DOI: https://doi.org/10.2147/jir.s570735
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41890816
تاريخ النشر: 2026-03-01
المؤلف: Dingyi Ning وآخرون
الموضوع الرئيسي: الالتهاب المناعي واضطرابات المناعة
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من ورقة البحث الدور المتعدد الأوجه للميتفورمين، المعروف أساسًا كعلاج خط أول لمرض السكري من النوع 2، في تنظيم الالتهاب بخلاف تأثيراته في خفض مستوى الجلوكوز. تسلط المراجعة الضوء على قدرة الميتفورمين على تثبيط مجمع الالتهاب NOD-like receptor pyrin domain containing 3 (NLRP3) وتستكشف دور الوظائف الميتوكوندرية في هذه العملية. على وجه التحديد، تفحص كيف يؤثر الميتفورمين على الالتهاب من خلال عدة مسارات رئيسية: مسار مستقبلات Toll-like 4/Nuclear Factor Kappa B (TLR4/NF-κB)، مسار كيناز NIMA المرتبط 7 (NEK7)، مسار AMPK، ومسار Janus kinase 2-Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK2-STAT).
تشير النتائج إلى أن الميتفورمين يعطل خطوات حاسمة في تنشيط مجمع NLRP3، بما في ذلك تجميع NEK7، إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، تقليل التعبير عن بروتين التفاعل مع الثيوريدوكسين (TXNIP)، ونضوج الإنترلوكين-1 بيتا (IL-1β) والإنترلوكين-18 (IL-18) عبر كاسبيز 1. يقترح المؤلفون أن الميتفورمين قد يخفف من تقدم مختلف الأمراض متعددة الأعضاء المدفوعة بالالتهاب NLRP3، مما يشير إلى إمكانات علاجية أوسع للميتفورمين في علاج الأمراض المرتبطة بالالتهاب بخلاف السكري. وهذا يبرز أهمية إجراء تجارب سريرية لتقييم فعالية الميتفورمين في هذه السياقات بشكل أكبر.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية الدور المتعدد الأوجه للميتفورمين، وهو دواء مضاد للسكري تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء في عام 1994 لإدارة مرض السكري من النوع 2. بخلاف وظيفته الأساسية في التحكم في مستوى السكر في الدم، تشير الأدلة الناشئة إلى أن الميتفورمين يمتلك خصائص مضادة للالتهابات كبيرة، والتي تعتبر حاسمة في معالجة الالتهاب المزمن منخفض الدرجة المرتبط بالاضطرابات الأيضية مثل السكري والسمنة. يتميز هذا الالتهاب بارتفاع مستويات علامات الالتهاب، بما في ذلك بروتين C-reactive (CRP) والإنترلوكين-6 (IL-6)، ويرتبط بمقاومة الأنسولين وضعف وظيفة البطانة.
تسلط الورقة الضوء على الآليات المحتملة التي من خلالها يمارس الميتفورمين تأثيراته المضادة للالتهابات، لا سيما تفاعله مع مجمع NLRP3، وهو منظم رئيسي للاستجابات الالتهابية. قد تسهم قدرة الميتفورمين على تعديل نشاط مجمع NLRP3 في تأثيراته العلاجية في حالات الالتهاب المختلفة، بما في ذلك السكري وأمراض الجهازية الأخرى. تهدف الدراسة إلى استكشاف المسارات التي ينظم من خلالها الميتفورمين الالتهاب بشكل منهجي، مع التركيز بشكل خاص على تأثيره على الحويصلات الالتهابية ووظيفة الميتوكوندريا، مما يوفر رؤى حول دوره في الأمراض متعددة الأعضاء.
مناقشة
تتناول قسم المناقشة في ورقة البحث الآليات التنظيمية التي من خلالها يعدل الميتفورمين مسارات إشارات مجمع NLRP3، مما يبرز تأثيراته المضادة للالتهابات المتعددة الأوجه. يؤثر الميتفورمين على مسار إشارات TLR4/NF-κB، وهو أمر حاسم لتنشيط NLRP3. يمنع الفسفرة والانهيار لـ IκBα، مما يمنع انتقال NF-κB إلى النواة وزيادة تنظيم NLRP3 والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل IL-1β وIL-18. تشير الأدلة التجريبية إلى أن علاج الميتفورمين يؤدي إلى زيادة مستويات IκB وتقليل نشاط NF-κB، مما يظهر إمكاناته في تخفيف الالتهاب في حالات مثل السكري من النوع 2 والسكتة الدماغية الإقفارية.
