DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1753808
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41798917
تاريخ النشر: 2026-02-20
المؤلف: Agnieszka Mołoń وآخرون
الموضوع الرئيسي: تعديلات RNA والسرطان
نظرة عامة
التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) هو مرض مناعي ذاتي مزمن يتميز بتدمير المفاصل وتأثيرات نظامية، مع صعوبة الكشف المبكر عنه بشكل خاص في المرضى غير الإيجابيين بسبب القيود في معايير التشخيص الحالية. تسلط هذه المراجعة الضوء على دور الآليات الوراثية البيئية—مثل ميثيل الحمض النووي والحمض النووي الريبي، وتعديلات الهيستون، والحمض النووي الريبي غير المشفر (ncRNAs)—في مسببات RA، مع التأكيد على إمكانية استخدام العلامات البيئية المستندة إلى الدم كعلامات حيوية لنشاط المرض، واستجابة العلاج، والعلاج الشخصي. حددت عملية بحث أدبي منظمة التغيرات الوراثية البيئية الرئيسية، مع التركيز على الدراسات المنشورة بين 2020 و2025، وأكدت على الإمكانية الانتقالية لهذه العلامات الحيوية لتحسين الكشف المبكر وتوجيه الطب الدقيق في RA.
تشير النتائج إلى أن العلامات الحيوية الوراثية المستندة إلى الدم، بما في ذلك علامات ميثيل الحمض النووي المحددة (مثل TNF-α، CXCR5، HIPK3) والحمض النووي الريبي غير المشفر المتداول (مثل miR-223، miR-155، miR-146a، lncRNA MEG3)، يمكن أن تكون مكملات قيمة للعلامات المصلية التقليدية. ومع ذلك، فإن التباين الكبير عبر الدراسات—الناجم عن اختلافات في أنواع العينات البيولوجية، والأساليب التحليلية، وتصميمات المجموعات—يطرح تحديات للتطبيق السريري. من أجل تعزيز تطبيق هذه العلامات الحيوية في الروماتيزم، يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على توحيد الإجراءات قبل التحليل، وإجراء تحقق متعدد المراكز، وتعريف سياق الاستخدام لهذه العلامات الحيوية في التشخيص، والمراقبة، واستجابة العلاج.
مقدمة
التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) هو مرض مناعي ذاتي مزمن يتميز بالالتهاب الجهازي، يؤثر بشكل أساسي على المفاصل ويؤدي إلى إعاقات كبيرة وزيادة في معدل الوفيات. يبدأ المرض عادة في المفاصل الصغيرة، مع أعراض مثل الألم والصلابة، ويمكن أن يتقدم ليشمل المفاصل الأكبر وتأثيرات خارج المفصل تؤثر على أعضاء مختلفة. يتمتع RA بانتشار عالمي يبلغ حوالي 1%، مع زيادة حدوثه بين النساء وذروة ظهوره بين سن 40 و50. تسهم الاستعدادات الوراثية، وخاصة أليل HLA-DRB1، إلى جانب العوامل البيئية مثل التدخين والعدوى، في تطور المرض. تشمل مسببات المرض تنشيطًا غير طبيعي للخلايا اللمفاوية T وB، مما يؤدي إلى إنتاج الأجسام المضادة الذاتية وزيادة السيتوكينات المسببة للالتهاب.
يعتمد تشخيص RA على معايير التصنيف ACR/EULAR لعام 2010، والتي تشمل مشاركة المفاصل، والعلامات المصلية (مثل عامل الروماتويد والأجسام المضادة للبروتينات المعالجة)، والمواد المتفاعلة في المرحلة الحادة، ومدة الأعراض. على الرغم من أن هذه المعايير قد حسنت الكشف المبكر، إلا أن عددًا كبيرًا من المرضى، وخاصة أولئك الذين هم غير إيجابيين، لا يزالون غير مشخصين في المراحل المبكرة. وهذا يبرز الحاجة إلى علامات حيوية تشخيصية مبتكرة، خاصة العلامات الوراثية المستمدة من الدم المحيطي، التي يمكن أن تعكس التغيرات الجسدية المرتبطة بـ RA. تهدف المراجعة إلى استكشاف التغيرات الوراثية في RA، مع التركيز على العلامات الحيوية المستندة إلى الدم، وقابليتها السريرية، وإمكانية الحمض النووي الريبي غير المشفر في تعزيز الاستراتيجيات التشخيصية والعلاجية الحالية.
