DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-026-03480-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41673465
تاريخ النشر: 2026-02-11
المؤلف: Michael Widdowson وآخرون
الموضوع الرئيسي: الميكروبيوم المعوي والصحة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في العلاقة بين الميكروبيوم المعوي، وبشكل خاص وجود بيفيدوباكتيريوم، وخطر تطوير اضطراب نقص الانتباه/فرط النشاط (ADHD) بحلول سن 10 سنوات. وتبرز أن الدراسات السابقة تجاهلت إلى حد كبير فترة حديثي الولادة، وهي فترة حاسمة للتطور العصبي. باستخدام مجموعة بيانات ولادة COPSAC 2010، تجد الدراسة أن زيادة وفرة بيفيدوباكتيريوم في الميكروبيوم المعوي خلال الأسبوع الأول من الحياة ترتبط بزيادة خطر ADHD، حتى بعد التحكم في العوامل الوراثية وعوامل الحياة المبكرة.
علاوة على ذلك، تحدد الدراسة المستقلب المشتق من التربتوفان حمض الإندول-3-لاكتك (ILA) في بقع الدم المجففة لحديثي الولادة كوسيط في هذه العلاقة. تم تأكيد العلاقة بين مستويات ILA وخطر ADHD في مجموعتين مستقلتين، مما يشير إلى أن توقيت استعمار بيفيدوباكتيريوم ومنتجاته الأيضية قد يؤثر بشكل كبير على النتائج المتعلقة بالتطور العصبي. تشير هذه النتائج إلى أن تعزيز نمط استعمار زمني مناسب لبيفيدوباكتيريوم في حديثي الولادة قد يكون استراتيجية قابلة للتطبيق لتقليل خطر ADHD.
مقدمة
تناقش المقدمة محور الميكروبيوتا-الأمعاء-الدماغ، مع تسليط الضوء على دوره في التواصل الثنائي الاتجاه بين الجهاز الهضمي والجهاز العصبي المركزي. تؤكد على أهمية ميكروبيوم معوي متنوع للصحة العامة، وخاصة صحة الدماغ، وتلاحظ أن بعض الأنواع الميكروبية قد يكون لها تأثيرات متفاوتة خلال مراحل الحياة المختلفة. تم تحديد فترة الحياة المبكرة كفترة حاسمة لاستعمار الميكروبيوم المعوي، والذي قد يؤثر على التطور العصبي والرفاه النفسي. تشير الأدلة الناشئة إلى أن الميكروبيوتا المعوية يمكن أن تنتج مستقلبات، مثل مشتقات التربتوفان، التي تؤثر على العمليات العاطفية والمعرفية، مع آثار محتملة على الاضطرابات النفسية العصبية.
تتناول الورقة بشكل خاص اضطراب نقص الانتباه/فرط النشاط (ADHD)، وهو اضطراب عصبي تطوري شائع مع وراثة كبيرة. بينما زادت نسبة حدوث ADHD، قد يتأثر هذا الاتجاه بالعوامل البيئية، بما في ذلك اختلافات الميكروبيوم المعوي في الحياة المبكرة. تستخدم الدراسة مجموعة بيانات COPSAC 2010 للتحقيق في العلاقة بين الميكروبيوتا المعوية في الحياة المبكرة وخطر ADHD عند سن 10 سنوات. تكشف النتائج أن زيادة وفرة بيفيدوباكتيريوم في الأمعاء حديثي الولادة، التي تتوسطها المستقلبات حمض الإندول-3-لاكتك، مرتبطة بـ ADHD، بغض النظر عن العوامل الوراثية والبيئية، وتم تكرار هذه النتائج في مجموعتين إضافيتين.
الطرق
اتبعت الدراسة المعايير الأخلاقية الموضحة في إعلان هلسنكي وحصلت على موافقة من كل من اللجنة الأخلاقية المحلية (H-B-2008-093) ووكالة حماية البيانات الدنماركية (2015-41-3696). قبل التسجيل، تم الحصول على موافقة مستنيرة من كلا الوالدين، مما يضمن الامتثال للإرشادات الأخلاقية وحماية حقوق المشاركين.
