DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-69005-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41634025
تاريخ النشر: 2026-02-03
المؤلف: Banglun Pan وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
تبحث هذه القسم من ورقة البحث في دور الميكروبيوتا المعوية، وبشكل خاص الإشريكية القولونية (E. coli)، في انتشار سرطان القولون والمستقيم في الكبد بواسطة العدلات (CRCLM). تستخدم الدراسة تقنية 2bRAD-M-Seq لإظهار انتشار E. coli في أنسجة سرطان القولون والمستقيم (CRC) مع انتشار كبد وتؤسس رابطًا بين E. coli وإطلاق الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs). من خلال تقنيات متعددة الأومكس والجزيئية، يكشف المؤلفون أن E. coli يجند بروتين كيناز متفاعل مع المستقبلات 2 (RIPK2)، مما يسهل ارتباط بروتين ريبونوكليوبروتين نووي غير متجانس K (HNRNPK) بمروجين Atf3 وRelb في العدلات، مما يؤدي إلى تعزيز النسخ.
تم تحديد زيادة التعبير عن Ncf4 كخطوة حاسمة تؤدي إلى تشكيل NET بوساطة p-MLKL. هذه NETs ترفع بعد ذلك من تعبير TRPC1 وNFATC3 في خلايا CRC، مما يعزز التجميع المعتمد على الكالسيوم للثلاثي STAT3/S100A8/9. هذا الثلاثي يثبت حلقات المحسن-المروج (EPLs) المرتبطة بـ STAT3، مما يعزز نسخ Tns1 ويسهل CRCLM. توضح النتائج الآليات التي تسهم بها NETs المستحثة بواسطة E. coli في CRCLM من خلال التعديلات الجينية، مما يبرز أهمية EPLs في تنظيم المناعة وتقدم الورم.
طرق
في قسم الطرق، يؤكد المؤلفون أنهم حصلوا على جميع الموافقات اللازمة من وزارة العلوم والتكنولوجيا في الصين (MOST) لتصدير المعلومات الجينية والمواد البيولوجية ذات الصلة بأبحاثهم. يضمن هذا الامتثال للمتطلبات التنظيمية أن الدراسة تلتزم بالمعايير الأخلاقية والأطر القانونية التي تحكم التعامل مع البيانات البيولوجية الحساسة ونشرها.
نقاش
يوضح قسم النقاش في ورقة البحث دور RIPK2 في العدلات، وخاصة مشاركته في تعزيز إطلاق NET (فخ العدلات خارج الخلوية) وتعزيز انتشار سرطان القولون والمستقيم في الكبد (CRCLM). من خلال تسلسل RNA أحادي الخلية (scRNA-Seq)، حددت الدراسة أن RIPK2 يجند HNRNPK لتنشيط التعبير عن Atf3 وRelb، وهما حاسمان لإطلاق NET. كشفت التحليلات أن نقص RIPK2 (Ripk2-cKO) أدى إلى انخفاض كبير في تسلل العدلات Atf3 + Relb +، والتي وجدت أنها تعزز نمو LM وCRC. أشار تحليل إثراء مجموعة الجينات (GSEA) إلى أن هذه العدلات أيضًا خفضت التعبير عن الجينات المرتبطة بـ “سوء تنظيم النسخ في السرطان”، مما يبرز الدور التنظيمي لـ RIPK2 في الحفاظ على نشاط العدلات.
