DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.11.001
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39603245
تاريخ النشر: 2024-11-26
المؤلف: Carlo Pietrasanta وآخرون
الموضوع الرئيسي: تغذية وصحة الرضع
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في آثار علاج المضادات الحيوية (Abx) خلال الحمل على تطوير المناعة عند حديثي الولادة، كاشفة عن تداعيات هامة على صحة النسل. تُظهر الدراسة أن الفئران حديثة الولادة التي وُلدت لأمهات عولجن بالمضادات الحيوية تُظهر زيادة في القابلية للإصابة بالإنتان المتأخر، والذي يت correlates مع انخفاض مستويات الأجسام المضادة IgA في حليب الأم، وانخفاض IgA البرازي عند حديثي الولادة، وضعف تغليف IgA للبكتيريا المعوية. تساهم هذه العوامل في انتقال الباثوبيوتيك المعوي، مما يؤدي إلى استجابة مناعية ضعيفة.
علاوة على ذلك، أظهرت الفئران الشابة التي تم فطامها من أمهات عولجن بالمضادات الحيوية انخفاضًا ملحوظًا في خلايا البلازما IgA+ في اللفائفي والقولون، ومستويات أقل من IgA الإفرازي البرازي (SIgA)، وانخفاض في خلايا CD4+ T التنظيمية و T المساعدة 17-like اللمفاوية في القولون، إلى جانب ميكروبيوم برازي أقل تنوعًا. ومن الجدير بالذكر أن إعطاء الأبيراز، الذي يعزز إفراز SIgA، أدى إلى زيادة إنتاج IgA في حليب الأم وقدم حماية ضد الإنتان في الجراء. بالإضافة إلى ذلك، كان حليب الأم من الأمهات غير المعالجات قادرًا على استعادة الأنماط المناعية الطبيعية في الجراء المولودة لأمهات عولجن بالمضادات الحيوية. تؤكد هذه النتائج على الدور الحاسم للتعرض للمضادات الحيوية قبل الولادة على مستويات IgA في حليب الأم والتأثيرات طويلة الأمد على مناعة الغشاء المعوي من خلال الرضاعة الطبيعية.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على التحولات الحاسمة التي تحدث في جهاز المناعة لدى الثدييات خلال الحياة المبكرة، والتي تتأثر بشكل خاص بالميكروبيوم حديثي الولادة المتطور. تؤكد على العلاقة التبادلية بين جهاز المناعة حديثي الولادة والميكروبيوم، خاصة داخل الأمعاء، حيث يشكل الميكروبيوم بشكل كبير تطوير مكونات المناعة الرئيسية مثل الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs)، والخلايا الشجرية (DCs)، والخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs)، واللمفاويات B و T المحددة للمستضد. إحدى الميزات المناعية الملحوظة التي تأثرت بالميكروبيوم هي إنتاج الأجسام المضادة IgA الإفرازية (SIgA)، التي تلعب دورًا حيويًا في الحماية من العدوى ويتم الحصول عليها بشكل أساسي من حليب الأم خلال الحياة المبكرة.
تناقش الورقة أيضًا تداعيات استخدام المضادات الحيوية (Abx) خلال الحمل، والذي يؤثر على نسبة كبيرة من النساء الحوامل. تشير إلى أن علاج الأم بالمضادات الحيوية يمكن أن يؤدي إلى استجابات مناعية حديثة الولادة متغيرة وزيادة القابلية للإصابة بالإنتان المتأخر حديثي الولادة (LOS) بسبب اختلال التوازن المعوي وضعف إنتاج الإنترلوكين (IL)-17. يهدف المؤلفون إلى التحقيق في الآثار المحددة للمضادات الحيوية التي تُعطى للأم قبل الولادة على وظيفة المناعة حديثي الولادة وخطر LOS، كاشفين أن هذا العلاج يقلل بشكل كبير من إنتاج IgA في حليب الأم ويعطل تطوير خلايا البلازما المنتجة لـ IgA في الأمعاء حديثة الولادة، مع عواقب طويلة الأمد محتملة حتى بعد توقف الرضاعة الطبيعية.
