DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1587414
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40297581
تاريخ النشر: 2025-04-14
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث بروتينات الصدمة الحرارية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على الأدوار المزدوجة لبروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) كعامل مساعد جزيئي في طي البروتينات والتوازن الخلوي، خاصة في سياق تنظيم المناعة والسرطان. يعزز HSP70 الاستجابات المناعية من خلال تنشيط المناعة غير المحددة عبر إشارات مستقبلات تشبه Toll 2/4 (TLR2/4) وتسهيل المناعة المحددة عبر تقديم المستضدات وتمايز خلايا T المساعدة. وعلى العكس، يلعب أيضًا دورًا وقائيًا من خلال تعزيز تمايز خلايا T التنظيمية (Treg) وإفراز السيتوكينات المضادة للالتهابات مثل إنترلوكين-10 (IL-10)، مما يثبط ردود الفعل المناعية المفرطة.
في السرطان، يظهر HSP70 تأثير “السيف ذو الحدين”؛ يمكن أن يعزز تقدم الورم من خلال تثبيط موت الخلايا المبرمج، وزيادة تكوين الأوعية الدموية، وتسهيل الانتشار، بينما يثبط في الوقت نفسه نمو الورم من خلال آليات مثل تنشيط موت الخلايا المناعي (ICD)، وتحسين تقديم المستضدات، وزيادة نشاط خلايا القاتل الطبيعي (NK). تهدف المراجعة إلى تحليل هذه الوظائف التنظيمية المناعية لـ HSP70 بشكل منهجي، مع التأكيد على دوره المعقد في العلاج المناعي للأورام واقتراح استراتيجيات مستهدفة مبتكرة للطب الدقيق في علاج الأمراض ذات الصلة.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة عائلة بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs)، التي تعتبر عوامل مساعدة جزيئية محفوظة للغاية وضرورية للحفاظ على توازن البروتينات عبر مجموعة واسعة من الكائنات الحية، من بدائيات النوى إلى البشر. تلعب HSPs، وخاصة HSP70، أدوارًا حاسمة في مساعدة الطي الصحيح للبروتينات التي تم تصنيعها حديثًا ومنع تجمع البروتينات غير المطوية، مما يحمي الخلايا من التلف. يتم تحفيز HSP70 بشكل ملحوظ بواسطة عوامل ضغط مختلفة، بما في ذلك الصدمة الحرارية والإجهاد التأكسدي، ويعمل بشكل أساسي من خلال الارتباط بالمناطق الكارهة للماء المكشوفة من الببتيدات، مستفيدًا من التغيرات الشكلية المعتمدة على ATP لتسهيل الطي الصحيح للبروتين.
علاوة على ذلك، يرتبط HSP70 بمختلف الأمراض غير الورمية، مثل الأمراض العصبية التنكسية وأمراض القلب والأوعية الدموية، حيث يساعد في إزالة البروتينات غير المطوية ويستقر على سلامة الميتوكوندريا. كما يظهر البروتين أدوارًا مزدوجة في تنظيم المناعة، مما يعزز تقديم المستضدات وينشط الاستجابات المناعية غير المحددة بينما يعزز أيضًا تمايز خلايا T التنظيمية ويثبط السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. تعتبر هذه الثنائية مهمة بشكل خاص في مناعة الورم، حيث يمكن أن يحفز HSP70 الاستجابات المناعية المضادة للورم ويسهل تقدم الورم من خلال آليات الهروب المناعي. تهدف المراجعة إلى تحليل هذه الوظائف التنظيمية المناعية لـ HSP70، مع التأكيد على دوره المعقد في العلاج المناعي للأورام وإمكانية استراتيجيات العلاج المستهدفة في الطب الدقيق.
مناقشة
تتناول قسم المناقشة في الورقة البحثية الخصائص الجزيئية والوظائف لـ HSP70، وهو عامل مساعد جزيئي حاسم يشارك في عمليات خلوية متنوعة. يتكون HSP70 من مجالين رئيسيين: مجال ATPase الطرفي N (NBD) ومجال ربط الركيزة الطرفي C (SBD). يسهل NBD ارتباط ATP وتحلله، وهو أمر ضروري للتغيرات الشكلية اللازمة لارتباط الركيزة وإطلاقها. يتعرف SBD على البروتينات غير المطوية ويرتبط بها، مما يسمح لـ HSP70 بالمساعدة في إعادة طيها بشكل صحيح أو توجيهها للتدهور، مما يحافظ على توازن البروتين. بالإضافة إلى ذلك، يلعب HSP70 دورًا كبيرًا في تنظيم بقاء الخلايا من خلال تثبيط موت الخلايا المبرمج عبر التفاعلات مع عوامل الموت الخلوي واستقرار أغشية الميتوكوندريا.
