DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2026.1711422
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41767843
تاريخ النشر: 2026-02-12
المؤلف: Noureddine Ben Khalaf
الموضوع الرئيسي: أبحاث بروتينات الصدمة الحرارية
نظرة عامة
تتناول هذه المراجعة الدور الحاسم للشابيرات الجزيئية Hsp70 و Hsp90 في الحفاظ على توازن البروتين، وهو أمر حيوي لبقاء الخلايا العصبية ووظيفتها. مع تقدم العمر، تنخفض فعالية هذه الشابيرات، مما يزيد من القابلية للإصابة بالأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر وباركنسون، والتصلب الجانبي الضموري، ومرض هنتنغتون. يقدم المؤلفون فحصًا مفصلًا للخصائص الهيكلية، والأشكال المتعددة، والآليات الوظيفية لـ Hsp70 و Hsp90، بما في ذلك دورات الشابيرات المدفوعة بـ ATP والتفاعلات مع الشابيرات المساعدة. كما يسلطون الضوء على تنظيم التغذية الراجعة بواسطة مسار عامل الصدمة الحرارية-1 (HSF-1) وآثار انخفاض تعبير الشابيرات ونشاط HSF-1 في انهيار توازن البروتين المرتبط بالعمر.
تؤكد المراجعة على الأدوار المختلفة لـ Hsp70 و Hsp90 في تجميع البروتينات المسببة للأمراض وتحدد الاستراتيجيات العلاجية الحالية التي تستهدف هذه الشابيرات، مثل المعدلات الجزيئية الصغيرة والعلاجات الشابيرية المعاد تكوينها. تهدف هذه التدخلات إلى استعادة توازن البروتين والوظيفة الإدراكية في النماذج التجريبية، مما يشير إلى دور مزدوج لـ Hsp70 و Hsp90 كحماة ومساهمين محتملين في التنكس العصبي. يدعو المؤلفون إلى نهج شامل يدمج البيولوجيا الجزيئية مع الاستراتيجيات العلاجية، مع التركيز على تعديل دقيق لأشكال Hsp الفردية والعلاجات المركبة. ويخلصون إلى أن فهم تعقيدات شبكة توازن البروتين أمر ضروري لتطوير تدخلات فعالة ضد الأمراض التنكسية العصبية، متجاوزين مجرد تخفيف الأعراض إلى تعديل المرض والوقاية المحتملة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الأساسي للشابيرات الجزيئية في الحفاظ على توازن البروتين الخلوي من خلال ضمان الطي الصحيح، والتجميع، والنقل للبروتينات، خاصة في سياق الأمراض التنكسية العصبية. تمنع الشابيرات، مثل بروتينات الصدمة الحرارية Hsp70 و Hsp90، تجميع البروتينات غير المطوية وتساعد في إعادة طيها أو تدهورها، مما يجعلها دفاعًا حاسمًا ضد السمية البروتينية. هذا مهم بشكل خاص في الخلايا ما بعد الانقسام مثل الخلايا العصبية، حيث يمكن أن يؤدي تراكم البروتينات غير المطوية إلى ضعف وظيفي كبير والتنكس العصبي.
تهدف المراجعة إلى توضيح التفاعلات المعقدة لهذه الشابيرات في تنظيم تجميع البروتينات والسمية العصبية المرتبطة بالاضطرابات التنكسية العصبية الرئيسية، بما في ذلك مرض الزهايمر وباركنسون، والتصلب الجانبي الضموري، ومرض هنتنغتون. كما تسعى لاستكشاف الإمكانيات العلاجية لاستهداف هذه الشابيرات لتطوير استراتيجيات مبتكرة لعلاج هذه الحالات. ومن الجدير بالذكر أن المراجعة تعالج فجوة في الأدبيات من خلال ربط أدوار Hsp70 و Hsp90 بانخفاض قدرة الشابيرات مع تقدم العمر، مما يربط الآليات الجزيئية ببيولوجيا الشيخوخة ويناقش استراتيجيات علاجية تحويلية تشمل التدخلات المعاد تكوينها والعلاج الدوائي.
مناقشة
تؤكد قسم المناقشة في الورقة على الدور الحاسم لشبكة توازن البروتين في الحفاظ على توازن البروتين الخلوي، خاصة في الخلايا العصبية، التي تكون عرضة لتراكم البروتينات غير المطوية بسبب طول عمرها ومتطلباتها الأيضية. تعتبر شبكة توازن البروتين، التي تتكون من الشابيرات الجزيئية، ونظام اليوبكويتين-البروتيازوم، والالتهام الذاتي، ضرورية لتخليق البروتين، والطي، والنقل، والتدهور. يرتبط عدم تنظيم هذه الشبكة، خاصة ضعف وظيفة الشابيرات، بالأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر وباركنسون ومرض هنتنغتون، حيث يعد تراكم البروتينات غير المطوية، غالبًا في شكل ترسبات أميلويد، سمة بارزة. يزيد التقدم في العمر من تفاقم هذه المشكلات من خلال تقليل فعالية شبكة توازن البروتين، مما يؤدي إلى زيادة الإجهاد التأكسدي وانخفاض نشاط الشابيرات، مما يؤدي في النهاية إلى ضعف وظيفي عصبي وموت الخلايا.