علاوة على ذلك، استكشفت الدراسة التأثيرات اللاحقة لـ ATF3 وRelB، موضحة دورهما التعاوني في تنشيط التعبير عن Ncf4، وهو أمر أساسي لتشكيل NET. تشير النتائج إلى أن إطلاق NET المستحث بواسطة E. coli يتم بوساطة مسار إشارة HNRNPK-ATF3/RelB، مما يعزز التعبير عن NCF4 في العدلات. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت NETs أنها تحفز مسار TRPC1-S100A8/9-STAT3 في خلايا CRC، مما يسهل CRCLM من خلال تعزيز تدفق الكالسيوم وتنشيط STAT3 اللاحق. تم تأكيد التفاعل بين S100A8/9 وSTAT3 كآلية حاسمة لتعزيز النشاط النسخي المرتبط بالانتشار، مع تعطيل هذا المعقد مما يؤدي إلى تقليل هجرة خلايا CRC وغزوها. بشكل عام، تفترض الدراسة أن RIPK2 يعزز CRCLM المعتمد على NET من خلال مسارات متعددة، بما في ذلك تنشيط MAPK/NF-κB ومحور ATF3/RelB-NCF4، بينما تشير أيضًا إلى تسلسل إشارة TRPC1-S100A8/9-STAT3 في الوساطة لتأثيرات NETs على تقدم CRC.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-69005-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41634025
Publication Date: 2026-02-03
Author(s): Banglun Pan et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
This section of the research paper investigates the role of intestinal microbiota, specifically Escherichia coli (E. coli), in neutrophil-mediated colorectal cancer liver metastasis (CRCLM). The study employs 2bRAD-M-Seq to demonstrate the prevalence of E. coli in colorectal cancer (CRC) tissues with liver metastasis and establishes a link between E. coli and the release of neutrophil extracellular traps (NETs). Through multi-omics and molecular techniques, the authors reveal that E. coli recruits receptor-interacting protein kinase 2 (RIPK2), which facilitates the binding of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (HNRNPK) to the promoters of Atf3 and Relb in neutrophils, leading to enhanced transcription.
The upregulation of Ncf4 is identified as a critical step that triggers p-MLKL-mediated NET formation. These NETs subsequently elevate the expression of TRPC1 and NFATC3 in CRC cells, promoting the calcium-dependent assembly of the STAT3/S100A8/9 heterotrimer. This trimer stabilizes enhancer-promoter loops (EPLs) associated with STAT3, thereby reinforcing Tns1 transcription and facilitating CRCLM. The findings elucidate the mechanisms by which E. coli-induced NETs contribute to CRCLM through epigenetic modifications, highlighting the significance of EPLs in immune regulation and tumor progression.
Methods
In the Methods section, the authors confirm that they have obtained all necessary approvals from the Ministry of Science and Technology of China (MOST) for the export of genetic information and biological materials relevant to their research. This compliance with regulatory requirements ensures that the study adheres to ethical standards and legal frameworks governing the handling and dissemination of sensitive biological data.
Discussion
The discussion section of the research paper elucidates the role of RIPK2 in neutrophils, particularly its involvement in enhancing NET (neutrophil extracellular trap) release and promoting colorectal cancer liver metastasis (CRCLM). Through single-cell RNA sequencing (scRNA-Seq), the study identified that RIPK2 recruits HNRNPK to activate the expression of Atf3 and Relb, which are critical for NET release. The analysis revealed that RIPK2 deficiency (Ripk2-cKO) led to a significant reduction in the infiltration of Atf3 + Relb + neutrophils, which were found to promote LM and CRC growth. Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) indicated that these neutrophils also downregulated genes associated with “Transcriptional misregulation in cancer,” highlighting RIPK2’s regulatory role in maintaining neutrophil activity.
Furthermore, the study explored the downstream effects of ATF3 and RelB, demonstrating their collaborative role in activating Ncf4 expression, which is essential for NET formation. The findings suggest that E. coli-induced NET release is mediated through the HNRNPK-ATF3/RelB signaling pathway, which enhances NCF4 expression in neutrophils. Additionally, NETs were shown to stimulate the TRPC1-S100A8/9-STAT3 pathway in CRC cells, facilitating CRCLM by promoting calcium influx and subsequent STAT3 activation. The interaction between S100A8/9 and STAT3 was confirmed as a critical mechanism for enhancing transcriptional activity related to metastasis, with the disruption of this complex leading to reduced CRC cell migration and invasion. Overall, the study posits that RIPK2 enhances NET-dependent CRCLM through multiple pathways, including the activation of MAPK/NF-κB and the ATF3/RelB-NCF4 axis, while also implicating the TRPC1-S100A8/9-STAT3 signaling cascade in mediating the effects of NETs on CRC progression.