طرق البحث
في هذا القسم، يوضح المؤلفون توفر سلالة E. coli mCherry K1 التي تم تطويرها خلال الدراسة. ستكون السلالة متاحة عند الطلب، على الرغم من أن المؤلفين يشيرون إلى أن الدفع و/أو إبرام اتفاقية نقل المواد المكتملة قد يكون ضروريًا إذا كانت السلالة مخصصة للاستخدام التجاري. لأي استفسارات أو معلومات إضافية، يتم توجيه الأطراف المهتمة للتواصل مع الباحث الرئيسي عبر عنوان البريد الإلكتروني المقدم (maria.rescigno@hunimed.eu).
بالإضافة إلى ذلك، يذكر القسم بإيجاز النماذج التجريبية وتفاصيل الموضوع، على الرغم من عدم تضمين معلومات محددة بشأن هذه النماذج في النص المستخرج. وهذا يشير إلى أن مزيدًا من التوضيح حول التصميم التجريبي وخصائص الموضوع قد يتم العثور عليه في الأقسام اللاحقة من الورقة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. يوضح نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على الاتجاهات البيانية الهامة، والتحليلات الإحصائية، وأي علاقات رياضية ذات صلة تم ملاحظتها. عادة ما تكون النتائج مصحوبة بوسائل بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول لتسهيل الفهم وتوضيح النتائج بوضوح.
في هذا القسم، قد يناقش المؤلفون أيضًا تداعيات نتائجهم فيما يتعلق بالفرضيات المطروحة في بداية الدراسة. قد يقارنون نتائجهم مع الأبحاث السابقة، مشيرين إلى ما إذا كانت نتائجهم تدعم أو تتعارض مع الأدبيات الموجودة. بشكل عام، يخدم هذا القسم لتوفير نظرة شاملة على الأدلة التجريبية التي تم جمعها، مما يمهد الطريق للنقاش والاستنتاجات اللاحقة.
المناقشة
تبحث الدراسة في تأثير التعرض للمضادات الحيوية (Abx) قبل الولادة على المناعة حديثي الولادة، وبنية الأمعاء، والقابلية للإصابة بالعدوى، وخاصة الإنتان الناتج عن E. coli. تم إعطاء الفئران الحوامل من سلالة C57BL/6 مزيجًا من المضادات الحيوية المستخدمة بشكل شائع خلال المراحل المتأخرة من الحمل، مما أدى إلى تغييرات كبيرة في ميكروبيوم الأمعاء للأم وتقليل في تعبير البروتينات المضادة للميكروبات، دون التأثير على السلامة الهيكلية للظهارة المعوية أو النفاذية. ومن الجدير بالذكر أن الجراء المعرضة للمضادات الحيوية قبل الولادة أظهرت معدل وفيات مرتفع بشكل كبير (63%) عند مواجهتها مع E. coli، مقارنة بـ 10% فقط في الجراء غير المعرضة، مما يشير إلى زيادة القابلية للإصابة بالإنتان المتأخر (LOS). كانت هذه القابلية المتزايدة مرتبطة بزيادة انتقال البكتيريا إلى أعضاء بعيدة، مما يشير إلى أن التعرض للمضادات الحيوية قبل الولادة يؤثر سلبًا على استجابات المناعة حديثي الولادة.
أظهر التحليل الإضافي أن علاج المضادات الحيوية قبل الولادة أدى إلى انخفاض كبير في مستويات IgA الإفرازية (SIgA) في كل من حليب الأم والأمعاء للجراء، وهو أمر حاسم للدفاع المناعي. كما أظهرت الدراسة أن الرضاعة الطبيعية من أمهات غير معالجات يمكن أن تخفف بعض الآثار السلبية للتعرض للمضادات الحيوية قبل الولادة، حيث أظهرت تجارب الرضاعة المتبادلة تحسين مستويات IgA ومعدلات البقاء في الجراء المولودة لأمهات عولجن بالمضادات الحيوية ولكن تم إرضاعها من أمهات ضابطة. بالإضافة إلى ذلك، تضمنت الآثار طويلة الأمد لعلاج المضادات الحيوية قبل الولادة اختلالًا مستمرًا في ميكروبيوم الأمعاء حديثي الولادة، يتميز بتقليل التنوع الميكروبي وتغير التركيب البكتيري. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية تعرض الأم للمضادات الحيوية خلال الحمل على تطوير جهاز المناعة لدى حديثي الولادة وتبرز إمكانية الرضاعة الطبيعية لاستعادة بعض وظائف المناعة.
