)، وهي حالة شائعة ومرهقة تؤثر بشكل كبير على إعادة التأهيل وجودة حياة الناجين من السكتة الدماغية. يتميز PSF بالإرهاق العقلي والبدني المستمر، وغالبًا ما يصاحبه ضغوط نفسية، مما يعقد جهود التعافي. يبرز المؤلفون الطبيعة متعددة العوامل لـ PSF، التي تشمل الاضطرابات في استقلاب الطاقة، والالتهاب العصبي، وآليات إصلاح الخلايا العصبية. يؤكدون على الحاجة إلى فهم أعمق للآليات الجزيئية التي تكمن وراء PSF لتحديد الأهداف العلاجية المحتملة.
لقد أعادت الأبحاث الحديثة تعريف اللاكتات، التي كانت تُعتبر تقليديًا ناتجًا ثانويًا أيضيًا، كمركب حاسم في استقلاب الدماغ، قادر على دعم جزء كبير من احتياجات الطاقة الدماغية. تناقش الورقة الدور المزدوج للاكتات في حالات ما بعد السكتة الدماغية، حيث يمكن أن تؤدي المستويات المفرطة إلى تلف الأنسجة وتفاقم العجز العصبي، بينما قد توفر الزيادات المعتدلة فوائد عصبية واقية. يركز النقاش بشكل رئيسي على اللاكتيلات، وهو تعديل ما بعد الترجمة الجديد المرتبط باللاكتات، والذي ثبت أنه يؤثر على صحة الخلايا العصبية والاستجابات الالتهابية العصبية. ترتبط مستويات اللاكتات واللاكتيلات المرتفعة بعد السكتة الدماغية بزيادة موت الخلايا العصبية والالتهاب العصبي المستمر، مما يساهم في PSF. يقترح المؤلفون أن استهداف استقلاب اللاكتات ومسارات اللاكتيلات يمكن أن يوفر استراتيجيات علاجية جديدة لتخفيف PSF وتعزيز التعافي في مرضى السكتة الدماغية.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على التغيرات الكبيرة في استقلاب اللاكتات ومستويات اللاكتيلات بعد السكتة الدماغية، مع التأكيد على أدوارها في إصابة الخلايا العصبية والتعافي. بعد الإقفار الدماغي، تسود عملية التحلل اللاهوائي، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج اللاكتات بشكل أساسي بسبب زيادة تنظيم الإنزيمات الناقلة للجليكوز، والتي تتأثر بشكل ملحوظ بالعوامل المحفزة لنقص الأكسجين (HIFs). تعزز الخلايا النجمية إنتاج اللاكتات وإطلاقها، والتي يتم نقلها بعد ذلك إلى الخلايا العصبية عبر نظام نقل اللاكتات بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية (ANLS). ومع ذلك، يمكن أن يؤدي تراكم اللاكتات المفرط إلى حدوث حموضة الأنسجة، مما يزيد من إصابة الخلايا العصبية من خلال آليات مثل اللاكتيلات البروتينية، والالتهاب العصبي، وموت الخلايا. يساهم عدم تنظيم إنتاج اللاكتات وامتصاصها بشكل أكبر في هذه الحالة المرضية، حيث تظهر التدخلات الدوائية المستهدفة لاستقلاب اللاكتات وعدًا في تخفيف إصابة الدماغ الإقفارية.
يناقش القسم أيضًا الدور الناشئ للاكتيلات كتعديل ما بعد الترجمة الذي يؤثر على بقاء الخلايا العصبية. على وجه التحديد، تم تحديد اللاكتيلات للمنظم النسخي MeCP2 كآلية وقائية ضد موت الخلايا العصبية بعد الأحداث الإقفارية. هذا التعديل يقمع التعبير عن الجينات المسببة للموت، مما يقلل من موت الخلايا العصبية. تلعب الإنزيمات التنظيمية المعنية في اللاكتيلات، مثل p300 وHDAC3، أدوارًا حاسمة في تعديل هذه العملية، مما يربط بين الحالات الأيضية والتنظيم الوراثي. تعكس التغيرات الديناميكية في مستويات اللاكتيلات بعد السكتة الدماغية ليس فقط التحولات الأيضية الحادة ولكنها أيضًا تعمل كعلامات حيوية محتملة للتشخيص والأهداف العلاجية، مما يبرز تعقيد اللاكتات واللاكتيلات في الفيزيولوجيا المرضية للسكتة الدماغية والتعافي.
DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2025.1713149
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41585085
Publication Date: 2026-01-08
Author(s): Zekai Hu et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
Lactylation, a novel post-translational modification derived from lactate, plays a crucial role in the immunometabolic landscape of neurological disorders, particularly in ischemic stroke. The accumulation of lactate not only signifies energy metabolism dysfunction but also instigates protein lactylation, which significantly affects neuronal survival, glial activation, and neuroinflammatory processes. Recent studies have shown that lactylation influences the transcriptional activities of microglia and astrocytes, enhancing inflammatory responses through mechanisms such as histone modifications and the regulation of metabolic enzymes. These interactions are pivotal in the development and persistence of post-stroke fatigue (PSF), a condition that severely impacts recovery and quality of life for stroke survivors.
The findings suggest that lactylation serves as a “metabolic-epigenetic bridge,” linking acute metabolic stress from ischemia to chronic neuroinflammatory responses and neuronal energy deficits. Specifically, the hypoxia-induced increase in lactate promotes p300-mediated lactylation of histones and metabolic enzymes, which perpetuates a pro-inflammatory state in microglia and disrupts mitochondrial function in neurons. This dysfunction is clinically manifested as the debilitating fatigue associated with PSF. Future research should focus on identifying key regulatory mechanisms, such as the p300/HDAC3 axis and specific lactylation sites on proteins like MeCP2, to develop targeted therapeutic strategies. Additionally, the exploration of lactylated proteins as biomarkers could enhance the monitoring of lactylation dynamics in stroke patients, ultimately aiming to mitigate the cycle of metabolic dysregulation and inflammation to improve outcomes for those affected by PSF.
Introduction
The introduction of the research paper addresses post-stroke fatigue (PSF), a common and debilitating condition that significantly affects the rehabilitation and quality of life of stroke survivors. PSF is characterized by persistent mental and physical exhaustion, often accompanied by psychological distress, which complicates recovery efforts. The authors highlight the multifactorial nature of PSF, involving disruptions in energy metabolism, neuroinflammation, and neuronal repair mechanisms. They emphasize the need for a deeper understanding of the molecular mechanisms underlying PSF to identify potential therapeutic targets.
Recent research has redefined lactate, traditionally viewed as a metabolic byproduct, as a crucial molecule in brain metabolism, capable of supporting a significant portion of cerebral energy needs. The paper discusses the dual role of lactate in post-stroke conditions, where excessive levels can lead to tissue damage and exacerbate neurological deficits, while moderate increases may offer neuroprotective benefits. A key focus is on lactylation, a novel post-translational modification linked to lactate, which has been shown to influence neuronal health and neuroinflammatory responses. Elevated lactate and lactylation levels post-stroke are associated with increased neuronal death and persistent neuroinflammation, contributing to PSF. The authors propose that targeting lactate metabolism and lactylation pathways could provide new therapeutic strategies to alleviate PSF and enhance recovery in stroke patients.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the significant alterations in lactate metabolism and lactylation levels following a stroke, emphasizing their roles in neuronal injury and recovery. After cerebral ischemia, anaerobic glycolysis predominates, leading to increased lactate production primarily due to the upregulation of glycolytic enzymes and transporters, notably influenced by hypoxia-inducible factors (HIFs). Astrocytes enhance lactate production and release, which is then shuttled to neurons via the astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS). However, excessive lactate accumulation can result in tissue acidosis, exacerbating neuronal injury through mechanisms such as protein lactylation, neuroinflammation, and cell death. The dysregulation of lactate production and uptake further contributes to this pathological state, with pharmacological interventions targeting lactate metabolism showing promise in mitigating ischemic brain injury.
The section also discusses the emerging role of lactylation as a post-translational modification that influences neuronal survival. Specifically, the lactylation of the transcriptional regulator MeCP2 has been identified as a protective mechanism against neuronal apoptosis following ischemic events. This modification represses pro-apoptotic gene expression, thereby reducing neuronal death. The regulatory enzymes involved in lactylation, such as p300 and HDAC3, play crucial roles in modulating this process, linking metabolic states to epigenetic regulation. The dynamic changes in lactylation levels post-stroke not only reflect the acute metabolic shifts but also serve as potential biomarkers for prognosis and therapeutic targets, underscoring the complexity of lactate and lactylation in the pathophysiology of stroke and recovery.