DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1699314
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41607791
تاريخ النشر: 2026-01-13
المؤلف: Chunhong Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة الدور الناشئ لللاكتات، وخاصة من خلال عدسة لاكتيلات الليسين (Kla)، كعامل مهم في مناعة الأورام. تتراكم اللاكتات، وهي ناتج ثانوي من التحلل السكري، في بيئة الورم الدقيقة (TME) وترتبط بتثبيط المناعة. تشير النتائج الأخيرة إلى أن اللاكتيلات، وهي تعديل ما بعد الترجمة جديد، تؤثر على نسخ الجينات والمسارات الأيضية في خلايا الورم بينما تؤثر أيضًا على وظائف خلايا المناعة. على سبيل المثال، تعزز لاكتيلات الهيستون في البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) استقطاب M2، مما يعزز الخصائص المثبطة للمناعة، وقد تنظم أيضًا خلايا T، وخلايا القاتل الطبيعي (NK)، والخلايا الشجرية (DCs)، وخلايا المثبط المشتقة من النخاع (MDSCs)، مما يؤثر بذلك على الاستجابات المناعية المضادة للورم وفعالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية.
تؤكد الخاتمة على أن اللاكتيلات تمثل تقاطعًا حاسمًا بين التنظيم الأيضي والتعديل الوراثي داخل TME، مما يؤثر على سلوك خلايا الورم والاستجابات المناعية. ومع ذلك، لا تزال هناك عدة أسئلة تتعلق بالآليات الإنزيمية للاكتيلات، وتنظيمها الديناميكي عبر أنواع الخلايا المختلفة، وتفاعلاتها مع تعديلات وراثية أخرى. تشكل هذه التعقيدات تحديات لاستهداف العلاج للاكتيلات دون التأثير على الوظائف الخلوية الطبيعية. ومع ذلك، فإن تحديد اللاكتيلات يفتح آفاقًا جديدة للبحث في مناعة الأورام، مما يشير إلى إمكانياتها كعلامة حيوية لاستجابة العلاج المناعي وهدف لاستراتيجيات علاجية متكاملة تجمع بين approaches الأيضية، والوراثية، والمناعية. من المتوقع أن توضح الأبحاث المستقبلية التي تستخدم تحليلات متعددة الأومكس والتحقق السريري الأدوار المعقدة للاكتيلات في مناعة الأورام.
مقدمة
تؤكد مقدمة الورقة على أهمية تعديلات ما بعد الترجمة (PTMs) في تنظيم وظائف البروتينات، والتي تعتبر حاسمة لعمليات خلوية متنوعة بما في ذلك نقل الإشارات، والتوازن الأيضي، والاستجابات المناعية. تشير النتائج الأخيرة إلى أن PTMs غير الطبيعية مرتبطة بتكون الأورام ويمكن أن تؤثر مباشرة على البيئة الدقيقة المناعية للورم، مما يؤثر بذلك على المناعة المضادة للورم وفعالية العلاج. من بين PTMs الكلاسيكية، أدت اكتشاف لاكتيلات الليسين (Kla) في عام 2019 إلى إدخال طبقة جديدة من التنظيم الوراثي، كاشفة عن دور اللاكتات الذي يتجاوز كونه ناتجًا ثانويًا من التحلل السكري ليصبح لاعبًا رئيسيًا في إعادة تشكيل الكروماتين ونسخ الجينات.
تناقش الورقة كيف تؤثر اللاكتيلات، وخاصة في سياق البيئة الدقيقة للورم (TME) المميزة بتأثير واربورغ، على سلوك خلايا المناعة. يمكن أن تؤدي مستويات اللاكتات المرتفعة إلى تغييرات في درجة الحموضة وحالات الأكسدة والاختزال، مما يعزز نمط M2 المثبط للمناعة في البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) ويضعف وظائف خلايا T، مما يسهل هروب الورم من المناعة. تهدف المراجعة إلى تجميع الأبحاث الحالية حول دور اللاكتيلات في مناعة الأورام، مع التركيز على تنظيم خلايا المناعة، وآليات الهروب المناعي، والاستجابات للعلاج المناعي. تسلط الضوء على الإمكانيات العلاجية لاستهداف اللاكتيلات لمواجهة تثبيط المناعة وتحسين نتائج علاج السرطان، مما يوسع النقاش ليشمل التطبيقات الانتقالية في العلاج المناعي.
نقاش
تناقش هذه الفقرة الدور الناشئ للاكتيلات، وهو تعديل ما بعد الترجمة جديد (PTM)، في ربط الأيض الخلوي بالتنظيم الوراثي، وخاصة في سياق بيولوجيا الورم والاستجابات المناعية. تتضمن اللاكتيلات، التي تم التعرف عليها لأول مرة بواسطة زانغ وآخرون، إضافة مجموعات لاكتيل إلى بقايا الليسين على الهيستونات، وهو ما يسهل بواسطة إنزيمات مثل HBO1 وp300. تعمل هذه الإنزيمات كـ “كتّاب” تحفز اللاكتيلات، بينما تعمل مزيلات الأسيتيل الهيستونية (HDACs) كـ “ممحاة” تزيل مجموعات اللاكتيل. لقد أظهرت وجود اللاكتيلات على الهيستونات، مثل H3K18la، تأثيرها على التعبير الجيني، مما يؤثر بذلك على عمليات مثل تقدم الورم وهروب المناعة.