بالإضافة إلى ذلك، يبرز تفاعل الميتفورمين مع مسارات NEK7 وAMPK دوره في تنظيم نشاط مجمع NLRP3. من خلال تقليل تعبير NEK7 وزيادة تنشيط AMPK، يقلل الميتفورمين من تشكيل ونشاط مجمع NLRP3. يساهم تنشيط AMPK أيضًا في قمع الإجهاد التأكسدي وضعف الميتوكوندريا، وكلاهما مرتبط بتنشيط NLRP3. علاوة على ذلك، يعزز الميتفورمين الميتوفاجي، مما يساعد في إزالة الميتوكوندريا التالفة وتقليل أنواع الأكسجين التفاعلية الميتوكوندرية (mtROS)، والتي تُعرف بأنها محفزات لتنشيط NLRP3. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن تعديل الميتفورمين لهذه المسارات قد يقدم فوائد علاجية في إدارة الأمراض المرتبطة بالالتهاب، لا سيما تلك المرتبطة بالاضطرابات الأيضية.
القيود
تتأثر قيود استخدام الميتفورمين بشكل أساسي بوظيفة الكلى بسبب إفرازه الكلوي والمخاطر المرتبطة بتراكم الدواء. تم تعديل معايير موانع الاستخدام من قبل إدارة الغذاء والدواء في عام 2016 من مستوى الكرياتينين في الدم إلى معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR)، مما وسع من أهلية استخدام الميتفورمين مع ضرورة تقييم وظيفة الكلى قبل وأثناء العلاج. تحدد الإرشادات الحالية من المعاهد الوطنية للصحة استخدام الميتفورمين في المرضى الذين لديهم eGFR أقل من 30 مل/دقيقة/1.73 م²، حيث أن ضعف وظيفة الكلى يزيد بشكل كبير من خطر حدوث الحماض اللبني، كما يتضح من ارتفاع مستوى اللاكتات في الدم ومستويات الميتفورمين في البلازما التي تتجاوز 5 ميكروغرام/مل. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من ضعف معتدل في وظائف الكلى (eGFR 30-44 مل/دقيقة/1.73 م²)، لا يُوصى باستخدام الميتفورمين، وإذا تم وصفه بالفعل، يجب أن تكون الجرعة اليومية محدودة بأقل من 1000 ملغ مع مراقبة مستمرة لوظيفة الكلى.
بالإضافة إلى ذلك، يسلط القسم الضوء على انتشار ومعدل الوفيات المرتبطة بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) في المرضى ذوي الحالات الحرجة، حيث يتأثر حوالي 10% من هؤلاء المرضى، وغالبًا ما يرتبط ذلك بالالتهاب الرئوي أو الإنتان أو الصدمة، مع معدلات وفيات تتراوح بين 30-40%. علاوة على ذلك، يظل سرطان الرئة السبب الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان على مستوى العالم، حيث يمثل سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) حوالي 80% من الحالات. يبرز نقص العلاجات المستهدفة لـ NSCLC الأهمية المحتملة لخصائص الميتفورمين المضادة للسرطان في هذا السياق.
DOI: https://doi.org/10.2147/jir.s570735
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41890816
Publication Date: 2026-03-01
Author(s): Dingyi Ning et al.
Primary Topic: Inflammasome and immune disorders
Overview
This section of the research paper discusses the multifaceted role of metformin, primarily known as a first-line treatment for type 2 diabetes, in regulating inflammation beyond its glucose-lowering effects. The review highlights metformin’s ability to inhibit the NOD-like receptor pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome and explores the involvement of mitochondrial functions in this process. Specifically, it examines how metformin influences inflammation through several key pathways: the Toll-like Receptor 4/Nuclear Factor Kappa B (TLR4/NF-κB) pathway, the NIMA-related kinase 7 (NEK7) pathway, the AMPK pathway, and the Janus kinase 2-Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK2-STAT) pathway.
