DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1670379
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41573560
تاريخ النشر: 2026-01-07
المؤلف: Zhaohui Sheng وآخرون
الموضوع الرئيسي: الأيض، السكري، والسرطان
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من ورقة البحث دور كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP (AMPK) في تنظيم توازن الطاقة والاستجابات المناعية، مع تسليط الضوء على أهميته كهدف علاجي للاضطرابات المناعية الأيضية مثل السمنة، مقاومة الأنسولين، والأمراض التنكسية العصبية. تستعرض المراجعة التأثيرات التآزرية للمركبات الحيوية المستمدة من النباتات (بما في ذلك الكيرسيتين، الريسفيراترول، والكركمين) والتمارين الرياضية على إشارات AMPK، مع التأكيد على تأثيرها المشترك على النتائج الأيضية والمناعية. حددت عملية بحث منهجية في الأدبيات 14 دراسة قبل سريرية تُظهر أن هذه التدخلات تعزز فسفرة AMPK، وتعزز تكوين الميتوكوندريا، وتزيد من امتصاص الجلوكوز، وتساعد في أكسدة الدهون، بينما تقلل في الوقت نفسه من السيتوكينات المؤيدة للالتهاب (مثل TNF-α، IL-6) وإشارات NF-κB من خلال مسارات SIRT1/PGC-1α/Nrf2.
تشير النتائج إلى أن الجمع بين المركبات الحيوية الطبيعية والنشاط البدني يعدل بشكل كبير إشارات AMPK، مما يحسن من المرونة الأيضية ويخفف من الالتهاب المزمن عبر تثبيط NF-κB وتوجيه ماكروفاجات M2. وهذا يضع مثل هذه التدخلات المشتركة كاستراتيجيات علاجية واعدة وفعالة من حيث التكلفة لإدارة الاضطرابات المناعية الأيضية، بما في ذلك السمنة، داء السكري من النوع 2، والأمراض التنكسية العصبية. ومع ذلك، يشير المؤلفون إلى الحاجة إلى مزيد من الدراسات الآلية لمعالجة التباين في تصاميم الدراسات، والقيود في البيانات السريرية، واستكشاف التنظيم الوراثي (مثل الأسيتيل من الهيستون، miRNAs) لتحسين الأساليب غير الدوائية المخصصة. سيساهم معالجة هذه القيود في تعزيز الإمكانات لاستراتيجيات علاجية مخصصة تستفيد من الرؤى المناعية والوراثية لتحسين نتائج الصحة العالمية.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث التحديات الصحية العالمية الكبيرة التي تطرحها الاضطرابات المناعية الأيضية، بما في ذلك السمنة، مقاومة الأنسولين، الأمراض القلبية الوعائية، والحالات التنكسية العصبية، والتي تتميز بالالتهاب المزمن والطرق الأيضية غير المنظمة. يلعب كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP (AMPK) دورًا مركزيًا في هذه الاضطرابات، حيث يعد منظمًا رئيسيًا لتوازن الطاقة الخلوية الذي يعزز العمليات الأيضية المفيدة بينما يثبط الالتهاب. تؤكد الورقة على إمكانية تنشيط AMPK كاستراتيجية علاجية، خاصة من خلال الأساليب غير الدوائية مثل التمارين الرياضية والمركبات الحيوية المستمدة من النباتات، نظرًا للقيود المفروضة على المحفزات الدوائية الحالية لـ AMPK مثل الميتفورمين.
