DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1641838
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40932870
تاريخ النشر: 2025-08-26
المؤلف: Hongjin Gao وآخرون
الموضوع الرئيسي: المركبات النشطة بيولوجياً وعوامل مضادة للورم
نظرة عامة
سرطان الميلانوما هو سرطان شائع بين الأفراد ذوي البشرة الفاتحة، وقد أظهرت المنتجات الطبيعية المستمدة من النباتات والحيوانات إمكانات في تثبيط نموه وغزوه وانتشاره. تصنف هذه المراجعة هذه المركبات النشطة حيوياً بناءً على آليات عملها، مع تسليط الضوء على قدرتها على تحفيز موت الخلايا المبرمج في خلايا الميلانوما من خلال مسارات الإشارة المختلفة. على سبيل المثال، تمنع مركبات مثل رودوبسين ومشتق البنسلين تريازوليل ببتيديل TAP7f مسار إشارة Wnt/β-catenin، مما يؤدي إلى تقليل تكاثر الخلايا وهجرتها. بالإضافة إلى ذلك، تستهدف ريسفيراترول وفيتامين E دلتا-توكوترينول (δ-TT) مسارات الإجهاد الميتوكوندري والاحتباس الشبكي المعتمد على الكاسبيز، بينما تعمل شيكونين وبلومباكين من خلال مسار إشارة MAPK/ERK.
علاوة على ذلك، تظهر المنتجات الطبيعية مثل سيليمارين وكابسيسين وحمض الأورسوليك تأثيرات مضادة للسرطان متعددة الأهداف بكفاءة عالية وسمية منخفضة من خلال تعديل مسارات الإشارة المختلفة. تؤكد هذه النتائج على إمكانات المركبات الطبيعية في تنظيم أهداف بيولوجية متعددة، مما يمهد الطريق لتطبيقات سريرية مبتكرة في علاج الميلانوما. إن تطوير أدوية تعتمد على المنتجات الطبيعية يمثل مساراً واعداً لمعالجة قيود العلاجات الحالية للسرطان.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة تحول الميلانوسيتات الطبيعية إلى ميلانوما خبيثة بسبب الطفرات الخلوية العشوائية، مع تسليط الضوء على أنه على الرغم من أن الميلانوما الخبيثة تشكل أقل من 5% من سرطانات الجلد، إلا أنها مسؤولة عن الغالبية العظمى من الوفيات المرتبطة بسرطان الجلد. من المتوقع أن يرتفع معدل حدوث الميلانوما بشكل كبير بحلول عام 2040، خاصة بين السكان البيض، مع زيادة ملحوظة في معدلات الوفيات. تلعب الطفرات الجينية الرئيسية، وخاصة في جين BRAF، دوراً حاسماً في تطور الميلانوما، حيث تظهر حوالي 50% من الحالات طفرات في BRAF التي تنشط مسار إشارة MAPK، والذي يرتبط بتكاثر الخلايا وتقدم الورم.
تؤكد الورقة على التحديات في علاج الميلانوما النقيلي، حيث تكون الاستئصال الجراحي فعالاً فقط في المراحل المبكرة. تم استخدام العلاج الكيميائي التقليدي لإدارة الأعراض ونمو الورم، ولكن العلاجات الأحدث، بما في ذلك مثبطات BRAF ومثبطات نقاط التفتيش المناعية، قد أظهرت وعداً، على الرغم من وجود مضاعفات. تهدف المراجعة إلى استكشاف إمكانات المنتجات الطبيعية كعوامل مضادة للسرطان في علاج الميلانوما، مع ملاحظة أنشطتها البيولوجية المتنوعة وسميتها المنخفضة مقارنة بالعلاجات التقليدية. كما تسلط الضوء على أهمية هذه المركبات الطبيعية في تثبيط تقدم السرطان من خلال آليات مختلفة، بما في ذلك تعديل مسارات الإشارة الرئيسية المرتبطة بالميلانوما.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في الورقة البحثية الضوء على الدور الحاسم لمسار إشارة Wnt/β-catenin في نشوء الميلانوما وتؤكد على إمكاناته كهدف لتطوير أدوية جديدة. تستعرض المركبات الطبيعية المختلفة وآليات عملها ضد الميلانوما، بما في ذلك إيمودين، وألو-إيمودين، وTAP7f، وCoenzyme Q0، التي تمنع تكاثر خلايا الميلانوما وهجرتها من خلال تعديل مسار Wnt/β-catenin. بالإضافة إلى ذلك، تحفز مركبات مثل ريسفيراترول وδ-TT موت الخلايا المبرمج في خلايا الميلانوما من خلال إجهاد الشبكة الإندوبلازمية وتعديل مسار MAPK، بينما تظهر مركبات أخرى مثل بلومباكين وميليتين تأثيرات مضادة للسرطان من خلال استهداف إشارة PI3K/AKT/mTOR.