The findings indicate that metformin disrupts critical steps in NLRP3 inflammasome activation, including NEK7 assembly, reactive oxygen species (ROS) production, reduced expression of thioredoxin-interacting protein (TXNIP), and the maturation of interleukin-1 beta (IL-1β) and interleukin-18 (IL-18) via caspase 1. The authors propose that metformin may mitigate the progression of various multi-organ diseases driven by NLRP3 inflammation, suggesting a broader therapeutic potential for metformin in treating inflammasome-related pathologies beyond diabetes. This underscores the importance of conducting clinical trials to further evaluate metformin’s efficacy in these contexts.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the multifaceted role of metformin, an antidiabetic medication approved by the FDA in 1994 for type 2 diabetes management. Beyond its primary function of glycemic control, emerging evidence suggests that metformin possesses significant anti-inflammatory properties, which are critical in addressing chronic low-grade inflammation associated with metabolic disorders such as diabetes and obesity. This inflammation is characterized by elevated levels of inflammatory markers, including C-reactive protein (CRP) and interleukin-6 (IL-6), and is linked to insulin resistance and endothelial dysfunction.
The paper highlights the potential mechanisms through which metformin exerts its anti-inflammatory effects, particularly its interaction with the NLRP3 inflammasome, a key regulator of inflammatory responses. Metformin’s ability to modulate the activity of the NLRP3 inflammasome may contribute to its therapeutic effects in various inflammatory conditions, including diabetes and other systemic diseases. The study aims to systematically explore the pathways through which metformin regulates inflammation, particularly focusing on its impact on inflammatory vesicles and mitochondrial function, thereby providing insights into its role in multiple organ diseases.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the regulatory mechanisms through which metformin modulates NLRP3 inflammasome signaling pathways, highlighting its multifaceted anti-inflammatory effects. Metformin influences the TLR4/NF-κB signaling pathway, which is crucial for the activation of NLRP3. It inhibits the phosphorylation and degradation of IκBα, thereby preventing NF-κB translocation to the nucleus and subsequent upregulation of NLRP3 and pro-inflammatory cytokines such as IL-1β and IL-18. Experimental evidence indicates that metformin treatment leads to increased IκB levels and reduced NF-κB activity, demonstrating its potential to mitigate inflammation in conditions like type 2 diabetes and ischemic stroke.
Additionally, metformin’s interaction with NEK7 and AMPK pathways further underscores its role in regulating NLRP3 inflammasome activity. By reducing NEK7 expression and enhancing AMPK activation, metformin decreases NLRP3 inflammasome formation and activity. AMPK activation also contributes to the suppression of oxidative stress and mitochondrial dysfunction, both of which are implicated in NLRP3 activation. Furthermore, metformin promotes mitophagy, aiding in the clearance of damaged mitochondria and the reduction of mitochondrial reactive oxygen species (mtROS), which are known triggers of NLRP3 activation. Overall, the findings suggest that metformin’s modulation of these pathways may offer therapeutic benefits in managing inflammation-related diseases, particularly those associated with metabolic disorders.
Limitations
The limitations of metformin usage are primarily influenced by renal function due to its renal excretion and the associated risk of drug accumulation. The FDA’s 2016 revision of contraindication criteria shifted from serum creatinine to estimated glomerular filtration rate (eGFR), thereby expanding eligibility for metformin while necessitating renal function assessments before and during treatment. Current guidelines from the National Institutes of Medicine restrict metformin use in patients with an eGFR of less than 30 mL/min/1.73 m², as renal impairment significantly heightens the risk of lactic acidosis, indicated by elevated blood lactate and metformin plasma levels exceeding 5 mcg/mL. For patients with moderate renal impairment (eGFR 30-44 mL/min/1.73 m²), metformin is not recommended, and if already prescribed, the daily dose should be limited to under 1000 mg with ongoing renal monitoring.
Additionally, the section highlights the prevalence and mortality associated with acute respiratory distress syndrome (ARDS) in critically ill patients, where approximately 10% of such patients are affected, often linked to pneumonia, sepsis, or trauma, with mortality rates ranging from 30-40%. Furthermore, lung cancer remains the leading cause of cancer-related deaths globally, with non-small cell lung cancer (NSCLC) accounting for about 80% of cases. The lack of targeted treatments for NSCLC underscores the potential significance of metformin’s anti-cancer properties in this context.