في البيئة الدقيقة للورم (TME)، لا تعزز مستويات اللاكتات المرتفعة الناتجة عن التحلل السكري فقط لاكتيلات الهيستون ولكن أيضًا تعدل وظائف خلايا المناعة. على سبيل المثال، تميل اللاكتيلات إلى تحريف استقطاب البلعميات نحو نمط M2 المثبط للمناعة وتضعف نشاط خلايا T، مما يساهم في هروب الورم من المناعة. تسلط الفقرة الضوء على أن اللاكتيلات تؤثر على أنواع مختلفة من خلايا المناعة، بما في ذلك خلايا T، وخلايا القاتل الطبيعي (NK)، والبلعميات المرتبطة بالورم (TAMs)، من خلال تغيير حالاتهم الأيضية وبرامجهم النسخية. يبرز هذا التفاعل الأيضي-الوراثي إمكانيات استهداف مسارات اللاكتيلات للتدخلات العلاجية في السرطان، وخاصة في تعزيز فعالية العلاجات المناعية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1699314
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41607791
Publication Date: 2026-01-13
Author(s): Chunhong Li et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The section discusses the emerging role of lactate, particularly through the lens of lysine lactylation (Kla), as a significant factor in tumor immunity. Lactate, a byproduct of glycolysis, accumulates in the tumor microenvironment (TME) and is linked to immunosuppression. Recent findings indicate that lactylation, a novel post-translational modification, influences gene transcription and metabolic pathways in tumor cells while also affecting immune cell functions. For instance, histone lactylation in tumor-associated macrophages (TAMs) promotes M2 polarization, enhancing immunosuppressive characteristics, and may similarly regulate T cells, natural killer (NK) cells, dendritic cells (DCs), and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), thereby impacting anti-tumor immune responses and the effectiveness of immune checkpoint inhibitors.
The conclusion emphasizes that lactylation represents a critical intersection of metabolic regulation and epigenetic modification within the TME, influencing both tumor cell behavior and immune responses. However, several questions remain regarding the enzymatic mechanisms of lactylation, its dynamic regulation across various cell types, and its interactions with other epigenetic modifications. These complexities pose challenges for therapeutic targeting of lactylation without affecting normal cellular functions. Nonetheless, the identification of lactylation opens new research avenues in tumor immunology, suggesting its potential as a biomarker for immunotherapy response and a target for integrated therapeutic strategies that combine metabolic, epigenetic, and immune approaches. Future research utilizing multi-omics analyses and clinical validations is anticipated to clarify the intricate roles of lactylation in tumor immunity.
Introduction
The introduction of the paper emphasizes the significance of post-translational modifications (PTMs) in regulating protein functions, which are crucial for various cellular processes including signal transduction, metabolic homeostasis, and immune responses. Recent findings indicate that abnormal PTMs are linked to tumorigenesis and can directly affect the tumor immune microenvironment, thereby impacting anti-tumor immunity and treatment efficacy. Among the classical PTMs, the discovery of lysine lactylation (Kla) in 2019 has introduced a novel layer of epigenetic regulation, revealing lactate’s role beyond being a glycolytic byproduct to a key player in chromatin remodeling and gene transcription.
The paper discusses how lactylation, particularly in the context of the tumor microenvironment (TME) characterized by the Warburg effect, influences immune cell behavior. Elevated lactate levels can lead to changes in pH and redox states, promoting an immunosuppressive M2 phenotype in tumor-associated macrophages (TAMs) and impairing T cell functions, which facilitates tumor immune evasion. The review aims to synthesize current research on lactylation’s role in tumor immunity, focusing on immune cell regulation, mechanisms of immune evasion, and responses to immunotherapy. It highlights the therapeutic potential of targeting lactylation to counteract immunosuppression and improve cancer treatment outcomes, thereby extending the discussion beyond traditional tumor biology to translational applications in immunotherapy.
Discussion
The section discusses the emerging role of lactylation, a novel post-translational modification (PTM), in linking cellular metabolism to epigenetic regulation, particularly in the context of tumor biology and immune responses. Lactylation, first identified by Zhang et al., involves the addition of lactyl groups to lysine residues on histones, which is facilitated by enzymes such as HBO1 and p300. These enzymes act as “writers” that catalyze lactylation, while histone deacetylases (HDACs) serve as “erasers” that remove lactyl groups. The presence of lactylation on histones, such as H3K18la, has been shown to influence gene expression, thereby impacting processes like tumor progression and immune evasion.
In the tumor microenvironment (TME), elevated lactate levels from glycolysis not only promote histone lactylation but also modulate immune cell functions. For example, lactylation skews macrophage polarization towards an immunosuppressive M2 phenotype and impairs T cell activity, contributing to tumor immune evasion. The section highlights that lactylation affects various immune cell types, including T cells, natural killer (NK) cells, and tumor-associated macrophages (TAMs), by altering their metabolic states and transcriptional programs. This metabolic-epigenetic interplay underscores the potential of targeting lactylation pathways for therapeutic interventions in cancer, particularly in enhancing the efficacy of immunotherapies.