DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1617508
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40756978
تاريخ النشر: 2025-07-18
المؤلف: Yu-Rou Cao وآخرون
الموضوع الرئيسي: إيقاع الساعة البيولوجية والميلاتونين
نظرة عامة
الميلاتونين (MLT)، وهو هرمون تنتجه الغدة الصنوبرية، يظهر خصائص مضادة للسرطان بشكل ملحوظ، بما في ذلك التأثيرات المضادة للأكسدة، تثبيط تكاثر خلايا الورم، الهجرة، تكوين الأوعية الدموية، وتحفيز الموت الخلوي المبرمج. تشمل آليات عمله المضادة للسرطان التنظيم الجيني، إعادة برمجة الأيض، تعديل البيئة الدقيقة المناعية، وتنظيم مسارات الإشارة الرئيسية مثل PI3K/AKT. علاوة على ذلك، يعزز MLT فعالية مجموعة متنوعة من العوامل الكيميائية العلاجية، بما في ذلك سيسبلاتين، 5-فلورويوراسيل، وباكليتاكسيل. ومع ذلك، فإن التحديات مثل انخفاض التوافر البيولوجي، والتمثيل الغذائي السريع، والتباين الفردي في الإفراز قد أعاقت تطبيقه السريري، على الرغم من أن التقدم في التوصيل المستهدف والعلاج الشخصي يظهر وعدًا.
في الختام، ظهر MLT كهرمون طبيعي ذو أنشطة مضادة للسرطان متعددة الأوجه، مما يساهم في الوقاية من السرطان من خلال آليات مثل تعديل الالتهاب ومضادات الأكسدة، وتحفيز الموت الخلوي المبرمج، وتأثيرات تآزرية مع العوامل الكيميائية العلاجية. على الرغم من إمكاناته العلاجية التي تم إثباتها في دراسات خارج الجسم وفي الجسم، لا تزال الآليات الجزيئية الدقيقة غير واضحة، وقد ركزت الأبحاث بشكل أساسي على التفاعلات الخلوية بدلاً من الأهداف الورمية المباشرة. بالإضافة إلى ذلك، بينما تم اعتماد MLT من قبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج الأرق وحالات أخرى، لم يتقدم تطبيقه السريري في علاج السرطان بشكل كبير. تشير الدراسات الجارية التي تستخدم الأنظمة النانوية لتعزيز استهداف واستخدام MLT إلى أنه لا يزال مرشحًا قيمًا لمزيد من التحقيق في علاج السرطان.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث الميلاتونين (MLT)، وهو إندولامين يتم إفرازه بشكل أساسي بواسطة الغدة الصنوبرية، مع إنتاج إضافي في أعضاء مختلفة مثل الشبكية والجهاز الهضمي. يتم تنظيم تخليق MLT من خلال التعرض للضوء، الذي يبدأ مسار إشارة من الشبكية إلى النواة فوق التصالبية (SCN) في الوطاء، مما يؤثر في النهاية على إيقاعات الساعة البيولوجية والتغيرات الموسمية. يتضمن مسار التخليق تحويل التريبتوفان إلى MLT من خلال عدة وسائط، بما في ذلك 5-هيدروكسي تريبتوفان (5-HTP) و5-هيدروكسي تريبتامين (5-HT)، حيث تصل مستويات MLT إلى ذروتها في الليل وتنخفض بشكل ملحوظ في مرحلة البلوغ.
تسلط الورقة الضوء على أنه بينما تُعتبر الغدة الصنوبرية تقليديًا المصدر الرئيسي للميلاتونين، يتم إنتاج أقل من 5% من MLT هناك في الثدييات، مع إفراز كبير يحدث في أنسجة أخرى تعمل بشكل مستقل عن إيقاعات الساعة البيولوجية. قد تلعب هذه الإنتاج المحلي دورًا حاسمًا في البيئة الدقيقة للورم، مما يشير إلى أن تأثيرات الميلاتونين على تطور الورم قد تختلف بناءً على مصدره. علاوة على ذلك، يتفاعل MLT مع مستقبلات البروتين G المرتبطة بالغشاء (GPCRs)، وبشكل خاص MT1 وMT2، التي تشارك في مسارات إشارة متنوعة يمكن أن تثبط استجابات خلايا السرطان. كما تم الإشارة إلى التفضيل التفاضلي لـ MLT لهذه المستقبلات، وخاصة ارتباطه الأقوى بـ MT1، مما يشير إلى تداعيات محتملة لاستراتيجيات العلاج التي تستهدف إشارة الميلاتونين في السرطان.
نقاش
في هذا القسم النقاشي، يتم استكشاف الدور المتعدد الأوجه للميلاتونين (MLT) في بيولوجيا السرطان، مع تسليط الضوء على خصائصه المضادة للأكسدة وآليات عمله المضادة للسرطان. يعمل الميلاتونين كمنظم قوي للأكسدة، حيث يظهر آليتين مضادتين للأكسدة: فهو يعادل مباشرة الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) ويعزز الأنظمة المضادة للأكسدة الذاتية. من الجدير بالذكر أن تأثيرات MLT المضادة للأكسدة تتوسط من خلال تكوين N-acetyl-5-methoxytryptophan (AMK) ودوره الوقائي في الميتوكوندريا، حيث يقوم بإزالة الجذور الحرة ويستقر وظيفة الميتوكوندريا، مما يمنع الضرر التأكسدي والموت الخلوي المبرمج. علاوة على ذلك، تم إظهار أن MLT يعدل أيض الورم، عاكسًا تأثير واربورغ ويعزز أيض الطاقة الميتوكوندري، مما يساهم في فعاليته المضادة للسرطان عبر أنواع مختلفة من الأورام.