الطرق
توضح قسم “الطرق” في ورقة البحث التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة للتحقيق في أسئلة البحث. استخدمت الدراسة نهجًا كميًا، مع دمج التحليلات الإحصائية لتقييم البيانات المجمعة من تجارب مختلفة. تضمنت المنهجيات المحددة تجارب محكومة، حيث تم التلاعب بالمتغيرات بشكل منهجي لمراقبة تأثيراتها على النتائج المعنية.
شملت جمع البيانات استخدام أدوات وبروتوكولات موحدة لضمان الموثوقية والصلاحية. تم إجراء التحليل باستخدام أدوات برمجية سهلت الحسابات الإحصائية المعقدة، بما في ذلك تحليل الانحدار واختبار الفرضيات. يبرز القسم أهمية إمكانية التكرار والشفافية في عملية البحث، موضحًا الخطوات المتخذة للتخفيف من التحيز وتعزيز قوة النتائج. بشكل عام، تم تصميم الطرق المستخدمة لاختبار الفرضيات بدقة وتوفير أساس قوي للاستنتاجات المستخلصة في الدراسة.
المناقشة
ت outlines قسم المناقشة في هذه المراجعة السردية استراتيجية بحث أدبي شاملة تركز على العلامات الحيوية الوراثية المستندة إلى الدم في التهاب المفاصل الروماتويدي (RA). استخدم المؤلفون نهجًا منظمًا، مستفيدين من قواعد بيانات مثل PubMed/MEDLINE وWeb of Science وScopus، إلى جانب فحص المراجع يدويًا. تم استخدام مجموعة محددة مسبقًا من الكلمات الرئيسية المتعلقة بالآليات الوراثية وRA لضمان تغطية شاملة للدراسات ذات الصلة المنشورة باللغة الإنجليزية بين يناير 2020 وسبتمبر 2025. أكدت معايير الأهلية للدراسات المدرجة على السكان البشريين الذين تم تشخيصهم بـ RA، وتحليل المواد المستندة إلى الدم، والمنهجيات الوراثية المعتمدة، ووجود مجموعات ضابطة، مع استبعاد الدراسات الحيوانية ومصادر البيانات غير الأصلية.
تجمع المراجعة النتائج من 63 منشورًا وتحدد سبع تجارب سريرية تتعلق بالآليات الوراثية في RA. تسلط الضوء على أهمية التعديلات الوراثية، وخاصة ميثيل الحمض النووي وميثيل الحمض النووي الريبي، في مسببات RA. من الجدير بالذكر، تم ملاحظة نقص ميثيل الحمض النووي العالمي في الخلايا المناعية وارتفاع ميثيل الجينات المضادة للالتهابات، مما يساهم في الالتهاب المزمن. تناقش المراجعة أيضًا دور الحمض النووي الريبي غير المشفر في تنظيم العمليات الوراثية وإمكانيته كعلامات حيوية لتشخيص RA وتوقعه. بشكل عام، يؤكد المؤلفون على الحاجة إلى مزيد من التحقق من العلامات الحيوية المحددة، خاصة في مرضى RA غير الإيجابيين، لتعزيز دقة التشخيص واستراتيجيات العلاج.
