DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-025-02103-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41198899
تاريخ النشر: 2025-11-06
المؤلف: João Pedro Ferrari‐Souza وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
طرق
تتبع الطرق المستخدمة في هذه الدراسة الإرشادات الأخلاقية كما هو موضح في إعلان هلسنكي. تم الحصول على موافقة لدراسة TRIAD من لجنة العمل PET في معهد مونتريال للأعصاب (MNI) ومجلس أخلاقيات البحث في معهد دوغلاس للصحة العقلية (IUSMD-16-60). وبالمثل، حصلت دراسة WRAP على موافقة من مجلس المراجعة المؤسسية بجامعة ويسكونسن-ماديسون (2023-1522). قدم جميع المشاركين موافقة خطية مستنيرة قبل مشاركتهم في الدراسات وتم تعويضهم بناءً على عدد إجراءات الدراسة التي أكملوها.
نتائج
في هذه الدراسة، قمنا بتحليل مجموعة من 101 فردًا تتراوح أعمارهم بين 50 عامًا أو أكثر من مشروع العلامات الحيوية الانتقالية في الشيخوخة والخرف (TRIAD)، مع التركيز على بيانات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) الخاصة بهم للأميلويد-بيتا (Aβ) وبروتين الناقل (TSPO)، جنبًا إلى جنب مع التقييمات السريرية وقياسات البلازما لبروتين الألياف الدبقية الحمضية (GFAP). تم إجراء تحليل الجينات للمشاركين للبوليمورفزم وحيد النوكليوتيد rs6971 في جين TSPO، مع تضمين فقط الروابط عالية الألفة لتقليل التباين في امتصاص مادة التتبع الإشعاعي TSPO. كانت المجموعة تتألف من 62 فردًا غير مصابين باضطرابات معرفية و39 فردًا مصابين باضطرابات معرفية (26 منهم يعانون من ضعف إدراكي خفيف و13 يعانون من خرف الزهايمر).
بالإضافة إلى ذلك، تم استخدام عينة ثانوية من 251 مشاركًا من سجلات ويسكونسن للوقاية من الزهايمر (WRAP) ومجموعات TRIAD لتحليلات تتعلق بالسائل الدماغي الشوكي (CSF) لمستقبلات التحفيز القابلة للذوبان المعبر عنها على خلايا المايلويد 2 (sTREM2). تضمنت هذه المجموعة الثانوية 214 فردًا غير مصابين باضطرابات معرفية و37 فردًا مصابين باضطرابات معرفية، مع توفر بيانات لـ Aβ PET وCSF sTREM2 وGFAP البلازمي. في هذا السياق، كانت TSPO PET وCSF sTREM2 بمثابة مؤشرات على تنشيط الخلايا الدبقية، بينما كانت GFAP البلازمي تشير إلى تفاعل الخلايا النجمية. تم توثيق الفروق الزمنية بين بيانات التصوير والسوائل والبيانات المعرفية في الجداول التكميلية.
مناقشة
في هذه الدراسة، نوضح التفاعل بين مرض الأميلويد-بيتا (Aβ)، وتفاعل الخلايا النجمية، وتنشيط الخلايا الدبقية في مرض الزهايمر (AD). تشير نتائجنا إلى أن العلاقة بين مستويات Aβ وبروتين الألياف الدبقية الحمضية (GFAP) في البلازما مهمة فقط في الأفراد الذين يظهرون تنشيطًا للخلايا الدبقية، كما يتضح من تصوير TSPO PET. على وجه الخصوص، كشفت تحليلات الانحدار عن ارتباط إيجابي قوي بين نسبة قيمة امتصاص PET القياسية العالمية لـ Aβ (SUVR) ومستويات GFAP البلازمي في الأفراد الإيجابيين لتنشيط الخلايا الدبقية (MA + TSPO) (β = 0.618، P < 0.001)، بينما لم يتم العثور على مثل هذه العلاقة في الأفراد السلبيين لتنشيط الخلايا الدبقية (MA - TSPO) (β = 0.185، P = 0.247). وهذا يشير إلى أن تنشيط الخلايا الدبقية هو وسيط حاسم لتفاعل الخلايا النجمية في سياق مرض Aβ. علاوة على ذلك، أظهرنا أن كل من تنشيط الخلايا الدبقية وتفاعل الخلايا النجمية مرتبطان بفوسفاتة وتجميع التاو. كانت مستويات GFAP البلازمي مرتبطة إيجابيًا بمستويات p-tau217 البلازمية في الأفراد MA + TSPO (β = 0.658، P < 0.001)، مما يعزز الفكرة القائلة بأن تفاعل الخلايا الدبقية يساهم في مرض التاو. كشفت نمذجة المعادلات الهيكلية أنه في الأفراد MA + TSPO، تقوم مستويات GFAP البلازمي جزئيًا بتوسط تأثيرات Aβ على فوسفاتة التاو، والتي ترتبط بدورها بالضعف الإدراكي من خلال زيادة تراكم التاو. تؤكد نتائجنا على أهمية الخلايا الدبقية في تقدم مرض الزهايمر وتقترح أن استهداف تنشيط الخلايا الدبقية وتفاعل الخلايا النجمية قد يوفر طرقًا جديدة للتدخل العلاجي في مرض الزهايمر.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-025-02103-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41198899
Publication Date: 2025-11-06
Author(s): João Pedro Ferrari‐Souza et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Methods
