DOI: https://doi.org/10.1111/ene.70588
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41999163
تاريخ النشر: 2026-04-01
المؤلف: Michelangelo Mancuso وآخرون
الموضوع الرئيسي: وظيفة الميتوكوندريا والمرض
نظرة عامة
تحدد قسم ورقة البحث الإجماع الدولي حول التعريف والتشخيص وإدارة اعتلال الدماغ العضلي الميتوكوندري، الحماض اللبني ونوبات تشبه السكتة الدماغية (MELAS)، وهو اضطراب ميتوكوندري نادر يتميز بتنوع سريري. تم تطوير الإجماع من خلال عملية دلفي تشمل خبراء من منظمات مختلفة، بما في ذلك الشبكة الأوروبية المرجعية للأمراض العصبية العضلية وجمعية الطب الميتوكوندري الأمريكية. أدت مراجعة منهجية للأدبيات إلى تقييم 54 بيانًا بشأن MELAS، مع إجراء تعديلات بناءً على مناقشات الإجماع.
تشمل النتائج الرئيسية تعريف MELAS كمتلازمة سريرية تتميز بنوبة واحدة أو أكثر من نوبات تشبه السكتة الدماغية (SLE) المرتبطة بخلل ميتوكوندري بسبب متغيرات الحمض النووي الميتوكوندري المسببة للأمراض، وخاصة m.3243A>G في MT-TL1. نصحت اللجنة بعدم استخدام مصطلحات مثل “شبيه MELAS” وأكدت أن فعالية المكملات المختلفة، بما في ذلك L-أرجينين وCoenzyme Q10، لا تزال غير مثبتة وتتطلب مزيدًا من التحقق السريري. بالإضافة إلى ذلك، يوصي الإجماع بالبدء الفوري في استخدام أدوية مضادة للتشنجات خلال SLE ويقترح أن الكورتيكوستيرويدات الوريدية قد تكون مفيدة في الحالات الحادة. كما تم تأييد نهج متعدد التخصصات لإدارة المضاعفات العصبية والنفسية العصبية والنظامية، بهدف توحيد الممارسات السريرية وتوجيه الأبحاث المستقبلية في هذا المجال.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث متلازمة اعتلال الدماغ العضلي الميتوكوندري، الحماض اللبني، ونوبات تشبه السكتة الدماغية (MELAS)، وهو اضطراب نادر موروث من الأم ناجم بشكل أساسي عن متغيرات الحمض النووي الميتوكوندري (mtDNA)، وخاصة المتغير m.3243A>G في جين MT-TL1. يتميز علم الأمراض الفسيولوجية لـ MELAS بوجود متغيرات mtDNA المسببة للأمراض الهتروبلزمية التي تؤدي إلى خلل في الأنسجة المتنوعة، خاصة في الأعضاء التي تتطلب الطاقة مثل الدماغ والعضلات الهيكلية. الأعراض السريرية غير متجانسة، مع أعراض مبكرة تشمل التشنجات، السكري، الصداع، عدم تحمل التمارين، وفقدان السمع العصبي الحسي. ميزة رئيسية، نوبات تشبه السكتة الدماغية (SLE)، يمكن أن تؤدي إلى تدهور عصبي كبير وتتميز بأعراض مثل الصداع، الغثيان، والعيوب العصبية البؤرية.
تسلط الورقة الضوء على الفهم المتطور لـ MELAS، مشيرة إلى أن العروض المتأخرة تكتسب اعترافًا متزايدًا وأن معايير التشخيص الأصلية قد تم تكملتها بأطر بديلة. تهدف هذه الأطر إلى تضمين طيف MELAS الأوسع، الذي يشمل متلازمات سريرية متنوعة مرتبطة بالمتغير m.3243A>G. على الرغم من الأبحاث المستمرة حول العوامل العلاجية للأمراض الميتوكوندرية الأولية، لا يزال هناك نقص في الإجماع حول تشخيص وإدارة MELAS وSLE، مما يعقد الممارسة السريرية. لمعالجة هذه التحديات، بدأت الشبكة الأوروبية المرجعية للأمراض العصبية العضلية تعاونًا لتطوير بيان إجماع حول تشخيص وإدارة MELAS لكل من الفئات السكانية للأطفال والبالغين، بدعم من الجمعيات الطبية ذات الصلة.
الطرق
في هذه الدراسة، تم استخدام طريقة دلفي لتأسيس إجماع حول تشخيص وإدارة MELAS (اعتلال الدماغ العضلي الميتوكوندري، الحماض اللبني، ونوبات تشبه السكتة الدماغية). تتضمن هذه الطريقة المنهجية جمع آراء من لجنة من الخبراء، مما يسمح لهم بتقديم رؤاهم بشكل فردي ومجهول. تُعرف هذه المنهجية بفعاليتها في توليد توصيات بالإجماع حول مواضيع محددة، بما في ذلك جوانب مختلفة من الأمراض الميتوكوندرية الأولية (PMD).