القيود
تسلط القيود في هذه المراجعة الضوء على عدة اعتبارات حاسمة بشأن تفسير الآليات الوراثية والعلامات الحيوية في التهاب المفاصل الروماتويدي. أولاً، تتكون قاعدة الأدلة بشكل أساسي من دراسات مقطعية ومجموعات مراقبة صغيرة، مع ندرة ملحوظة في التجارب السريرية التي تقيم العلامات الحيوية الوراثية مقابل النتائج السريرية النهائية مثل الضرر الهيكلي على المدى الطويل أو البقاء. وبالتالي، يجب أن تُعتبر الاستنتاجات المستخلصة حول الأداء التشخيصي والقيمة التنبؤية أولية وتحتاج إلى تحقق في مجموعات أكبر ومحددة جيدًا.
بالإضافة إلى ذلك، هذه المراجعة هي سرد منظم بدلاً من مراجعة منهجية مع تحليل تلوي، تفتقر إلى تقييمات رسمية لمخاطر التحيز والتركيب الكمي. إن التباين في تصميمات الدراسات، وأحجام العينات، والمنهجيات—بما في ذلك منصات وراثية متنوعة وكسور بيولوجية—يعقد مقارنة النتائج وقد يؤدي إلى عدم اتساق في تأثيرات العلامات الحيوية المبلغ عنها. علاوة على ذلك، فإن التأثيرات المربكة المحتملة للعلاجات الدوائية المستمرة في العديد من الدراسات قد تؤثر على تفسير التوقيعات الوراثية، مما يبرز الحاجة إلى أبحاث تشمل مجموعات خالية من العلاج ومجموعات طولية. أخيرًا، كانت عملية البحث الأدبي محدودة بالمقالات باللغة الإنجليزية المنشورة بين 2020 و2025، مما قد يستبعد الدراسات ذات الصلة في لغات أو قواعد بيانات أخرى، وقد يؤدي عدم التوازن الديموغرافي في تمثيل الجنس إلى إدخال عوامل مربكة متبقية تؤثر على قابلية تعميم النتائج.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1753808
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41798917
Publication Date: 2026-02-20
Author(s): Agnieszka Mołoń et al.
Primary Topic: RNA modifications and cancer
Overview
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease characterized by joint destruction and systemic manifestations, with early detection particularly challenging in seronegative patients due to limitations in current diagnostic criteria. This review highlights the role of epigenetic mechanisms—such as DNA and RNA methylation, histone modifications, and non-coding RNAs (ncRNAs)—in RA pathogenesis, emphasizing the potential of blood-based epigenetic signatures as biomarkers for disease activity, treatment response, and personalized therapy. A structured literature search identified key epigenetic alterations, focusing on studies published between 2020 and 2025, and underscored the translational potential of these biomarkers for improving early detection and guiding precision medicine in RA.
The findings indicate that blood-based epigenetic biomarkers, including specific DNA methylation markers (e.g., TNF-α, CXCR5, HIPK3) and circulating ncRNAs (e.g., miR-223, miR-155, miR-146a, lncRNA MEG3), could serve as valuable adjuncts to traditional serological markers. However, significant heterogeneity across studies—stemming from variations in biospecimen types, analytical methods, and cohort designs—poses challenges for clinical implementation. To advance the application of these biomarkers in rheumatology, future research must focus on standardizing pre-analytical procedures, conducting multicenter validations, and clearly defining the context of use for these biomarkers in diagnosis, monitoring, and treatment response.
Introduction
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease characterized by systemic inflammation, primarily affecting joints and leading to significant disability and increased mortality. The disease typically begins in smaller joints, with symptoms such as pain and stiffness, and can progress to involve larger joints and extra-articular manifestations affecting various organs. RA has a global prevalence of approximately 1%, with a higher incidence in women and peak onset between ages 40 and 50. Genetic predispositions, particularly the HLA-DRB1 allele, along with environmental factors like smoking and infections, contribute to disease development. The pathogenesis involves aberrant activation of T and B lymphocytes, resulting in autoantibody production and increased pro-inflammatory cytokines.
