DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202524325
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41622877
تاريخ النشر: 2026-02-01
المؤلف: Jesse Dallenes وآخرون
الموضوع الرئيسي: تقنيات التخليق المعتمدة على الكبريت
نظرة عامة
تقدم البحث استراتيجية جديدة لتحفيز التحويل إلى الكالكوجين باستخدام الحمض لإدخال وظائف الكبريت (S) والسيلينيوم (Se) بشكل انتقائي في جزيئات المواد الخام. تعالج هذه الطريقة قيود كيمياء الكربوكاتيون التقليدية، التي غالبًا ما تعاني من انخفاض الانتقائية واستخدام مواد كيميائية سامة. يستخدم المؤلفون مركب مانح من نوع γ-keto قابل للتصميم يسهل تشكيل وسيط كالكوجينوني ثلاثي الألكيل، والذي يتم التخلص منه لاحقًا في وجود محفز حمضي وأنيون مضاد له. تتيح هذه الطريقة البناء الكيميائي والجهوي والاستيريو انتقائي لروابط C(sp³)─S وC(sp³)─Se، مما يظهر مزايا كبيرة على الطرق الكلاسيكية.
في الختام، تقدم استراتيجية التحويل إلى الكالكوجين المقترحة وسيلة آمنة وفعالة لوظيفة الكربوكاتيون باستخدام مانحي الثيو- والسيلينوإيثر القابلة للتعديل. تتيح هذه الطريقة التقاط الكربوكاتيونات الوسيطة بشكل انتقائي من ركائز متنوعة، مما يؤدي إلى وسائط كالكوجينونية مستقرة. تعزز عملية الانقسام المبرمجة والدوران التحفيزي التي يسهلها الذراع الجانبي γ-keto من الفائدة التركيبية لهذه الطريقة، مما يوفر وصولًا سريعًا إلى أنماط كالكوجين متنوعة تكون قيمة في تصنيع الأدوية والمنتجات الطبيعية.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على التحديات المرتبطة بوظيفة الكربوكاتيون المحفزة بالحمض الكلاسيكية، وخاصة استخدام المواد الكيميائية الخطرة مثل الميثانثيول (MeSH) وكبريتيد الهيدروجين (H₂S)، التي تكون سامة وصعبة التعامل معها. تتطلب هذه القضايا طرق تركيب معقدة لتجنب هذه المواد. على الرغم من هذه العقبات، يتم التعرف على وظيفة الكربوكاتيون المحفزة بالحمض (الهيدرو) كطريقة مباشرة لإدخال الوظائف في مراكز الكربون ذات الاستبدال العالي. لمعالجة مخاوف السلامة والانتقائية، يقترح المؤلفون نظام نقل مجموعة وظيفية (FG)، حيث يتداخل جزيء مانح FG مصمم بشكل انتقائي مع كربوكاتيون في شكل ملح أونيوم، مما يؤدي إلى توليد منتجات النقل.
يسحب المؤلفون أوجه التشابه من مجالات كيميائية متنوعة، مشيرين إلى أن الروابط الثيو- والسيلينوإيثر الأليفاتية هي أنماط شائعة يمكن الوصول إليها من خلال طرق متنوعة، بما في ذلك التفاعلات الكاتيونية التي تستخدم وسائط الكربوكاتيون. ومع ذلك، غالبًا ما تعاني هذه التفاعلات من انخفاض الانتقائية والسيطرة بسبب التفاعل العالي للكربوكاتيونات وميولها للمشاركة في تفاعلات جانبية. تهدف الاستراتيجية المقترحة إلى تعزيز الانتقائية من خلال استخدام مركبات مانحة قائمة على S وSe قابلة للتعديل، مع التركيز على تحسين الخصائص الحجمية والحرارية الكيميائية لتحسين الكيمياء والانتقائية الاستيريو عبر فئات الركائز المختلفة. تعد هذه الطريقة بتسهيل وظيفة الكربوكاتيون المحفزة بالحمض بشكل أكثر أمانًا وكفاءة.
نقاش
في هذه الدراسة، طور المؤلفون استراتيجية للتحويل إلى الكالكوجين المحفز بالحمض باستخدام ستيرين و(1-بروموإيثيل)بنزين كمقدمات لكربوكاتيونات بنزيلية. تستخدم التفاعل أحماض برونستيد القوية أو أحماض لويس القائمة على الفضة لتوليد أملاح ثلاثية الألكيل من السلفونيوم، والتي تخضع بعد ذلك للتفكك. تشمل التحديات الرئيسية التي تم تناولها توجيه التفكك بشكل انتقائي للتخلص من أحد المستبدلات وتحقيق الدوران التحفيزي. وجد المؤلفون أن أملاح السلفونيوم المشتقة من ثيوإيثرات γ-keto تسهل هذه العملية بسبب وجود ذرة هيدروجين قابلة للتفكك، مما يسمح بآلية إقصاء متزامنة تعزز الكفاءة التحفيزية. ومن الجدير بالذكر أن التفاعل أظهر عوائد عالية (تصل إلى 85%) وانتقائية، مع تتبع التكوين العابر لوسائط السلفونيوم الكيتونية عبر تقنيات NMR في العمليات.