تجمع المراجعة بين البيانات قبل السريرية التي تشير إلى أن المركبات المستمدة من النباتات، بما في ذلك البوليفينولات والكركمين، يمكن أن تنشط AMPK وتعزز الاستجابات الأيضية والمضادة للالتهابات في أنسجة متعددة. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت أشكال مختلفة من النشاط البدني، مثل التدريب على التحمل والتدريب المتقطع عالي الكثافة، أنها تزيد من تنظيم AMPK، مما يحسن من حساسية الأنسولين ووظيفة الميتوكوندريا. يبرز المؤلفون التأثيرات التآزرية للجمع بين المركبات الحيوية والتمارين الرياضية، والتي قد تؤدي إلى تحسينات أكبر في استقلاب الجلوكوز والالتهاب مقارنة بأي تدخل بمفرده. ومع ذلك، يشيرون إلى أن الآليات وراء هذه التأثيرات المشتركة، بما في ذلك تأثيرها على تنظيم السيتوكينات والتعديلات الوراثية، لا تزال غير مستكشفة بشكل كاف. تهدف المراجعة إلى معالجة هذه الفجوات واقتراح اتجاهات البحث المستقبلية لتحسين الاستراتيجيات غير الدوائية لإدارة الاضطرابات المناعية الأيضية، وبالتالي المساهمة في تدخلات صحية فعالة ومتاحة.
الطرق
تضمنت المنهجية المستخدمة في هذا البحث بحثًا منهجيًا في الأدبيات عبر PubMed وScopus وWeb of Science من يناير 2000 إلى أبريل 2025، مستهدفة الدراسات المتعلقة بإشارات AMPK، المركبات الحيوية الطبيعية، والتمارين الرياضية في سياق الاضطرابات المناعية الأيضية. تم التركيز على الأدبيات من 2014 إلى 2024، واستخدمت كلمات رئيسية مثل “AMPK”، “المركبات النباتية”، “التمارين الرياضية”، و”المناعة الأيضية”، وتم تحسينها باستخدام عوامل بوليانية. من بين 250 دراسة تم فحصها، استوفت 14 منها معايير الإدراج، مع التركيز على الدراسات قبل السريرية باللغة الإنجليزية بينما تم استبعاد الدراسات البشرية بسبب نقص البيانات السريرية حول التدخلات المشتركة.
يوضح القسم أيضًا دور AMPK كإنزيم محوري في الأيض الخلوي للطاقة، حيث يعمل كجهاز استشعار الطاقة الرئيسي في الجسم. يحدث تنشيط AMPK عندما تنخفض مستويات الطاقة الخلوية، مما يشير إليه انخفاض ATP وزيادة AMP، مما يؤدي إلى الفسفرة في موقع الثريونين 172 على الوحدة الفرعية α من مركب AMPK. يتم تسهيل هذا التنشيط بواسطة كينازات مثل LKB1 وCaMKK2، مما يحول العمليات الخلوية نحو إنتاج الطاقة بينما يثبط الأنشطة المستهلكة للطاقة، مما يستعيد توازن الطاقة خلال ظروف الضغط مثل التمارين الرياضية أو الصيام. تلعب الأهداف الرئيسية downstream لـ AMPK، بما في ذلك PGC-1α، أسيتيل-CoA كربوكسيلاز (ACC)، والهدف الميكانيكي من رابيمايسين (mTOR)، أدوارًا حاسمة في تعزيز تكوين الميتوكوندريا، وتعزيز أكسدة الدهون، والحفاظ على الطاقة، مما يرسخ AMPK كمنظم مركزي لتوازن الطاقة، خاصة في الأنسجة ذات الطلب العالي على الطاقة مثل العضلات الهيكلية والأنسجة القلبية.