تناقش هذه القسم أيضًا الأسباب المتعددة لعوامل الميلانوما، بما في ذلك العوامل البيئية والجينية، وتستعرض التقدمات التاريخية في العلاج، مثل موافقات إدارة الغذاء والدواء على داكارباين وجرعات عالية من إنترلوكين-2. على الرغم من هذه التطورات، تظل النتائج العلاجية دون المستوى الأمثل، مما يستدعي المزيد من الاستكشاف للعلاجات المستهدفة، وخاصة تلك التي تثبط بروتينات BRAF وNRAS المتحورة. تؤكد النتائج على الحاجة إلى استمرار البحث في كل من العوامل العلاجية الحالية والجديدة لتعزيز فعالية العلاج للميلانوما.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1641838
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40932870
Publication Date: 2025-08-26
Author(s): Hongjin Gao et al.
Primary Topic: Bioactive Compounds and Antitumor Agents
Overview
Melanoma is a prevalent cancer among fair-skinned individuals, and natural products derived from plants and animals have shown potential in inhibiting its growth, invasion, and metastasis. This review categorizes these bioactive compounds based on their mechanisms of action, highlighting their ability to induce apoptosis in melanoma cells through various signaling pathways. For example, compounds such as rhodopsin and the triazolylpeptidyl penicillin derivative TAP7f inhibit the Wnt/β-catenin signaling pathway, leading to decreased cell proliferation and migration. Additionally, resveratrol and vitamin E delta-tocotrienol (δ-TT) target caspase-dependent mitochondrial and endoplasmic reticulum stress pathways, while shikonin and plumbagin act through the MAPK/ERK signaling pathway.
Moreover, natural products like silymarin, capsaicin, and ursolic acid demonstrate multi-targeted anticancer effects with high efficacy and low toxicity by modulating various signaling pathways. These findings underscore the potential of natural compounds to regulate multiple biological targets, paving the way for innovative clinical applications in melanoma therapy. The development of drugs based on natural products presents a promising avenue for addressing the limitations of current cancer treatments.
Introduction
The introduction of the paper discusses the transformation of normal melanocytes into malignant melanoma due to random cellular mutations, highlighting that although malignant melanoma constitutes less than 5% of skin cancers, it is responsible for the majority of skin cancer-related fatalities. The incidence of melanoma is projected to rise significantly by 2040, particularly among white populations, with a notable increase in mortality rates. Key genetic mutations, particularly in the BRAF gene, play a critical role in melanoma development, with approximately 50% of cases exhibiting BRAF mutations that activate the MAPK signaling pathway, which is implicated in cell proliferation and tumor progression.
The paper emphasizes the challenges in treating metastatic melanoma, where surgical resection is effective only in early stages. Traditional chemotherapy has been employed to manage symptoms and tumor growth, but newer therapies, including BRAF inhibitors and immune checkpoint inhibitors, have shown promise, albeit with complications. The review aims to explore the potential of natural products as anti-cancer agents in melanoma treatment, noting their diverse biological activities and lower toxicity compared to conventional therapies. It highlights the importance of these natural compounds in inhibiting cancer progression through various mechanisms, including the modulation of key signaling pathways associated with melanoma.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of the Wnt/β-catenin signaling pathway in melanoma pathogenesis and emphasizes its potential as a target for novel drug development. It reviews various natural compounds and their mechanisms of action against melanoma, including emodin, aloe-emodin, TAP7f, and Coenzyme Q0, which inhibit melanoma cell proliferation and migration by modulating the Wnt/β-catenin pathway. Additionally, compounds like resveratrol and δ-TT induce apoptosis in melanoma cells through ER stress and MAPK pathway modulation, while others like plumbagin and melittin demonstrate anti-cancer effects by targeting PI3K/AKT/mTOR signaling.
The section also discusses the multifactorial etiology of melanoma, including environmental and genetic factors, and reviews historical treatment advancements, such as the FDA approvals of dacarbazine and high-dose interleukin-2. Despite these developments, therapeutic outcomes remain suboptimal, necessitating further exploration of targeted therapies, particularly those inhibiting mutated BRAF and NRAS proteins. The findings underscore the need for continued research into both existing and novel therapeutic agents to enhance treatment efficacy for melanoma.