النتائج
تقدم الدراسة نتائج مهمة تتعلق بالعلاقة بين الميكروبيوتا المعوية، وبشكل خاص وفرة *بيفيدوباكتيريوم*، ومستويات حمض الإندول-3-لاكتك (ILA) في بقع الدم المجففة لحديثي الولادة، فيما يتعلق بالتقييم السريري لاضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD) عند سن 10 سنوات. كانت هذه الروابط قوية، حيث ظلت ذات دلالة بعد التحكم في متغيرات مختلفة، بما في ذلك الاستعدادات الوراثية والتعديلات على الاختبارات المتعددة.
بالإضافة إلى ذلك، أظهرت تحليل الوساطة أن العلاقة بين *بيفيدوباكتيريوم* وخطر ADHD كانت جزئيًا متوسطة بواسطة ILA، بينما كشفت أيضًا عن علاقة مباشرة بين *بيفيدوباكتيريوم* وADHD كانت مستقلة عن ILA. تم دعم النتائج المتعلقة بـ ILA حديثي الولادة وADHD بشكل إضافي من خلال تكرار جزئي في مجموعتين مستقلتين، مما يبرز الدور المحتمل للميكروبيوتا المعوية ومنتجاتها الأيضية في النتائج المتعلقة بالتطور العصبي المرتبطة بـ ADHD.
المناقشة
في دراسة مجموعة COPSAC 2010، تم تحديد ارتباط كبير بين الميكروبيوتا المعوية في الحياة المبكرة، وبشكل خاص جنس *بيفيدوباكتيريوم*، وتطور اضطراب نقص الانتباه/فرط النشاط (ADHD) بحلول سن 10 سنوات. عند المتابعة بعد 10 سنوات، أكمل 86.3% من المشاركين زيارة COPSYCH، مع حصول 10.9% على تشخيص بحثي لـ ADHD. من الجدير بالذكر أن الأطفال الذين تم تشخيصهم بـ ADHD أظهروا زيادة نسبية أعلى في وفرة *بيفيدوباكتيريوم* عند عمر أسبوع واحد، مدفوعين بشكل خاص بجنس *بيفيدوباكتيريوم*، والذي ارتبط بزيادة قدرها 59% في احتمالات تطوير ADHD مع كل زيادة بمقدار 10 أضعاف في وفرة هذا النوع. كانت هذه العلاقة أكثر وضوحًا بالنسبة للعرض غير الانتباهي لـ ADHD. علاوة على ذلك، كان المستقلب حمض الإندول-3-لاكتك (ILA)، الذي تنتجه *بيفيدوباكتيريوم*، مرتبطًا بزيادة خطر ADHD، مما يشير إلى تأثير محتمل على التطور العصبي خلال هذه المرحلة الحرجة من الحياة المبكرة.
استكشفت الدراسة أيضًا الدور الوسيط لـ ILA في العلاقة بين *بيفيدوباكتيريوم* وADHD، كاشفة أن كلا العاملين يساهمان بشكل مستقل في خطر ADHD. تشير النتائج إلى أنه بينما لم تختلف التنوع الميكروبي بشكل كبير بين مجموعات ADHD وغير ADHD، فإن الزيادة المحددة في *بيفيدوباكتيريوم* خلال الأسبوع الأول من الحياة قد تعطل المسارات التطورية العصبية النموذجية. وهذا يشير إلى أن تكوين الميكروبيوتا المعوية في الحياة المبكرة قد يكون عاملًا حاسمًا في مسببات ADHD، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من البحث في التدخلات المحتملة التي تهدف إلى تعزيز تطوير ميكروبيوم معوي صحي في حديثي الولادة.