المناقشة
يتناول القسم الدور المتعدد الأوجه لكيناز البروتين المنشط بواسطة AMP (AMPK) في تنظيم الاستجابات المناعية والصحة الأيضية، خاصة في سياق الاضطرابات المناعية الأيضية. لا يثبط AMPK إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهاب من خلال تثبيط إشارات NF-kB فحسب، بل يعزز أيضًا توجيه ماكروفاجات M2، مما يعزز الاستجابات المضادة للالتهاب. يضع هذا الدور المزدوج AMPK كمنظم حاسم لتوازن الأيض والمناعة، خاصة في حالات مثل السمنة والسكري. تعتبر التمارين، خاصة الأنشطة الهوائية، من المنشطات القوية لـ AMPK، مما يؤدي إلى فوائد أيضية كبيرة، بما في ذلك زيادة أكسدة الأحماض الدهنية وامتصاص الجلوكوز من خلال آليات تشمل انتقال GLUT4 إلى غشاء خلايا العضلات. يؤكد القسم على أن كل من التدريب المتقطع عالي الكثافة (HIIT) والتدريب المستمر معتدل الكثافة (MICT) ينشطان AMPK بشكل فعال، مع إمكانية HIIT في إحداث استجابة أقوى بسبب متطلباته العالية من الطاقة.
علاوة على ذلك، يبرز القسم تأثير البوليفينولات الطبيعية، مثل الكيرسيتين، الريسفيراترول، وEGCG، على تنشيط AMPK. يمكن أن تؤثر هذه المركبات بشكل مباشر على نسبة AMP/ATP أو تمارس تأثيرات غير مباشرة من خلال خصائصها المضادة للالتهابات والأكسدة. يتم التأكيد على التأثيرات التآزرية للجمع بين المركبات الحيوية والتمارين الرياضية، حيث تُظهر الدراسات قبل السريرية تعزيز تنشيط AMPK وتحسين النتائج الأيضية عبر أنسجة متعددة، بما في ذلك العضلات الهيكلية، القلب، الكبد، والدماغ. يقدم هذا الدمج بين المركبات الحيوية والنشاط البدني استراتيجية غير دوائية واعدة لإدارة الاضطرابات المناعية الأيضية، مع آثار محتملة على الوقاية والعلاج من حالات مثل السمنة، داء السكري من النوع 2، والأمراض القلبية الوعائية. تدعو النتائج إلى مزيد من البحث في استراتيجيات علاجية مخصصة تستفيد من التأثيرات التآزرية للتمارين الرياضية والمركبات الحيوية الغذائية على مسارات إشارات AMPK.
القيود
يسلط القسم الخاص بالقيود الضوء على العديد من نقاط القوة والضعف المنهجية للدراسات قبل السريرية التي تحقق في التأثيرات المشتركة للمركبات الحيوية والتمارين الرياضية على المسارات الأيضية والمضادة للالتهابات. بينما تُظهر هذه الدراسات باستمرار تنشيط مسار إشارات AMPK/SIRT1/PGC-1α عبر أنسجة متعددة، فإن صلتها الانتقالية تتعرض للخطر بسبب أحجام العينات الصغيرة، ونقص نظم الجرعات القياسية، وبروتوكولات التمارين غير المتجانسة. يزيد التباين في جرعات المركبات الحيوية (مثل الريسفيراترول الذي يتراوح من 10 إلى 150 ملغ/كغ/يوم) وشدة التمارين الرياضية من تعقيد المقارنات بين الدراسات وإمكانية إعادة الإنتاج. بالإضافة إلى ذلك، لم تستخدم العديد من الدراسات تحليلات إحصائية صارمة، مثل ANOVA ثنائية الاتجاه مع مصطلحات التفاعل، مما يحد من القدرة على تصنيف النتائج على أنها تآزرية بدلاً من مجرد إضافية.
علاوة على ذلك، توجد فجوات بحثية حاسمة، بما في ذلك غياب التحقيقات في الآليات الوراثية التي قد تدعم تنشيط AMPK ونقص في التوصيف المناعي الشامل. لا تزال مجموعة الأدلة الحالية قبل سريرية، مع وجود حواجز انتقالية كبيرة بسبب الاختلافات بين الأنواع في إشارات AMPK والتحديات في قياس الجرعات. لتعزيز الصلة الانتقالية لهذه النتائج، يؤكد المؤلفون على الحاجة إلى بروتوكولات قبل سريرية موحدة، وتحليلات صارمة لاستجابة الجرعة، وتجارب سريرية مصممة جيدًا على البشر. يعد معالجة هذه القيود أمرًا حيويًا لسد الفجوة بين نماذج الحيوانات والتطبيقات السريرية، مما يفتح الإمكانات العلاجية للتدخلات المشتركة بين المركبات الحيوية والتمارين الرياضية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1670379
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41573560
Publication Date: 2026-01-07
Author(s): Zhaohui Sheng et al.
