DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-026-03410-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42056381
تاريخ النشر: 2026-04-29
المؤلف: Andrew D. Southam وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
تبحث الدراسة في التغيرات الأيضية المرتبطة بسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (HNSCC) من خلال الميتابولوميات الإقليمية، مع التركيز على مناطق متميزة من نسيج الورم: حافة الورم، مركز الورم، والأنسجة غير الورمية المجاورة. باستخدام الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء جداً-مطياف الكتلة، تحدد الدراسة ارتفاعات ملحوظة في المستقلبات المرتبطة بنقص الأكسجة، مثل اللاكتات، والسكسينات، والفومارات، ونسبة اللاكتات: البيروفات، والتي تكون بارزة بشكل خاص في مركز الورم مقارنة بالأنسجة المجاورة.
بالإضافة إلى ذلك، يتغير أيض الكربون الأحادي بشكل ملحوظ في HNSCC، مع زيادة مستويات S-أدينوزيل ميثيونين (SAM) ومستقلباته، بما في ذلك S-أدينوزيل هوموسيستين، والبوليامينات، والنيوكليوزيدات الميثيلية. تسلط الدراسة الضوء على الروابط الأيضية بين الهيستيدين، التربتوفان، الكولين، وحمض الفوليك، كاشفة عن علاقات محددة بنسيج الورم. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن كل من حافة الورم والمركز تظهر تغييرات أيضية متميزة في الكربون الأحادي بالنسبة للأنسجة غير الورمية، مع حجم أكبر من التغيير في المركز، مما يبرز التباينات المعتمدة على الموقع في أيض SAM في HNSCC.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (HNSCC)، وهو سرطان عدواني مرتبط بالتبغ، واستخدام الكحول، والعدوى بفيروس الورم الحليمي البشري (HPV) عالي الخطورة. يُعد HNSCC سابع أكثر الأورام شيوعًا على مستوى العالم، مع زيادة معدلات الإصابة المنسوبة إلى ارتفاع عدوى HPV. تؤكد الورقة على ارتفاع المراضة والوفيات المرتبطة بـ HNSCC والحاجة الملحة لفهم كيميائي حيوي أفضل لتطوير علاجات جديدة.
يبرز المؤلفون التغيرات الأيضية الكبيرة خلال تكوين السرطان، لا سيما في HNSCC، والتي قد تكون أهدافًا علاجية. يزيد نقص الأكسجة في الورم، الشائع في HNSCC، من انتشار الورم ومقاومة الأدوية، مما يؤدي إلى نتائج أسوأ للمرضى. تركز الورقة على أيض الكربون الأحادي، الذي يشمل أيض حمض الفوليك ودورة الميثيونين، وكلاهما يتعرضان للاضطراب في أنواع مختلفة من السرطان. يعد أيض حمض الفوليك ضروريًا لتخليق الحمض النووي، بينما تنتج دورة الميثيونين S-أدينوزيل ميثيونين (SAM)، وهو مركب يشارك في عمليات متعددة مرتبطة بالسرطان. تستخدم الدراسة تحليلات إحصائية متقدمة لبيانات الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء جداً-مطياف الكتلة (UHPLC-MS) من عينات متطابقة من الأنسجة غير الورمية، وحافة الورم، ومركز الورم لتحديد المسارات الأيضية المضطربة والارتباطات بين المستقلبات.
الطرق
في هذه الدراسة، تم جمع عينات من 22 مريضًا يخضعون لاستئصال جراحي لسرطان الرأس والعنق، بهدف تحليل المستقلبات القطبية في أنواع الأنسجة المختلفة. تم الحصول على عينات بشكل خاص من المركز الرئيسي للورم (C)، وحافة الورم المرئية (E)، والمخاط الطبيعي المتطابق (N) الموجود على بعد 5 سم على الأقل من موقع الورم. قدم جميع المشاركين موافقة مستنيرة، وحصلت الدراسة على موافقة أخلاقية (16/NW/0265). تم تجميد العينات بسرعة وحفظها عند -80 درجة مئوية للحفاظ على سلامتها. كانت المذيبات المستخدمة للتحليل، بما في ذلك الأسيتونيتريل، والميثانول، والماء، والبروبان-2-أول، من درجة LC-MS، بينما كان الكلوروفورم من درجة HPLC، تم الحصول عليها من شركة فيشر العلمية.
ركز التصميم التجريبي على قياس المركبات القطبية في عينات الأنسجة المجمعة. من بين 22 مريضًا، قدم 18 عينة من جميع أنواع الأنسجة الثلاثة (C، E، وN)، بينما قدم مريضان عينات فقط من C وN، وقدم مريضان آخران عينات من E وN. سمح هذا النهج المنظم بإجراء مقارنة شاملة لملفات المستقلبات عبر الأنسجة الورمية وغير الورمية.