القيود
تقدم الدراسة عدة نقاط قوة وقيود تتعلق بالتحقيق في العلاقة بين العوامل الميكروبيومية والأيضية في الحياة المبكرة وADHD. من النقاط القوية الملحوظة جمع عينات البراز والدم خلال فترات التطور العصبي الحرجة، مما سهل إنشاء مجموعة بيانات شاملة متعددة الأبعاد. تتضمن هذه المجموعة عوامل خطر وراثية لـ ADHD ومدعومة بتقييمات نفسية مرضية شاملة عند سن 10 سنوات، تم التحقق منها من قبل خبراء خارجيين. بالإضافة إلى ذلك، تم تأكيد النتائج من خلال مجموعات مستقلة، بما في ذلك مجموعة COPSAC 2000 ودراسة التوائم iPSYCH، مما ساعد على تقليل العوامل المربكة المحتملة المتعلقة بالأنماط الظاهرة للأمهات والتأثيرات البيئية.
ومع ذلك، تشمل قيود الدراسة الدقة الزمنية المحدودة لعينات الحياة المبكرة، خاصة بين الشهر الأول والسنة، مما يعيق المقارنات المباشرة مع دراسات أخرى. كما أن الاعتماد على تسلسل 16S rRNA يحد من القدرة على تحديد أنواع بيفيدوباكتيريوم المحددة المرتبطة بـ ADHD بدقة، حيث لا يزال ASV الرئيسي الذي يقود العلاقة غامضًا. علاوة على ذلك، قد يكون الفجوة الزمنية بين جمع عينات البراز والدم قد أثرت على النتائج. بينما قامت الدراسة بتعديل العوامل الخارجية المختلفة، لا تزال الآليات البيولوجية المقترحة التي تربط بيفيدوباكتيريوم بـ ADHD تخمينية وتتطلب مزيدًا من التحقق من خلال نماذج تجريبية. أخيرًا، يبرز نقص التنوع الديموغرافي في مجموعة COPSAC 2010 الحاجة إلى تكرار النتائج في مجموعات متعددة الأعراق لتعزيز قابلية تعميم النتائج.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-026-03480-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41673465
Publication Date: 2026-02-11
Author(s): Michael Widdowson et al.
Primary Topic: Gut microbiota and health
Overview
The research investigates the relationship between the gut microbiome, specifically the presence of Bifidobacterium, and the risk of developing attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) by age 10. It highlights that previous studies have largely overlooked the neonatal period, which is critical for neurodevelopment. Utilizing the COPSAC 2010 birth cohort, the study finds that a higher abundance of Bifidobacterium in the gut microbiome during the first week of life correlates with an increased risk of ADHD, even after controlling for genetic and early-life factors.
Furthermore, the study identifies the tryptophan-derived metabolite indole-3-lactic acid (ILA) in neonatal dried blood spots as a mediator in this relationship. The association between ILA levels and ADHD risk was corroborated in two independent cohorts, suggesting that the timing of Bifidobacterium colonization and its metabolic byproducts may significantly influence neurodevelopmental outcomes. These findings indicate that fostering an appropriate temporal colonization pattern of Bifidobacterium in newborns could be a viable strategy for mitigating the risk of ADHD.
Introduction
The introduction discusses the microbiota-gut-brain axis, highlighting its role in the bidirectional communication between the gastrointestinal tract and the central nervous system. It emphasizes the importance of a diverse gut microbiome for overall health, particularly brain health, and notes that certain microbial species may have varying effects throughout different life stages. The early life period is identified as critical for gut microbiome colonization, which may influence neurodevelopment and psychological well-being. Emerging evidence suggests that gut microbiota can produce metabolites, such as tryptophan derivatives, that impact emotional and cognitive processes, with potential implications for neuropsychiatric disorders.
The paper specifically addresses Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), a prevalent neurodevelopmental disorder with significant heritability. While the incidence of ADHD has increased, this trend may be influenced by environmental factors, including gut microbiome differences in early life. The study utilizes the Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood-2010 (COPSAC 2010) cohort to investigate the relationship between early-life gut microbiota and ADHD risk at age 10. The findings reveal that a higher abundance of Bifidobacterium in the neonatal gut, mediated by the metabolite indole-3-lactic acid, is associated with ADHD, independent of genetic and environmental factors, and these results were replicated in two additional cohorts.