كشفت الدراسات الآلية باستخدام نظرية الوظائف الكثافة (DFT) أن تفكك ثلاثي فلوريد السلفونيوم الكيتوني يحدث من خلال حالة انتقال منخفضة الطاقة، حيث تظهر الأشكال الإينولية لهذه الوسائط حواجز أقل للتفكك. تشير النتائج إلى أن الخصائص الاستيريوإلكترونية للأشكال الإينولية تسهم بشكل كبير في كينتيك التفاعل. علاوة على ذلك، استكشف المؤلفون نطاق الركيزة، موضحين تنوع طريقتهم عبر مقدمات كربوكاتيون مختلفة، بما في ذلك الأوليفينات والكحوليات، وأبرزوا قابليتها في تصنيع أنماط كالكوجين المعقدة ذات الصلة بالأدوية والمنتجات الطبيعية. بشكل عام، تقدم هذه البحث إطارًا قويًا لوظيفة الكربوكاتيون الانتقائية، مستفيدة من الخصائص الفريدة للوسائط الكالكوجينونية.
DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202524325
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41622877
Publication Date: 2026-02-01
Author(s): Jesse Dallenes et al.
Primary Topic: Sulfur-Based Synthesis Techniques
Overview
The research presents a novel acid-catalyzed transchalcogenation strategy for the selective introduction of sulfur (S) and selenium (Se) functionalities into feedstock molecules. This method addresses the limitations of traditional carbocation chemistry, which often suffers from low selectivity and the use of toxic reagents. The authors utilize a designable γ-keto donor compound that facilitates the formation of a trialkyl chalcogenonium intermediate, which is subsequently eliminated in the presence of an acid catalyst and its counteranion. This approach allows for the chemo-, regio-, and stereoselective construction of C(sp³)─S and C(sp³)─Se bonds, demonstrating significant advantages over classical methods.
In conclusion, the proposed transchalcogenation strategy offers a safe and efficient means of carbocation functionalization using modular thio- and selenoether donors. The method enables the selective trapping of carbocation intermediates from various substrates, resulting in stable chalcogenonium intermediates. The programmed cleavage and catalytic turnover facilitated by the γ-keto sidearm enhance the synthetic utility of this approach, providing rapid access to diverse chalcogen motifs that are valuable in pharmaceutical and natural product synthesis.
Introduction
The introduction highlights the challenges associated with classical acid-catalyzed carbocation functionalization, particularly the use of hazardous reagents such as methanethiol (MeSH) and hydrogen sulfide (H₂S), which are toxic and difficult to handle. These issues necessitate complex synthetic routes to avoid these substances. Despite these hurdles, carbocationic acid-catalyzed (hydro)functionalization is recognized as a straightforward method for introducing functionalities at highly substituted carbon centers. To address the safety and selectivity concerns, the authors propose a functional group (FG) transfer manifold, where a tailored FG donor molecule selectively intercepts a carbocation in the form of an onium salt, leading to the generation of transfer products.
The authors draw parallels from various chemical domains, noting that aliphatic thio- and selenoether linkages are common motifs accessible through diverse methods, including cationic reactions that utilize carbocation intermediates. However, these reactions are often plagued by low selectivity and control due to the high reactivity of carbocations and their tendency to engage in side reactions. The proposed strategy aims to enhance selectivity by employing tunable S- and Se-based donor compounds, with a focus on optimizing steric and thermochemical properties to improve chemo- and stereoselectivity across different substrate classes. This approach promises to facilitate safer and more efficient acid-catalyzed carbocation functionalization.
Discussion
In this study, the authors developed an acid-catalyzed transchalcogenation strategy utilizing styrene and (1-bromoethyl)benzene as precursors for benzylic carbocations. The reaction employs strong protic Brønsted acids or Ag-based Lewis acids to generate trialkyl sulfonium salts, which are then subjected to fragmentation. The key challenges addressed include selectively steering the fragmentation to shed one substituent and achieving catalytic turnover. The authors found that sulfonium salts derived from γ-keto thioethers facilitate this process due to the presence of a labile hydrogen atom, allowing for a concerted elimination mechanism that enhances catalytic efficiency. Notably, the reaction demonstrated high yields (up to 85%) and selectivity, with the transient formation of keto sulfonium intermediates being tracked via in operando NMR techniques.
Mechanistic studies using density functional theory (DFT) revealed that the fragmentation of keto sulfonium triflates occurs through a low-energy transition state, with the enol forms of these intermediates exhibiting even lower barriers for elimination. The findings suggest that the stereoelectronic properties of the enol forms significantly contribute to the reaction’s kinetics. Furthermore, the authors explored the substrate scope, demonstrating the versatility of their method across various carbocation precursors, including olefins and alcohols, and highlighted its applicability in synthesizing complex chalcogen-containing motifs relevant to pharmaceuticals and natural products. Overall, this research presents a robust framework for selective carbocation functionalization, leveraging the unique properties of chalcogenonium intermediates.