النتائج
تشير النتائج إلى أن أورام سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (HNSCC) تظهر اختلافات أيضية كبيرة مقارنة بالأنسجة غير الورمية، مع ملاحظة التغيرات الأكثر وضوحًا بين مركز الورم وعينات الأنسجة غير الورمية. كشفت تحليل بيانات الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء جداً-مطياف الكتلة (UHPLC-MS) أن أكثر من 18% من الميزات الأيضية اختلفت بشكل كبير عبر أنماط مختلفة، حيث أظهرت تحليل المكونات الرئيسية (PCA) وجود ميتابولوم أكثر تجانسًا في عينات الورم مقارنة بعينات الأنسجة غير الورمية. صنف تحليل التمييز باستخدام المربعات الجزئية (PLS-DA) بفعالية عينات الأنسجة غير الورمية وعينات مركز الورم، محددًا 169 ميزة متغيرة بشكل ملحوظ تتوافق مع 49 مركبًا فريدًا.
سلط تحليل المسار الضوء على إثراء عدة مسارات أيضية في أورام HNSCC، لا سيما تلك المتعلقة بأيض الكربون الأحادي، والبوليامين، والسيستين، بالإضافة إلى أيض البيورين والأحماض الأمينية. من الملحوظ أن هناك انخفاضًا ملحوظًا في الارتباطات الأيضية المهمة في أنسجة مركز الورم مقارنة بأنسجة حافة الورم والأنسجة غير الورمية، مما يشير إلى زيادة الاضطراب الأيضي في مركز الورم. كشفت تحليل الارتباط أن 19.3% من أزواج المستقلبات كانت مرتبطة بشكل كبير في الأنسجة غير الورمية، وانخفضت إلى 16.5% في حافة الورم و3.0% فقط في أنسجة مركز الورم. تؤكد هذه النتائج على التغيرات الأيضية المرتبطة بـ HNSCC وتقترح أن العلاقات بين المستقلبات في أنسجة الورم قد تكون حاسمة لفهم بيولوجيا الورم.
المناقشة
توضح قسم المناقشة في ورقة البحث التغيرات الكبيرة في أيض الكربون الأحادي داخل أنسجة سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (HNSCC) الأولية. باستخدام طريقة استخراج ثنائية الطور تليها الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء جداً-مطياف الكتلة (UHPLC-MS)، تحدد الدراسة مستويات مرتفعة من S-أدينوزيل ميثيونين (SAM) ومنتجاته الأيضية، لا سيما في مركز الورم مقارنة بحافة الورم والأنسجة غير الورمية. يشير هذا الارتفاع في SAM إلى زيادة نشاط دورة الميثيونين، وهو ما تدعمه أيضًا زيادة المستقلبات مثل S-أدينوزيل هوموسيستين (SAH)، والدي ميثيل أرجينين، ومجموعة متنوعة من النيوكليوزيدات الميثيلية. تشير النتائج إلى وجود رابط محتمل بين أيض SAM وظروف الميكروبيئة الورمية، لا سيما نقص الأكسجة، كما يتضح من ارتفاع مستويات اللاكتات ووسائط دورة TCA.
علاوة على ذلك، تسلط الدراسة الضوء على دور مصادر الكربون الأحادي المختلفة، بما في ذلك الكولين، والتتراهيدروفولات (THF)، والتربتوفان، والهيستيدين، في دعم إنتاج SAM. تشير الارتباطات الملحوظة بين هذه المستقلبات إلى تفاعل معقد قد يعزز نمو الورم وبقائه تحت ضغط المغذيات. بالإضافة إلى ذلك، تشير زيادة مستويات الجلوتاثيون، المشتقة من دورة الميثيونين ومسار التحويل الكبريتي، إلى قدرة خلوية معززة على الاختزال، والتي غالبًا ما ترتبط بتقدم السرطان ومقاومة العلاج. بشكل عام، تبرز الأبحاث إمكانية استهداف أيض SAM كاستراتيجية علاجية في HNSCC، لا سيما بالنظر إلى العمليات الأيضية المترابطة التي قد تسهم في عدوانية الورم والتكيف الأيضي في ظروف نقص الأكسجة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-026-03410-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42056381
Publication Date: 2026-04-29
Author(s): Andrew D. Southam et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
The research investigates the metabolic alterations associated with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) through regional metabolomics, focusing on distinct areas of tumor tissue: the tumor edge, tumor core, and adjacent non-tumor tissue. Utilizing ultra-high performance liquid chromatography-mass spectrometry, the study identifies significant elevations of hypoxia-related metabolites, such as lactate, succinate, fumarate, and the lactate:pyruvate ratio, particularly pronounced in the tumor core compared to adjacent tissues.
Additionally, one-carbon metabolism is notably altered in HNSCC, with increased levels of S-adenosylmethionine (SAM) and its metabolites, including S-adenosylhomocysteine, polyamines, and methylated nucleosides. The study highlights metabolic connections among histidine, tryptophan, choline, and folate, revealing correlations specific to tumor tissue. Overall, the findings indicate that both the tumor edge and core exhibit distinct one-carbon metabolic changes relative to non-tumor tissue, with a greater magnitude of change in the core, underscoring the location-dependent variations in SAM metabolism in HNSCC.