القيود
في هذه الدراسة، سعى المؤلفون إلى تمييز أدوار الأجسام المضادة IgA في حليب الأم والميكروبات المنقولة عموديًا في حماية حديثي الولادة من العدوى. وقد اعترفوا بصعوبة هذه المهمة، نظرًا للاعتماد المتبادل بين IgA والميكروبات، حيث يمكن أن تؤثر التغيرات في أحدهما على الآخر. لمعالجة ذلك، استخدم الباحثون الأبيراز وتجارب الرضاعة المتبادلة، والتي يعتقدون أنها قللت بشكل فعال من التداخل بين هذه المتغيرات. تشير نتائجهم إلى أنه بينما تلعب IgA في حليب الأم دورًا حاسمًا في حماية الجراء من الإنتان المتأخر (LOS)، يمكن أن تعوض الميكروبات المكتسبة عند الولادة عن غياب IgA الأم.
كما أشار المؤلفون إلى أن نتائجهم قد لا تكون قابلة للتطبيق عالميًا عبر نماذج أو تحديات ميكروبية مختلفة. وأبرزوا الدور المحتمل لمكونات مناعية أخرى، مثل المكمل، في تشكيل الميكروبات وتوفير المقاومة للميكروبات المسببة للأمراض، كما يتضح من الدراسات الحديثة التي تتعلق بحذف المكمل وعدوى معينة. علاوة على ذلك، بينما يعكس نظام علاج المضادات الحيوية المستخدم في دراستهم الممارسات السريرية، يحذر المؤلفون من الافتراض بأن تأثيرات وقائية مماثلة ستحدث في البشر. ومع ذلك، يشيرون إلى نتائج حديثة تشير إلى أن حليب الأم من الأمهات المعالجات بالمضادات الحيوية يظهر مستويات منخفضة من IgA، مما يوحي بأن ديناميكيات مماثلة قد توجد في الرضع.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.11.001
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39603245
Publication Date: 2024-11-26
Author(s): Carlo Pietrasanta et al.
Primary Topic: Infant Nutrition and Health
Overview
This research investigates the effects of antibiotic (Abx) treatment during pregnancy on neonatal immune development, revealing significant implications for offspring health. The study demonstrates that newborn mice born to Abx-treated mothers exhibit increased susceptibility to late-onset sepsis, which correlates with diminished levels of maternal breast milk immunoglobulin A (IgA), reduced neonatal fecal IgA, and impaired IgA coating of intestinal bacteria. These factors contribute to the translocation of intestinal pathobionts, leading to compromised immune responses.
Furthermore, weaned young adults from Abx-treated dams showed a marked decrease in IgA+ plasma cells in the ileum and colon, lower levels of fecal secretory IgA (SIgA), and a reduction in colonic CD4+ T regulatory and T helper 17-like lymphocytes, alongside a less diverse fecal microbiome. Notably, the administration of apyrase, which enhances SIgA secretion, resulted in increased IgA production in breast milk and conferred protection against sepsis in the pups. Additionally, breast milk from untreated mothers was able to restore normal immune phenotypes in pups born to Abx-treated mothers. These findings underscore the critical role of prenatal antibiotic exposure on breast milk IgA levels and the subsequent long-term effects on intestinal mucosal immunity through breastfeeding.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the critical transformations occurring in the immune system of mammals during early life, particularly influenced by the developing neonatal microbiome. It emphasizes the reciprocal relationship between the neonatal immune system and the microbiome, especially within the gut, where the microbiome significantly shapes the development of key immune components such as antimicrobial peptides (AMPs), dendritic cells (DCs), innate lymphoid cells (ILCs), and antigen-specific B and T lymphocytes. A notable immune feature affected by the microbiome is the production of secretory immunoglobulin A (SIgA), which plays a vital role in protecting against infections and is primarily acquired from maternal breast milk during early life.