The diagnosis of RA relies on the 2010 ACR/EULAR classification criteria, which include joint involvement, serological markers (such as rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibodies), acute-phase reactants, and symptom duration. While these criteria have improved early detection, a significant number of patients, particularly those who are seronegative, remain undiagnosed in early stages. This highlights the need for innovative diagnostic biomarkers, especially epigenetic markers derived from peripheral blood, which can reflect systemic changes associated with RA. The review aims to explore epigenetic alterations in RA, focusing on blood-based biomarkers, their clinical applicability, and the potential of non-coding RNAs in enhancing current diagnostic and therapeutic strategies.
Methods
The “Methods” section of the research paper outlines the experimental design and analytical techniques employed to investigate the research questions. The study utilized a quantitative approach, incorporating statistical analyses to evaluate the data collected from various experiments. Specific methodologies included controlled experiments, where variables were systematically manipulated to observe their effects on the outcomes of interest.
Data collection involved the use of standardized instruments and protocols to ensure reliability and validity. The analysis was performed using software tools that facilitated complex statistical computations, including regression analysis and hypothesis testing. The section emphasizes the importance of replicability and transparency in the research process, detailing the steps taken to mitigate bias and enhance the robustness of the findings. Overall, the methods employed were designed to rigorously test the hypotheses and provide a solid foundation for the conclusions drawn in the study.
Discussion
The discussion section of this narrative review outlines a comprehensive literature search strategy focused on blood-based epigenetic biomarkers in rheumatoid arthritis (RA). The authors employed a structured approach, utilizing databases such as PubMed/MEDLINE, Web of Science, and Scopus, alongside manual reference screening. A predefined set of keywords related to epigenetic mechanisms and RA was used to ensure thorough coverage of relevant studies published in English between January 2020 and September 2025. Eligibility criteria for included studies emphasized human populations diagnosed with RA, analysis of blood-based materials, validated epigenetic methodologies, and the presence of control groups, while excluding animal studies and non-original data sources.
The review synthesizes findings from 63 publications and identifies seven clinical trials related to epigenetic mechanisms in RA. It highlights the significance of epigenetic modifications, particularly DNA methylation and RNA methylation, in the pathogenesis of RA. Notably, global DNA hypomethylation in immune cells and hypermethylation of anti-inflammatory genes were observed, contributing to chronic inflammation. The review also discusses the role of non-coding RNAs in regulating epigenetic processes and their potential as biomarkers for RA diagnosis and prognosis. Overall, the authors emphasize the need for further validation of identified biomarkers, particularly in seronegative RA patients, to enhance diagnostic accuracy and therapeutic strategies.
Limitations
The limitations of this review highlight several critical considerations regarding the interpretation of epigenetic mechanisms and biomarkers in rheumatoid arthritis. Firstly, the evidence base is predominantly comprised of cross-sectional studies and small observational cohorts, with a notable scarcity of clinical trials that assess epigenetic biomarkers against definitive clinical outcomes such as long-term structural damage or survival. Consequently, the conclusions drawn about diagnostic performance and prognostic value should be viewed as preliminary and necessitate validation in larger, well-characterized cohorts.
Additionally, this review is a structured narrative rather than a systematic review with meta-analysis, lacking formal risk-of-bias assessments and quantitative synthesis. The variability in study designs, sample sizes, and methodologies—including diverse epigenetic platforms and biological fractions—further complicates the comparison of findings and may lead to inconsistencies in reported biomarker effects. Furthermore, the potential confounding effects of ongoing pharmacological treatments in many studies could skew the interpretation of epigenetic signatures, emphasizing the need for research involving treatment-naïve and longitudinal cohorts. Lastly, the literature search was limited to English-language articles published between 2020 and 2025, potentially omitting relevant studies in other languages or databases, and the demographic imbalance in sex representation may introduce residual confounding factors that affect the generalizability of the results.