DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1425168
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38947332
تاريخ النشر: 2024-06-14
المؤلف: Haihong Zhou وآخرون
الموضوع الرئيسي: علامات حيوية في آليات المرض
نظرة عامة
بروتين C-reactive (CRP) هو بروتين بلازما محفوظ بشكل كبير ضمن عائلة البنتراكسين، ويُعرف بهيكله الخماسي وارتباطه بالعوامل المعتمدة على الكالسيوم، وخاصة الفوسفو كولين (PC). يعمل كأحد البروتينات الرئيسية في المرحلة الحادة، حيث ترتفع تركيزاته في البلازما بشكل كبير خلال الاستجابات الالتهابية، مما يجعله علامة سريرية قيمة لتقييم شدة الالتهاب. بينما يمكن أن يظهر CRP البشري (huCRP) وظائف بيولوجية متنوعة بسبب التغيرات الشكلية، يحتفظ CRP عبر أنواع مختلفة بأدوار حماية أساسية في الجسم. تركز هذه المراجعة على الخصائص الهيكلية لـ CRP، وتنظيم تعبيره، وتفعيل المكمل، ومشاركته في الأمراض ذات الصلة.
تسلط الأبحاث الضوء على قيود النماذج الحيوانية الحالية، وخاصة الفئران والجرذان، في دراسة CRP البشري بسبب الفروق الكبيرة في مستويات CRP الأساسية والمرحلة الحادة. على سبيل المثال، تكون تركيزات CRP في الفئران ضئيلة وتظهر زيادة متواضعة فقط خلال الالتهاب، بينما تكون مستويات CRP في الجرذان أعلى ولكنها لا تزال غير كافية كعلامات للمرحلة الحادة. بالمقابل، يمكن أن ترتفع مستويات CRP البشري بشكل كبير، مما يبرز الحاجة إلى الحذر عند استنتاج النتائج من الدراسات الحيوانية إلى الظروف البشرية. تشير الرؤى الحديثة إلى أن التكوين المحلي لـ CRP أحادي الشكل (mCRP) في الأنسجة الملتهبة قد يحفز الاستجابات المؤيدة للالتهاب، ومع ذلك تظل آليات تفكك pCRP غير مفهومة جيدًا. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تطوير نماذج حيوانية أكثر تمثيلاً للالتهاب للتحقق من النتائج الموجودة في المختبر واستكشاف استراتيجيات علاجية تستهدف تفكك CRP. فهم هيكل CRP ووظيفته أمر حاسم لتصميم الأدوية ومعالجة دوره في مختلف الأمراض، مما يتطلب إعادة تقييم الأساليب التجريبية في أبحاث CRP.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث عائلة البنتراكسين (PTX) من البروتينات متعددة الوظائف، التي تتميز بهيكلها “الخماسي” المحفوظ وأهميتها التطورية، التي تعود إلى سرطان البحر القديم. تشمل عائلة PTX بروتينات معروفة مثل بروتين C-reactive (CRP)، ومكون الأميلويد في المصل (SAP)، وPTX3، وPTX العصبي (NPTX). من الجدير بالذكر أن CRP وSAP يشتركان في درجة عالية من تجانس تسلسل الأحماض الأمينية والتشابهات الهيكلية، مما يشير إلى أصل تطوري مشترك من خلال تكرار الجينات. كما يتم تسليط الضوء على PTX3، الذي تم تحديده كبروتين مُفرز، لدوره في الاستجابات الالتهابية.
يتم تصنيع CRP، الذي يتم تصنيعه بشكل أساسي في الكبد، كأحد بروتينات المرحلة الحادة، حيث ترتفع تركيزاته في البلازما بشكل كبير استجابةً للالتهاب، لتصل إلى مستويات الذروة خلال 48 ساعة بعد التحفيز الالتهابي. تجعل هذه الزيادة السريعة CRP علامة حيوية غير محددة قيمة للتطبيقات السريرية. كما تؤكد الورقة على دور CRP كمستقبل للتعرف على الأنماط الفطرية، القادر على الارتباط بالعوامل الممرضة وتفعيل مسار المكمل الكلاسيكي. كشفت التحليلات الهيكلية الحديثة باستخدام التصوير المقطعي الإلكتروني بالتبريد (Cryo-ET) أن CRP يتفاعل مع العوامل المرتبطة به بطريقة جديدة، مكونًا منصة مستطيلة بدلاً من الهيكل السداسي المفترض سابقًا، مما يعزز فهمنا لآليات عمله في الاستجابات المناعية.