The paper also discusses the implications of antibiotic (Abx) use during pregnancy, which affects a significant percentage of pregnant women. It notes that maternal Abx treatment can lead to altered neonatal immune responses and increased susceptibility to late-onset neonatal sepsis (LOS) due to intestinal dysbiosis and impaired interleukin (IL)-17 production. The authors aim to investigate the specific effects of maternal Abx administered exclusively before delivery on neonatal immune function and the risk of LOS, revealing that such treatment significantly reduces IgA production in breast milk and disrupts the development of IgA-producing plasma cells in the neonatal intestine, with potential long-term consequences even after breastfeeding ceases.
Methods
In this section, the authors outline the availability of the E. coli mCherry K1 strain developed during the study. The strain will be accessible upon request, although the authors indicate that a payment and/or a completed materials transfer agreement may be necessary if the strain is intended for commercial use. For further inquiries or additional information, interested parties are directed to contact the lead researcher via the provided email address (maria.rescigno@hunimed.eu).
Additionally, the section briefly mentions the experimental models and subject details, although specific information regarding these models is not included in the extracted text. This suggests that further elaboration on the experimental design and subject characteristics may be found in subsequent sections of the paper.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It details the outcomes of the study, highlighting significant data trends, statistical analyses, and any relevant mathematical relationships observed. The results are typically accompanied by visual aids such as graphs or tables to facilitate comprehension and illustrate the findings clearly.
In this section, the authors may also discuss the implications of their results in relation to the hypotheses posed at the outset of the study. They may compare their findings with previous research, indicating whether their results support or contradict existing literature. Overall, this section serves to provide a comprehensive overview of the empirical evidence gathered, laying the groundwork for subsequent discussion and conclusions.
Discussion
The research investigates the impact of prenatal antibiotic (Abx) exposure on neonatal immunity, intestinal structure, and susceptibility to infections, particularly E. coli sepsis. Pregnant C57BL/6 mice were administered a mixture of commonly used antibiotics during the late stages of pregnancy, resulting in significant alterations in maternal gut microbiota and a reduction in antimicrobial protein expression, without affecting the structural integrity of the intestinal epithelium or permeability. Notably, pups exposed to prenatal Abx exhibited a dramatically increased mortality rate (63%) when challenged with E. coli, compared to a mere 10% in unexposed pups, indicating a heightened susceptibility to late-onset sepsis (LOS). This increased vulnerability correlated with enhanced bacterial translocation to distant organs, suggesting that prenatal Abx exposure adversely affects neonatal immune responses.
Further analysis revealed that prenatal Abx treatment led to a significant reduction in secretory IgA (SIgA) levels in both breast milk and the gastrointestinal tracts of the pups, which is critical for immune defense. The study also demonstrated that breastfeeding from untreated mothers could mitigate some of the adverse effects of prenatal Abx exposure, as cross-fostering experiments showed improved IgA levels and survival rates in pups born to Abx-treated mothers but breastfed by control mothers. Additionally, long-term effects of prenatal Abx treatment included persistent dysbiosis in the neonatal gut microbiota, characterized by reduced microbial diversity and altered bacterial composition. Overall, the findings underscore the importance of maternal antibiotic exposure during pregnancy on the developing immune system of neonates and highlight the potential for breastfeeding to restore some immune functions.
Limitations
In this study, the authors aimed to differentiate the roles of maternal breastmilk immunoglobulin A (IgA) and vertically transmitted microbiota in neonatal protection against infections. They acknowledged the complexity of this task, given the interdependence of IgA and microbiota, where alterations in one can influence the other. To address this, the researchers employed apyrase and cross-fostering experiments, which they believe effectively minimized interference between these variables. Their findings indicate that while breastmilk IgA plays a crucial role in safeguarding pups from late-onset sepsis (LOS), the microbiota acquired at birth can compensate for the absence of maternal IgA.
The authors also noted that their results may not be universally applicable across different models or microbial challenges. They highlighted the potential involvement of other immune components, such as complement, in shaping the microbiota and providing resistance to enteropathogens, as evidenced by recent studies involving complement deletion and specific infections. Furthermore, while the antibiotic treatment regimen used in their study reflects clinical practices, the authors caution against assuming that similar protective effects would occur in humans. Nonetheless, they reference recent findings indicating that breastmilk from antibiotic-treated mothers shows reduced IgA levels, suggesting that analogous dynamics may exist in infants.