لضمان الصرامة والشفافية في عملية الإجماع، التزمت الدراسة بقائمة مراجعة ACCORD (وثيقة الإبلاغ عن الإجماع الدقيق). بالإضافة إلى ذلك، استخدمت أداة دعم من الشبكات الأوروبية المرجعية (ERNs) واتبعت الإرشادات التي وضعتها الأكاديمية الأوروبية للأعصاب لتطوير والإبلاغ عن إرشادات الممارسة السريرية المتعلقة بالاضطرابات العصبية النادرة. يبرز هذا النهج المنظم الالتزام بتوصيات شاملة وموثوقة في إدارة MELAS.
النتائج
في الجولة الأولية من دراسة دلفي، لم تحقق عدة بيانات تتعلق بالتعريفات السريرية والأطر التشخيصية لـ MELAS (اعتلال الدماغ العضلي الميتوكوندري، الحماض اللبني، ونوبات تشبه السكتة الدماغية) وSLE (الذئبة الحمامية الجهازية) العتبة المحددة مسبقًا للإجماع، مما استلزم مزيدًا من المناقشة المنهجية. لوحظ تباين كبير ليس فقط في معايير التشخيص ولكن أيضًا في استراتيجيات العلاج في المرحلة الحادة. تناول الاستطلاع أيضًا أساليب الإدارة للأعراض النفسية، وعلاج الصداع، والمضاعفات النظامية المتعلقة بالحالتين.
خلال الاجتماع الوجهي التالي، اتفق المشاركون على إعادة صياغة عدة استفسارات لم تحقق الإجماع سابقًا. في النهاية، اختتمت عملية دلفي بإجماع يشير إلى الحاجة إلى تعريفات محدثة وأكثر دقة لـ MELAS وSLE، تعكس إجماع الخبراء المصنف كدليل من المستوى الرابع. البيانات النهائية التي حققت الإجماع ملخصة في النص ومفصلة في الجدول 1، مع توفر بيانات استجابة شاملة في الملف S3.
المناقشة
تحدد قسم المناقشة في ورقة البحث الإجماع الذي توصلت إليه لجنة مكونة من 25 خبيرًا، بما في ذلك الأطباء وممثلي المرضى، بشأن معايير التشخيص وإدارة الاضطرابات الميتوكوندرية، وخاصة MELAS (اعتلال الدماغ العضلي الميتوكوندري، الحماض اللبني، ونوبات تشبه السكتة الدماغية) وSLE (نوبات تشبه السكتة الدماغية). أكدت اللجنة على ضرورة وجود مصطلحات تشخيصية أوضح لتقليل التصنيف الخاطئ وتعزيز توافق الممارسة السريرية مع علم الأمراض الميتوكوندري الحالي. عرّفوا MELAS كمتلازمة متميزة تتميز بـ SLE وخلل ميتوكوندري بسبب متغيرات mtDNA المسببة للأمراض، بينما تم وصف SLE كمتلازمة دماغية حادة/تحت حادة تظهر بأعراض عصبية أو نفسية، وغالبًا ما تكون مصحوبة بتغيرات في التصوير بالرنين المغناطيسي.
سلط الإجماع الضوء على تعقيد إدارة SLE، التي تظل إلى حد كبير تجريبية بسبب نقص الأدلة التي تدعم الخيارات العلاجية الحالية. شملت التوصيات البدء الفوري في استخدام أدوية مضادة للتشنجات عند الشك السريري في حدوث التشنجات، والمراقبة الدقيقة للوظائف الحيوية، وتجنب العلاجات التي تستهدف نقص التروية الوعائية. اعترفت اللجنة بنقص العلاجات المحددة المثبتة للمرض ودعت إلى استراتيجيات إدارة فردية منسقة من قبل فرق متعددة التخصصات. كما حددوا فجوات كبيرة في المعرفة، داعين إلى تجارب عشوائية محكمة مصممة جيدًا وتعريفات موحدة لتسهيل الأبحاث المستقبلية وتحسين نتائج المرضى. بشكل عام، تهدف بيانات الإجماع إلى توفير نهج منظم لتشخيص وإدارة MELAS وSLE، مع معالجة الاحتياجات الحرجة في مجال الطب الميتوكوندري.
DOI: https://doi.org/10.1111/ene.70588
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41999163
Publication Date: 2026-04-01
Author(s): Michelangelo Mancuso et al.
Primary Topic: Mitochondrial Function and Pathology
Overview
The research paper section outlines the international consensus on the definition, diagnosis, and management of Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic acidosis and Stroke-like episodes (MELAS), a rare mitochondrial disorder characterized by clinical variability. The consensus was developed through a Delphi process involving experts from various organizations, including the European Reference Network for Neuromuscular Diseases and the US Mitochondrial Medicine Society. A systematic literature review led to the evaluation of 54 statements regarding MELAS, with revisions made based on consensus discussions.