The methods employed in this study adhere to ethical guidelines as outlined in the Declaration of Helsinki. Approval for the TRIAD study was obtained from the Montreal Neurological Institute (MNI) PET Working Committee and the Douglas Mental Health University Institute Research Ethics Board (IUSMD-16-60). Similarly, the WRAP study received approval from the University of Wisconsin-Madison Institutional Review Board (2023-1522). All participants provided written informed consent prior to their involvement in the studies and were compensated based on the number of study procedures they completed.
Results
In this study, we analyzed a cohort of 101 individuals aged 50 years or older from the Translational Biomarkers in Aging and Dementia (TRIAD) project, focusing on their positron emission tomography (PET) data for amyloid-beta (Aβ) and translocator protein (TSPO), alongside clinical assessments and plasma measurements of glial fibrillary acidic protein (GFAP). Participants were genotyped for the rs6971 single-nucleotide polymorphism (SNP) in the TSPO gene, with only high-affinity binders included to reduce variability in TSPO radiotracer uptake. The cohort comprised 62 cognitively unimpaired individuals and 39 cognitively impaired individuals (26 with mild cognitive impairment and 13 with Alzheimer’s dementia).
Additionally, a secondary sample of 251 participants from the Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention (WRAP) and TRIAD cohorts was utilized for analyses involving cerebrospinal fluid (CSF) soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (sTREM2). This secondary group included 214 cognitively unimpaired and 37 cognitively impaired individuals, with available data for Aβ PET, CSF sTREM2, and plasma GFAP. In this context, TSPO PET and CSF sTREM2 served as indicators of microglial activation, while plasma GFAP was indicative of astrocyte reactivity. Time discrepancies among imaging, fluid, and cognitive data were documented in supplementary tables.
Discussion
In this study, we elucidate the interplay between amyloid-beta (Aβ) pathology, astrocyte reactivity, and microglial activation in Alzheimer’s disease (AD). Our findings indicate that the association between Aβ levels and plasma glial fibrillary acidic protein (GFAP) is significant only in individuals exhibiting microglial activation, as evidenced by TSPO PET imaging. Specifically, regression analyses revealed a strong positive correlation between global Aβ PET standardized uptake value ratio (SUVR) and plasma GFAP levels in microglial activation-positive (MA + TSPO) individuals (β = 0.618, P < 0.001), while no such association was found in microglial activation-negative (MA - TSPO) individuals (β = 0.185, P = 0.247). This suggests that microglial activation is a critical mediator of astrocyte reactivity in the context of Aβ pathology. Furthermore, we demonstrated that both microglial and astrocytic reactivity are linked to tau phosphorylation and aggregation. Plasma GFAP levels were positively associated with plasma p-tau217 levels in MA + TSPO individuals (β = 0.658, P < 0.001), reinforcing the notion that glial reactivity contributes to tau pathology. Structural equation modeling revealed that in MA + TSPO individuals, plasma GFAP levels partially mediate the effects of Aβ on tau phosphorylation, which in turn is associated with cognitive impairment through increased tau accumulation. Our results underscore the importance of glial cells in AD progression and suggest that targeting microglial activation and astrocyte reactivity may offer new avenues for therapeutic intervention in AD.