كما يتناول القسم قدرة MLT على تثبيط تكاثر خلايا الورم وتحفيز الموت الخلوي المبرمج من خلال تنظيم بروتينات دورة الخلية ومسارات الموت الخلوي المبرمج. على سبيل المثال، يعيق MLT دورة الخلية في أنواع مختلفة من السرطان من خلال تقليل تنظيم المحركات السرطانية وزيادة تنظيم بروتينات مثبطات الورم. بالإضافة إلى ذلك، يعزز الموت الخلوي المبرمج من خلال تنشيط بروتينات مؤيدة للموت الخلوي المبرمج وتحفيز إجهاد الشبكة الإندوبلازمية. بخلاف هذه الآليات، يثبط MLT الانبثاث وتكوين الأوعية الدموية من خلال استهداف مسارات الإشارة الرئيسية المعنية في الانتقال الظهاري-الم mesenchymal (EMT) وعوامل تكوين الأوعية الدموية. أخيرًا، يتم مناقشة تأثير MLT على البيئة الدقيقة المناعية للورم، حيث يعزز المناعة المضادة للورم من خلال تعديل استجابات خلايا T ونشاط البلعميات، مما يساهم في إمكاناته العلاجية العامة في علاج السرطان.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1617508
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40756978
Publication Date: 2025-07-18
Author(s): Yu-Rou Cao et al.
Primary Topic: Circadian rhythm and melatonin
Overview
Melatonin (MLT), a hormone produced by the pineal gland, demonstrates significant anticancer properties, including antioxidant effects, inhibition of tumor cell proliferation, migration, angiogenesis, and induction of apoptosis. Its anticancer mechanisms involve epigenetic regulation, metabolic reprogramming, modulation of the immune microenvironment, and the regulation of key signaling pathways such as PI3K/AKT. Furthermore, MLT enhances the efficacy of various chemotherapeutic agents, including cisplatin, 5-fluorouracil, and paclitaxel. However, challenges such as low bioavailability, rapid metabolism, and individual variability in secretion have hindered its clinical application, although advancements in targeted delivery and personalized therapy show promise.
In conclusion, MLT has emerged as a natural hormone with multifaceted anticancer activities, contributing to cancer prevention through mechanisms like anti-inflammatory and antioxidant modulation, apoptosis induction, and synergistic effects with chemotherapeutics. Despite its therapeutic potential demonstrated in ex vivo and in vivo studies, the precise molecular mechanisms remain unclear, and research has predominantly focused on cellular interactions rather than direct tumor targets. Additionally, while MLT is FDA-approved for insomnia and other conditions, its clinical application in cancer treatment has not progressed significantly. Ongoing studies utilizing nanosystems to enhance MLT targeting and utilization indicate that it remains a valuable candidate for further investigation in cancer therapy.
Introduction
The introduction of the research paper discusses melatonin (MLT), an indoleamine primarily secreted by the pineal gland, with additional production in various organs such as the retina and gastrointestinal tract. MLT synthesis is regulated by light exposure, which initiates a signaling pathway from the retina to the suprachiasmatic nucleus (SCN) in the hypothalamus, ultimately influencing circadian rhythms and seasonal changes. The synthesis pathway involves the conversion of tryptophan to MLT through several intermediates, including 5-hydroxytryptophan (5-HTP) and 5-hydroxytryptamine (5-HT), with MLT levels peaking at night and declining significantly in adulthood.
The paper highlights that while the pineal gland is traditionally viewed as the primary source of melatonin, less than 5% of MLT is produced there in mammals, with substantial secretion occurring in other tissues that operate independently of circadian rhythms. This local production may play a crucial role in the tumor microenvironment, suggesting that melatonin’s effects on tumor development may differ based on its source. Furthermore, MLT interacts with membrane-bound G protein-coupled receptors (GPCRs), specifically MT1 and MT2, which are involved in various signaling pathways that can inhibit cancer cell responses. The differential affinity of MLT for these receptors, particularly its stronger binding to MT1, is also noted, indicating potential implications for therapeutic strategies targeting melatonin signaling in cancer.
Discussion
In this discussion section, the multifaceted role of melatonin (MLT) in cancer biology is explored, highlighting its antioxidant properties and anticancer mechanisms. Melatonin functions as a potent redox regulator, exhibiting dual antioxidant mechanisms: it directly neutralizes reactive oxygen species (ROS) and enhances endogenous antioxidant systems. Notably, MLT’s antioxidant effects are mediated through the formation of N-acetyl-5-methoxytryptophan (AMK) and its protective role in mitochondria, where it scavenges free radicals and stabilizes mitochondrial function, thereby preventing oxidative damage and apoptosis. Furthermore, MLT has been shown to modulate tumor metabolism, reversing the Warburg effect and enhancing mitochondrial energy metabolism, which contributes to its anticancer efficacy across various malignancies.
The section also details MLT’s ability to inhibit tumor cell proliferation and induce apoptosis through the regulation of cell cycle proteins and apoptotic pathways. For instance, MLT disrupts the cell cycle in various cancers by downregulating oncogenic drivers and upregulating tumor suppressor proteins. Additionally, it promotes apoptosis by activating pro-apoptotic proteins and inducing endoplasmic reticulum stress. Beyond these mechanisms, MLT inhibits metastasis and angiogenesis by targeting key signaling pathways involved in epithelial-mesenchymal transition (EMT) and angiogenic factors. Finally, MLT’s influence on the tumor immune microenvironment is discussed, where it enhances anti-tumor immunity by modulating T cell responses and macrophage activity, thereby contributing to its overall therapeutic potential in cancer treatment.