Key findings include the definition of MELAS as a clinical syndrome marked by one or more stroke-like episodes (SLE) associated with mitochondrial dysfunction due to pathogenic mitochondrial DNA variants, particularly m.3243A>G in MT-TL1. The panel advised against using terms like “MELAS-like” and emphasized that the efficacy of various supplements, including L-arginine and coenzyme Q10, remains unproven and requires further clinical validation. Additionally, the consensus recommends prompt initiation of antiseizure medications during SLE and suggests that intravenous corticosteroids may be beneficial in acute situations. A multidisciplinary approach to managing neurological, neuropsychiatric, and systemic complications was also endorsed, aiming to standardize clinical practices and guide future research in this field.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes (MELAS) syndrome, a rare maternally inherited disorder primarily caused by mitochondrial DNA (mtDNA) variants, particularly the m.3243A>G variant in the MT-TL1 gene. The pathophysiology of MELAS is characterized by heteroplasmic pathogenic mtDNA variants leading to diverse tissue dysfunction, especially in energy-demanding organs such as the brain and skeletal muscle. Clinical manifestations are heterogeneous, with early symptoms including seizures, diabetes, headaches, exercise intolerance, and sensorineural hearing loss. A key feature, stroke-like episodes (SLE), can result in significant neurological decline and is marked by symptoms such as headache, nausea, and focal neurological deficits.
The paper highlights the evolving understanding of MELAS, noting that late-onset presentations are increasingly recognized and that the original diagnostic criteria have been supplemented by alternative frameworks. These frameworks aim to encompass the broader MELAS spectrum, which includes various clinical syndromes associated with the m.3243A>G variant. Despite ongoing research into therapeutic agents for primary mitochondrial diseases, there remains a lack of consensus on the diagnosis and management of MELAS and SLE, complicating clinical practice. To address these challenges, the European Reference Network for Neuromuscular Diseases initiated a collaboration to develop a consensus statement on the diagnosis and management of MELAS for both pediatric and adult populations, endorsed by relevant medical societies.
Methods
In this study, the Delphi method was employed to establish a consensus on the diagnosis and management of MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes). This systematic approach involves gathering opinions from a panel of experts, allowing them to contribute their insights individually and anonymously. The methodology is recognized for its effectiveness in generating consensus recommendations on specific topics, including various aspects of primary mitochondrial diseases (PMD).
To ensure the rigor and transparency of the consensus process, the study adhered to the ACCORD (ACcurate COnsensus Reporting Document) checklist. Additionally, it utilized a supporting tool from the European Reference Networks (ERNs) and followed the guidelines set forth by the European Academy of Neurology for developing and reporting clinical practice guidelines related to rare neurological disorders. This structured approach underscores the commitment to comprehensive and reliable recommendations in the management of MELAS.
Results
In the initial round of the Delphi study, several statements concerning the clinical definitions and diagnostic frameworks for MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) and SLE (Systemic Lupus Erythematosus) did not achieve the predefined consensus threshold, necessitating further structured discussion. Significant divergence was noted not only in diagnostic criteria but also in acute-phase therapeutic strategies. The survey also addressed management approaches for psychiatric symptoms, headache treatment, and systemic complications related to both conditions.
During the subsequent face-to-face meeting, participants agreed to reformulate several queries that had previously failed to gain consensus. Ultimately, the Delphi process concluded with a consensus indicating the need for updated and more precise definitions for MELAS and SLE, reflecting expert consensus classified as level IV evidence. The finalized statements that reached consensus are summarized in the text and detailed in Table 1, with comprehensive response data available in File S3.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines the consensus reached by a panel of 25 experts, including clinicians and patient representatives, regarding the diagnostic criteria and management of mitochondrial disorders, specifically MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes) and SLE (Stroke-like episodes). The panel emphasized the necessity for clearer diagnostic terminology to minimize misclassification and enhance clinical practice alignment with current mitochondrial pathophysiology. They defined MELAS as a distinct syndrome characterized by SLE and mitochondrial dysfunction due to pathogenic mtDNA variants, while SLE was described as an acute/subacute brain syndrome manifesting with neurological or psychiatric symptoms, often accompanied by MRI changes.
The consensus highlighted the complexity of managing SLE, which remains largely empirical due to limited evidence supporting current therapeutic options. Recommendations included prompt initiation of antiseizure medications upon clinical suspicion of seizures, careful monitoring of vital functions, and avoidance of therapies targeting vascular ischemia. The panel acknowledged the lack of proven disease-specific treatments and advocated for individualized management strategies coordinated by multidisciplinary teams. They also identified significant gaps in knowledge, calling for well-designed randomized controlled trials and standardized definitions to facilitate future research and improve patient outcomes. Overall, the consensus statements aim to provide a structured approach to the diagnosis and management of MELAS and SLE, addressing critical needs in the field of mitochondrial medicine.