طرق
تناقش هذه القسم الفروقات الوظيفية لبروتين C-reactive (CRP) بين البشر ونماذج الحيوانات التجريبية، وخاصة الفئران والجرذان. شملت الأبحاث بشكل أساسي إدخال CRP البشري إلى هذه النماذج، مما يكشف أن CRP يتصرف بشكل مختلف في القوارض مقارنة بالبشر، خاصة فيما يتعلق بدوره كبروتين في المرحلة الحادة وتفاعله مع نظام المكمل. بينما يُعترف بأن هذه النماذج الحيوانية قد تظهر نشاط CRP داخلي ضئيل، لا تزال قدرة CRP الجرذان على تفعيل المكمل الذاتي محل جدل، وهناك مخاوف بشأن دقة قياسات CRP في المصل في الفئران.
تسلط الدراسة الضوء على أن CRP البشري يمكنه التعرف على الميكروبات والخلايا الميتة، مما يعزز البلعمة من خلال تفعيل المسار الكلاسيكي للمكمل (CP) ومنع فرط تفعيل المكمل من خلال الارتباط بعامل المكمل H (CFH). تشير النتائج الحديثة إلى أن CRP في الفئران والجرذان والبشر يمكن أن ينشط المكمل من خلال الارتباط بـ C1q الخاص بهم، مما ينشط مسارات المكمل الكلاسيكية الخاصة بهم. من الجدير بالذكر أن التجارب التي تتضمن حذف CRP وتكملة CRP البشري في الفئران والجرذان أظهرت تأثيرات وقائية كبيرة ضد إصابة الكبد الحادة والإنتان، مما يبرز الوظيفة الوقائية المحفوظة لـ CRP عبر الأنواع. يقترح المؤلفون أن دور CRP الداخلي في نماذج القوارض يجب ألا يُغفل، داعين إلى إعادة تقييم وتحسين نماذج البحث في دراسة CRP البشري.
مناقشة
يوفر قسم المناقشة في ورقة البحث تحليلًا متعمقًا لبروتين C-reactive البشري (huCRP)، مع تسليط الضوء على خصائصه الهيكلية، وخصائص ارتباطه بالعوامل، وآثاره في سياقات سريرية متنوعة. يُعتبر huCRP بروتينًا خماسي الشكل بوزن جزيئي يقارب 115 كيلودالتون، ويتميز بجيب لارتباط الكالسيوم الضروري لاستقراره الهيكلي والتعرف على العوامل. يوجد البروتين في شكلين شكليين: الشكل الخماسي الأصلي (pCRP) والشكل أحادي الشكل المفكك (mCRP)، حيث يرتبط الأخير بتأثيرات مؤيدة للالتهاب. يمكن أن يحدث الانتقال من pCRP إلى mCRP تحت ظروف مختلفة، مثل انخفاض الرقم الهيدروجيني أو غياب الكالسيوم، ويُعتقد أنه يلعب دورًا حاسمًا في الاستجابة الالتهابية.
تناقش هذه القسم أيضًا الآليات التنظيمية التي تحكم تعبير CRP، التي يقودها بشكل أساسي السيتوكينات مثل IL-6 وIL-1β، وعوامل النسخ المشاركة في هذه العملية. ترتبط مستويات CRP المرتفعة بمختلف الأمراض، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD)، والسرطان، والذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، حيث يعمل كعلامة حيوية حاسمة لنشاط المرض والتنبؤ به. من الجدير بالذكر أن دور CRP في المناعة الفطرية يتضح من قدرته على الارتباط بالخلايا التالفة والعوامل الممرضة، مما يسهل الاستجابات المناعية. تختتم الورقة بالتأكيد على الحاجة إلى مزيد من الأبحاث لتوضيح الفروقات الوظيفية لـ CRP عبر الأنواع وآثاره في صحة الإنسان، خاصة في سياق الأمراض الالتهابية وCOVID-19.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1425168
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38947332
Publication Date: 2024-06-14
Author(s): Haihong Zhou et al.
Primary Topic: Biomarkers in Disease Mechanisms
Overview
C-reactive protein (CRP) is a highly conserved plasma protein within the pentraxin superfamily, recognized for its pentameric structure and calcium-dependent ligand binding, particularly to phosphocholine (PC). It serves as a key acute phase protein, with significantly elevated plasma concentrations during inflammatory responses, making it a valuable clinical marker for assessing inflammation severity. While human CRP (huCRP) can exhibit diverse biological functions due to conformational changes, CRP across various species maintains essential protective roles in vivo. This review emphasizes the structural characteristics of CRP, its expression regulation, complement activation, and its involvement in related diseases.