تسلط هذه القسم الضوء أيضًا على أهمية بروتينات الصدمة الحرارية (Hsp70 و Hsp90) كعناصر رئيسية في شبكة توازن البروتين. تسهل هذه الشابيرات الطي الصحيح للبروتينات وتمنع التجميع من خلال آليات تعتمد على ATP، مع تعديل نشاطها بواسطة الشابيرات المساعدة. تشير الأدلة إلى أن تعزيز تعبير أو نشاط Hsp70 و Hsp90 يمكن أن يخفف الالتهاب، ويقلل من تجميع البروتينات، ويحمي من فقدان الخلايا العصبية في نماذج تنكس عصبي مختلفة. تمهد المناقشة الطريق لاستكشاف الإمكانيات العلاجية لاستهداف هذه الشابيرات لاستعادة توازن البروتين ومكافحة تقدم الأمراض التنكسية العصبية، خاصة في سياق الشيخوخة، حيث تتعرض وظائفها للخطر بشكل متزايد.
DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2026.1711422
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41767843
Publication Date: 2026-02-12
Author(s): Noureddine Ben Khalaf
Primary Topic: Heat shock proteins research
Overview
This review discusses the critical role of molecular chaperones Hsp70 and Hsp90 in maintaining protein homeostasis, which is vital for neuronal survival and function. As aging progresses, the efficacy of these chaperones declines, increasing susceptibility to neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s, amyotrophic lateral sclerosis, and Huntington’s disease. The authors provide a detailed examination of the structural characteristics, isoforms, and functional mechanisms of Hsp70 and Hsp90, including their ATP-driven chaperone cycles and interactions with co-chaperones. They also highlight the feedback regulation by the Heat Shock Factor-1 (HSF-1) pathway and the implications of reduced chaperone expression and HSF-1 activity in age-related proteostasis collapse.
The review emphasizes the differential roles of Hsp70 and Hsp90 in pathogenic protein aggregation and outlines current therapeutic strategies targeting these chaperones, such as small-molecule modulators and recombinant chaperone therapies. These interventions aim to restore proteostasis and cognitive function in experimental models, suggesting a dual role for Hsp70 and Hsp90 as both protectors and potential contributors to neurodegeneration. The authors advocate for a comprehensive approach that integrates molecular biology with therapeutic strategies, focusing on precision modulation of individual Hsp isoforms and combination therapies. They conclude that understanding the complexities of the proteostasis network is essential for developing effective interventions against neurodegenerative diseases, moving beyond mere symptomatic relief to potential disease modification and prevention.
Introduction
The introduction highlights the essential role of molecular chaperones in maintaining cellular proteostasis by ensuring the proper folding, assembly, and transport of proteins, particularly in the context of neurodegenerative diseases. Chaperones, such as heat shock proteins Hsp70 and Hsp90, prevent the aggregation of misfolded proteins and facilitate their refolding or degradation, thereby serving as a critical defense against proteotoxicity. This is especially important in postmitotic cells like neurons, where the accumulation of misfolded proteins can lead to significant functional impairments and neurodegeneration.
The review aims to elucidate the complex interactions of these chaperones in regulating protein aggregation and neurotoxicity associated with major neurodegenerative disorders, including Alzheimer’s, Parkinson’s, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Huntington’s disease. It also seeks to explore the therapeutic potential of targeting these chaperones to develop innovative strategies for treating these conditions. Notably, the review addresses a gap in the literature by connecting the roles of Hsp70 and Hsp90 to the decline of chaperone capacity with aging, thereby linking molecular mechanisms to aging biology and discussing translational therapeutic strategies involving recombinant and pharmacological interventions.
Discussion
The discussion section of the paper emphasizes the critical role of the proteostasis network in maintaining cellular protein homeostasis, particularly in neurons, which are susceptible to the accumulation of misfolded proteins due to their longevity and metabolic demands. The proteostasis network, comprising molecular chaperones, the ubiquitin-proteasome system, and autophagy, is essential for protein synthesis, folding, trafficking, and degradation. Dysregulation of this network, especially impaired chaperone function, is linked to neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s, and Huntington’s diseases, where the accumulation of misfolded proteins, often in the form of amyloid deposits, is a hallmark feature. Aging exacerbates these issues by diminishing the efficacy of the proteostasis network, leading to increased oxidative stress and reduced chaperone activity, ultimately resulting in neuronal dysfunction and cell death.
The section further highlights the significance of heat shock proteins (Hsp70 and Hsp90) as key components of the proteostasis network. These chaperones facilitate proper protein folding and prevent aggregation through ATP-dependent mechanisms, with their activity modulated by co-chaperones. Evidence suggests that enhancing the expression or activity of Hsp70 and Hsp90 can mitigate inflammation, reduce protein aggregation, and protect against neuronal loss in various neurodegenerative models. The discussion sets the stage for exploring the therapeutic potential of targeting these chaperones to restore proteostasis and combat the progression of neurodegenerative diseases, particularly in the context of aging, where their function is increasingly compromised.