بعيدًا عن وظائفه التقليدية كعامل مساعد، يظهر HSP70 أدوارًا تنظيمية مناعية معقدة. يعزز الاستجابات المناعية من خلال تنشيط مستقبلات التعرف على الأنماط وتعزيز تقديم المستضدات بينما يحفز في الوقت نفسه خلايا T التنظيمية للحفاظ على التسامح المناعي. هذه الثنائية واضحة في قدرته على تنشيط كل من الاستجابات المناعية غير المحددة والمحددة، مما يؤثر على تمايز خلايا T المساعدة ويعدل نشاط الخلايا الشجرية. علاوة على ذلك، يتم تسليط الضوء على مشاركة HSP70 في مناعة الورم، حيث يمكن أن يعزز تقدم الورم من خلال تثبيط موت الخلايا المبرمج وزيادة تكوين الأوعية الدموية، بينما يسهل أيضًا الاستجابات المناعية المضادة للورم. تبرز التوازنات المعقدة لوظائف HSP70 إمكانيته كهدف علاجي في مختلف الأمراض، وخاصة في السرطان، حيث يمكن أن تدعم آلياته التنظيمية نمو الورم أو تعزز المراقبة المناعية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1587414
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40297581
Publication Date: 2025-04-14
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Heat shock proteins research
Overview
The section provides an overview of the dual roles of Heat Shock Protein 70 (HSP70) as a molecular chaperone in protein folding and cellular homeostasis, particularly in the context of immune regulation and cancer. HSP70 enhances immune responses by activating nonspecific immunity through Toll-like receptor 2/4 (TLR2/4) signaling and facilitating specific immunity via antigen cross-presentation and T helper cell differentiation. Conversely, it also plays a protective role by promoting the differentiation of regulatory T cells (Treg) and the secretion of anti-inflammatory cytokines like interleukin-10 (IL-10), thereby inhibiting excessive immune reactions.
In cancer, HSP70 exhibits a “double-edged sword” effect; it can promote tumor progression by inhibiting apoptosis, enhancing angiogenesis, and facilitating metastasis, while simultaneously inhibiting tumor growth through mechanisms such as immunogenic cell death (ICD) activation, improved antigen presentation, and increased natural killer (NK) cell activity. The review aims to systematically analyze these immune regulatory functions of HSP70, emphasizing its complex role in tumor immunotherapy and suggesting innovative targeted strategies for precision medicine in treating related diseases.
Introduction
The introduction of the paper discusses the heat shock protein family (HSPs), which are highly conserved molecular chaperones essential for maintaining protein homeostasis across a wide range of organisms, from prokaryotes to humans. HSPs, particularly HSP70, play critical roles in assisting the correct folding of newly synthesized proteins and preventing the aggregation of misfolded proteins, thereby protecting cells from damage. HSP70 is notably induced by various stress factors, including heat shock and oxidative stress, and functions primarily by binding to exposed hydrophobic regions of polypeptides, utilizing ATP-dependent conformational changes to facilitate proper protein folding.
Moreover, HSP70 is implicated in various non-tumor diseases, such as neurodegenerative and cardiovascular diseases, where it aids in the clearance of misfolded proteins and stabilizes mitochondrial integrity. The protein also exhibits dual roles in immune regulation, enhancing antigen presentation and activating non-specific immune responses while also promoting regulatory T cell differentiation and inhibiting pro-inflammatory cytokines. This duality is particularly significant in tumor immunity, where HSP70 can both stimulate anti-tumor responses and facilitate tumor progression through immune escape mechanisms. The review aims to analyze these immune regulatory functions of HSP70, emphasizing its complex role in tumor immunotherapy and the potential for targeted treatment strategies in precision medicine.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the molecular characteristics and functions of HSP70, a crucial molecular chaperone involved in various cellular processes. HSP70 consists of two primary domains: the N-terminal ATPase domain (NBD) and the C-terminal substrate-binding domain (SBD). The NBD facilitates ATP binding and hydrolysis, which is essential for the conformational changes necessary for substrate binding and release. The SBD recognizes and binds to misfolded proteins, allowing HSP70 to assist in their proper refolding or direct them for degradation, thereby maintaining protein homeostasis. Additionally, HSP70 plays a significant role in regulating cell survival by inhibiting apoptosis through interactions with apoptotic factors and stabilizing mitochondrial membranes.
Beyond its canonical chaperone functions, HSP70 exhibits complex immunoregulatory roles. It enhances immune responses by activating pattern recognition receptors and promoting antigen presentation while simultaneously inducing regulatory T cells to maintain immune tolerance. This duality is evident in its ability to activate both non-specific and specific immune responses, influencing the differentiation of T helper cells and modulating the activity of dendritic cells. Furthermore, HSP70’s involvement in tumor immunity is highlighted, where it can promote tumor progression by inhibiting apoptosis and enhancing angiogenesis, while also facilitating anti-tumor immune responses. The intricate balance of HSP70’s functions underscores its potential as a therapeutic target in various diseases, particularly in cancer, where its regulatory mechanisms can either support tumor growth or enhance immune surveillance.