The research highlights the limitations of current animal models, primarily mice and rats, in studying human CRP due to substantial differences in baseline and acute phase CRP levels. For instance, mouse CRP concentrations are minimal and exhibit only a modest increase during inflammation, while rat CRP levels are higher but still inadequate as acute phase markers. In contrast, human CRP levels can rise dramatically, underscoring the need for caution when extrapolating findings from animal studies to human conditions. Recent insights suggest that the local formation of monomeric CRP (mCRP) in inflamed tissues may trigger pro-inflammatory responses, yet the mechanisms of pCRP dissociation remain poorly understood. Future research should focus on developing more representative animal models of inflammation to validate existing in vitro findings and explore therapeutic strategies targeting CRP dissociation. Understanding CRP’s structure and function is crucial for drug design and addressing its role in various pathologies, necessitating a reevaluation of experimental approaches in CRP research.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the pentraxin (PTX) superfamily of multifunctional proteins, characterized by their conserved “pentagonal” structure and evolutionary significance, dating back to ancient horseshoe crabs. The PTX family includes well-known proteins such as C-reactive protein (CRP), serum amyloid P component (SAP), PTX3, and neuronal PTX (NPTX). Notably, CRP and SAP share a high degree of amino acid sequence homology and structural similarities, suggesting a common evolutionary origin through gene duplication. PTX3, identified as a secreted protein, is also highlighted for its role in inflammatory responses.
CRP, primarily synthesized in the liver, acts as an acute-phase protein, with its plasma concentration rising significantly in response to inflammation, reaching peak levels within 48 hours after an inflammatory stimulus. This rapid increase makes CRP a valuable nonspecific biomarker for clinical applications. The paper also emphasizes CRP’s role as an innate pattern recognition receptor, capable of binding to pathogens and activating the classical complement pathway. Recent structural analyses using Cryo-Electron Tomography (Cryo-ET) have revealed that CRP interacts with ligands in a novel manner, forming a rectangular platform rather than the previously assumed hexameric structure, thereby enhancing our understanding of its functional mechanisms in immune responses.
Methods
The section discusses the functional differences of C-reactive protein (CRP) between humans and experimental animal models, particularly mice and rats. Research has primarily involved introducing human CRP into these models, revealing that CRP behaves differently in rodents compared to humans, especially regarding its role as an acute phase protein and its interaction with the complement system. While it is acknowledged that these animal models may exhibit negligible endogenous CRP activity, the ability of rat CRP to activate auto-complement remains contentious, and there are concerns about the accuracy of serum CRP measurements in mice.
The study highlights that human CRP can recognize microorganisms and apoptotic cells, promoting phagocytosis by activating the classical pathway of complement (CP) and inhibiting complement hyperactivation through binding to complement factor H (CFH). Recent findings indicate that mouse, rat, and human CRPs can activate complement by binding to their respective C1q, thereby activating their classical complement pathways. Notably, experiments involving CRP knockout and human CRP complementation in mice and rats demonstrated significant protective effects against acute liver injury and sepsis, underscoring the conserved protective function of CRP across species. The authors suggest that the role of endogenous CRP in rodent models should not be overlooked, advocating for a reevaluation and optimization of research paradigms in studying human CRP.
Discussion
The discussion section of the research paper provides an in-depth analysis of human C-reactive protein (huCRP), highlighting its structural characteristics, ligand-binding properties, and implications in various clinical contexts. HuCRP, a pentameric protein with a molecular weight of approximately 115 kDa, features a calcium-binding pocket essential for its structural stability and ligand recognition. The protein exists in two conformational forms: the native pentameric form (pCRP) and the dissociated monomeric form (mCRP), with the latter being associated with pro-inflammatory effects. The transition from pCRP to mCRP can occur under various conditions, such as low pH or calcium absence, and is believed to play a crucial role in the inflammatory response.
The section further discusses the regulatory mechanisms governing CRP expression, primarily driven by cytokines like IL-6 and IL-1β, and the transcription factors involved in this process. Elevated CRP levels are linked to various diseases, including cardiovascular disease (CVD), cancer, and systemic lupus erythematosus (SLE), where it serves as a critical biomarker for disease activity and prognosis. Notably, CRP’s role in innate immunity is underscored by its ability to bind to damaged cells and pathogens, facilitating immune responses. The paper concludes by emphasizing the need for further research to elucidate the functional differences of CRP across species and its implications in human health, particularly in the context of inflammatory diseases and COVID-19.