Introduction
The introduction of the research paper discusses head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), an aggressive cancer linked to tobacco, alcohol use, and high-risk human papillomavirus (HPV) infections. HNSCC is the seventh most prevalent malignancy globally, with increasing incidence rates attributed to rising HPV infections. The paper emphasizes the high morbidity and mortality associated with HNSCC and the urgent need for enhanced biochemical understanding to develop novel treatments.
The authors highlight significant metabolic alterations during carcinogenesis, particularly in HNSCC, which may serve as therapeutic targets. Tumor hypoxia, common in HNSCC, exacerbates metastasis and drug resistance, leading to poorer patient outcomes. The paper focuses on one-carbon metabolism, which includes folate metabolism and the methionine cycle, both of which are disrupted in various cancers. Folate metabolism is crucial for DNA synthesis, while the methionine cycle produces S-adenosylmethionine (SAM), a compound involved in multiple cancer-related processes. The study employs advanced statistical analyses of ultra-high performance liquid chromatography mass spectrometry (UHPLC-MS) data from matched samples of non-tumor, tumor edge, and core tumor tissues to identify disrupted metabolic pathways and correlations between metabolites.
Methods
In this study, samples were collected from 22 patients undergoing surgical resection for head and neck cancer, with the aim of analyzing polar metabolites in different tissue types. Specifically, samples were obtained from the central core of the tumor (C), the visible tumor edge (E), and matched normal mucosa (N) located at least 5 cm from the tumor site. All participants provided informed consent, and the study received ethical approval (16/NW/0265). The samples were promptly flash frozen and stored at -80 °C to preserve their integrity. The solvents used for analysis, including acetonitrile, methanol, water, and propan-2-ol, were of LC-MS grade, while chloroform was of HPLC grade, sourced from Fisher Scientific.
The experimental design focused on measuring polar compounds in the collected tissue samples. Out of the 22 patients, 18 provided samples from all three tissue types (C, E, and N), while 2 patients contributed only C and N samples, and another 2 provided E and N samples. This structured approach allowed for a comprehensive comparison of metabolite profiles across tumor and non-tumor tissues.
Results
The results indicate that head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) tumors exhibit significant metabolic differences compared to non-tumor tissues, with the most pronounced changes observed between core tumor and non-tumor samples. Analysis of ultra-high-performance liquid chromatography-mass spectrometry (UHPLC-MS) data revealed that over 18% of metabolic features significantly varied across different phenotypes, with principal components analysis (PCA) showing a more homogeneous metabolome in tumor samples compared to non-tumor samples. Partial least squares discriminant analysis (PLS-DA) effectively classified non-tumor and core tumor samples, identifying 169 significantly altered features corresponding to 49 unique compounds.
Pathway analysis highlighted an enrichment of several metabolic pathways in HNSCC tumors, particularly those related to one-carbon, polyamine, and cysteine metabolism, as well as purine and amino acid metabolism. Notably, a marked decrease in significant metabolic correlations was observed in core tumor tissues compared to tumor edge and non-tumor tissues, suggesting greater metabolic dysregulation in the tumor core. Correlation analysis revealed that 19.3% of metabolite pairs were significantly correlated in non-tumor tissues, decreasing to 16.5% in tumor edge and only 3.0% in core tumor tissues. These findings underscore the metabolic alterations associated with HNSCC and suggest that the relationships between metabolites in tumor tissues may be critical for understanding tumor biology.
Discussion
The discussion section of the research paper elucidates significant alterations in one-carbon metabolism within primary head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) tissues. Utilizing a biphasic extraction method followed by ultra-high performance liquid chromatography-mass spectrometry (UHPLC-MS), the study identifies elevated levels of S-adenosylmethionine (SAM) and its metabolic products, particularly in the tumor core compared to the tumor edge and non-tumor tissues. This increase in SAM suggests heightened methionine cycle activity, which is further supported by the elevation of metabolites such as S-adenosylhomocysteine (SAH), dimethylarginine, and various methylated nucleosides. The findings indicate a potential link between SAM metabolism and tumor microenvironment conditions, particularly hypoxia, as evidenced by elevated lactate and TCA cycle intermediates.
Moreover, the study highlights the role of various one-carbon sources, including choline, tetrahydrofolate (THF), tryptophan, and histidine, in supporting SAM production. The observed correlations among these metabolites suggest a complex interplay that may enhance tumor growth and survival under nutrient stress. Additionally, increased glutathione levels, derived from the methionine cycle and transulfuration pathway, indicate a bolstered cellular reducing capacity, which is often associated with cancer progression and treatment resistance. Overall, the research underscores the potential of targeting SAM metabolism as a therapeutic strategy in HNSCC, particularly given its interlinked metabolic processes that may contribute to tumor aggressiveness and metabolic adaptation in hypoxic conditions.