Primary Topic: Metabolism, Diabetes, and Cancer
Overview
This section of the research paper discusses the role of AMP-activated protein kinase (AMPK) in regulating energy homeostasis and immune responses, highlighting its significance as a therapeutic target for immunometabolic disorders such as obesity, insulin resistance, and neurodegenerative diseases. The review examines the synergistic effects of plant-derived bioactives (including quercetin, resveratrol, and curcumin) and exercise on AMPK signaling, emphasizing their combined impact on metabolic and immunological outcomes. A systematic search of literature identified 14 preclinical studies demonstrating that these interventions enhance AMPK phosphorylation, promote mitochondrial biogenesis, increase glucose uptake, and facilitate lipid oxidation, while concurrently reducing proinflammatory cytokines (e.g., TNF-α, IL-6) and NF-κB signaling through the SIRT1/PGC-1α/Nrf2 pathways.
The findings suggest that the combination of natural bioactives and physical activity significantly modulates AMPK signaling, improving metabolic flexibility and mitigating chronic inflammation via NF-κB inhibition and M2 macrophage polarization. This positions such combined interventions as promising, cost-effective therapeutic strategies for managing immunometabolic disorders, including obesity, type 2 diabetes, and neurodegenerative diseases. However, the authors note the need for further mechanistic studies to address variability in study designs, limitations in clinical data, and to explore epigenetic regulation (e.g., histone acetylation, miRNAs) to optimize personalized non-pharmacological approaches. Addressing these limitations will enhance the potential for personalized therapeutic strategies that leverage immunological and epigenetic insights to improve global health outcomes.
Introduction
The introduction of the research paper addresses the significant global health challenges posed by immunometabolic disorders, including obesity, insulin resistance, cardiovascular diseases, and neurodegenerative conditions, which are characterized by chronic inflammation and dysregulated metabolic pathways. Central to these disorders is the role of AMP-activated protein kinase (AMPK), a key regulator of cellular energy balance that promotes beneficial metabolic processes while suppressing inflammation. The paper emphasizes the potential of activating AMPK as a therapeutic strategy, particularly through non-pharmacological approaches such as exercise and plant-derived bioactives, given the limitations of existing pharmacological AMPK activators like metformin.
The review synthesizes preclinical data indicating that various plant-derived compounds, including polyphenols and curcumin, can activate AMPK and enhance metabolic and anti-inflammatory responses in multiple tissues. Additionally, different forms of physical activity, such as endurance and high-intensity interval training, have been shown to upregulate AMPK, improving insulin sensitivity and mitochondrial function. The authors highlight the synergistic effects of combining bioactives with exercise, which may lead to greater improvements in glucose metabolism and inflammation than either intervention alone. However, they note that the mechanisms behind these combined effects, including their influence on cytokine regulation and epigenetic modifications, remain inadequately explored. The review aims to address these gaps and propose future research directions to optimize non-pharmacological strategies for managing immunometabolic disorders, thereby contributing to accessible and effective health interventions.
Methods
The methodology employed in this research involved a systematic literature search across PubMed, Scopus, and Web of Science from January 2000 to April 2025, targeting studies related to AMPK signaling, natural bioactives, and exercise in the context of immunometabolic disorders. The search, focusing on literature from 2014 to 2024, utilized keywords such as “AMPK,” “phytochemicals,” “exercise,” and “immunometabolism,” and was refined using Boolean operators. Out of 250 screened studies, 14 met the inclusion criteria, emphasizing preclinical studies in English while excluding human studies due to insufficient clinical data on combined interventions.