Methods
The study adhered to the ethical standards outlined in the Declaration of Helsinki and received approval from both the Local Ethics Committee (H-B-2008-093) and the Danish Data Protection Agency (2015-41-3696). Prior to enrollment, informed consent was obtained from both parents, ensuring compliance with ethical guidelines and protection of participant rights.
Results
The study presents significant findings regarding the relationship between the gut microbiota, specifically the abundance of *Bifidobacterium*, and the levels of indole-3-lactic acid (ILA) in neonatal dried blood spots, in relation to the clinical assessment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) at age 10. These associations were robust, remaining significant after controlling for various covariates, including genetic predispositions and adjustments for multiple testing.
Additionally, mediation analysis indicated that the association between *Bifidobacterium* and ADHD risk was partially mediated by ILA, while also revealing a direct relationship between *Bifidobacterium* and ADHD that was independent of ILA. The findings regarding neonatal ILA and ADHD were further supported by partial replication in two independent cohorts, underscoring the potential role of gut microbiota and metabolic byproducts in the neurodevelopmental outcomes related to ADHD.
Discussion
In the COPSAC 2010 cohort study, a significant association was identified between early-life gut microbiota, specifically the genus *Bifidobacterium*, and the development of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) by age 10. At the 10-year follow-up, 86.3% of participants completed the COPSYCH visit, with 10.9% receiving a research diagnosis of ADHD. Notably, children diagnosed with ADHD exhibited higher relative abundance of *Bifidobacterium* at one week of age, particularly driven by the genus *Bifidobacterium*, which was associated with a 59% increase in odds of developing ADHD for every 10-fold increase in its abundance. This association was more pronounced for the inattentive presentation of ADHD. Furthermore, the metabolite indole-3-lactic acid (ILA), produced by *Bifidobacterium*, was linked to increased ADHD risk, suggesting a potential neurodevelopmental impact during this critical early life stage.
The study also explored the mediating role of ILA in the relationship between *Bifidobacterium* and ADHD, revealing that both factors independently contributed to ADHD risk. The findings indicate that while overall microbial diversity did not differ significantly between ADHD and non-ADHD groups, the specific increase in *Bifidobacterium* during the first week of life may disrupt typical neurodevelopmental trajectories. This suggests that early-life gut microbiota composition could be a crucial factor in the etiology of ADHD, highlighting the need for further research into potential interventions aimed at promoting healthy gut microbiome development in neonates.
Limitations
The study presents several strengths and limitations regarding its investigation into the association between early-life microbiomic and metabolomic factors and ADHD. A notable strength is the collection of fecal and blood samples during critical neurodevelopmental periods, which facilitated the creation of a comprehensive multi-omic dataset. This dataset includes genetic risk factors for ADHD and is supported by thorough psychopathological assessments at age 10, validated by external experts. Additionally, the findings were corroborated through independent cohorts, including the COPSAC 2000 cohort and the iPSYCH twin study, which helped mitigate potential confounding factors related to maternal phenotypes and environmental influences.
However, the study’s limitations include the restricted temporal resolution of early-life samples, particularly between the first month and year, which hampers direct comparisons with other studies. The reliance on 16S rRNA sequencing also limits the ability to accurately identify specific Bifidobacterium species associated with ADHD, as the primary ASV driving the association remains ambiguous. Furthermore, the temporal gap between fecal and blood sample collection may have influenced the results. While the study adjusted for various external exposures, the proposed biological mechanisms linking Bifidobacterium to ADHD remain speculative and require further validation through experimental models. Lastly, the lack of demographic diversity in the COPSAC 2010 cohort highlights the need for replication in multi-ethnic populations to enhance the generalizability of the findings.