The section further elucidates the role of AMPK as a pivotal enzyme in cellular energy metabolism, acting as the body’s primary energy sensor. AMPK activation occurs when cellular energy levels decline, indicated by decreased ATP and increased AMP, leading to phosphorylation at the threonine 172 site on the α-subunit of the AMPK complex. This activation, facilitated by kinases such as LKB1 and CaMKK2, shifts cellular processes towards energy production while inhibiting energy-consuming activities, thereby restoring energy balance during stress conditions like exercise or fasting. Key downstream targets of AMPK, including PGC-1α, acetyl-CoA carboxylase (ACC), and the mechanistic target of rapamycin (mTOR), play crucial roles in enhancing mitochondrial biogenesis, promoting fat oxidation, and conserving energy, respectively, establishing AMPK as a central regulator of energy homeostasis, particularly in high-energy-demand tissues such as skeletal muscle and cardiac tissue.
Discussion
The section discusses the multifaceted role of AMP-activated protein kinase (AMPK) in regulating immune responses and metabolic health, particularly in the context of immunometabolic disorders. AMPK not only inhibits pro-inflammatory cytokine production by suppressing NF-kB signaling but also promotes M2 macrophage polarization, enhancing anti-inflammatory responses. This dual role positions AMPK as a crucial integrator of metabolic and immune homeostasis, particularly in conditions such as obesity and diabetes. Exercise, especially aerobic activities, serves as a potent activator of AMPK, leading to significant metabolic benefits, including increased fatty acid oxidation and glucose uptake through mechanisms involving the translocation of GLUT4 to the muscle cell membrane. The section emphasizes that both high-intensity interval training (HIIT) and moderate-intensity continuous training (MICT) effectively activate AMPK, with HIIT potentially eliciting a stronger response due to its higher energy demands.
Furthermore, the section highlights the impact of natural polyphenols, such as quercetin, resveratrol, and EGCG, on AMPK activation. These compounds can directly influence the AMP/ATP ratio or exert indirect effects through their anti-inflammatory and antioxidant properties. The synergistic effects of combining bioactive compounds with exercise are underscored, as preclinical studies demonstrate enhanced AMPK activation and improved metabolic outcomes across various tissues, including skeletal muscle, heart, liver, and brain. This integration of bioactives and physical activity presents a promising non-pharmacological strategy for managing immunometabolic disorders, with potential implications for the prevention and treatment of conditions like obesity, type 2 diabetes, and cardiovascular diseases. The findings advocate for further research into personalized therapeutic strategies that leverage the synergistic effects of exercise and dietary bioactives on AMPK signaling pathways.
Limitations
The section on limitations highlights several methodological strengths and weaknesses of preclinical studies investigating the combined effects of bioactives and exercise on metabolic and anti-inflammatory pathways. While these studies consistently demonstrate activation of the AMPK/SIRT1/PGC-1α signaling pathway across various tissues, their translational relevance is compromised by small sample sizes, lack of standardized dosing regimens, and heterogeneous exercise protocols. The variability in bioactive dosages (e.g., resveratrol ranging from 10 to 150 mg/kg/day) and exercise intensity further complicates cross-study comparisons and reproducibility. Additionally, many studies did not employ rigorous statistical analyses, such as two-way ANOVA with interaction terms, which limits the ability to classify outcomes as synergistic rather than merely additive.
Moreover, critical research gaps exist, including the absence of investigations into epigenetic mechanisms that may sustain AMPK activation and a lack of comprehensive immunological profiling. The current body of evidence remains preclinical, with significant translational barriers due to interspecies differences in AMPK signaling and challenges in dose scaling. To enhance the translational relevance of these findings, the authors emphasize the need for standardized preclinical protocols, rigorous dose-response analyses, and well-designed human clinical trials. Addressing these limitations is crucial for bridging the gap between animal models and clinical applications, thereby unlocking the therapeutic potential of combined bioactive-exercise interventions.