بلورة مشتركة من ترامادول-سيلوكوكسيب مقابل ترامادول أو دواء وهمي للألم الحاد المعتدل إلى الشديد بعد جراحة الفم: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية من المرحلة 3 (STARDOM1) Co-crystal of Tramadol-Celecoxib Versus Tramadol or Placebo for Acute Moderate-to-Severe Pain After Oral Surgery: Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (STARDOM1)

المجلة: Advances in Therapy، المجلد: 41، العدد: 3
DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-023-02744-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38183526
تاريخ النشر: 2024-01-06

بلورة مشتركة من ترامادول-سيلوكوكسيب مقابل ترامادول أو دواء وهمي للألم الحاد المعتدل إلى الشديد بعد جراحة الفم: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية من المرحلة 3 (STARDOM1)

ريتشارد لانغفورد إستير م. بوجاتسكي-زان أديلايدا مورت ماريانو سست • خيسوس سيبريكس • آنا فاك • إستر أورتيز •جيمس فيتيبليس • شولا أدييمي • خوسيه لويس لوبيز-سيدرون •سوكورو بيسكوس نيوس غاسكون كارلوس بلاتا-سلامان

تاريخ الاستلام: 16 أكتوبر 2023 / تاريخ القبول: 16 نوفمبر 2023 / تاريخ النشر على الإنترنت: 6 يناير 2024
© المؤلف(ون) 2024

الملخص

المقدمة: الكوكرystal من ترامادول-سيلوكوكسيب (CTC) هو أول كوكرystal مسكن للألم للحالات الحادة. تم تقييم فعالية وأمان/تحمل CTC في هذه التجربة متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، المرحلة الثالثة مقارنةً بترامادول في سياق الألم المعتدل إلى الشديد حتى 72 ساعة بعد استخراج ضرس العقل الثالث الانتقائي الذي يتطلب إزالة العظام. الطرق: البالغون ( تم توزيعهم عشوائيًا على خمس مجموعات (2:2:2:2:1): تم إعطاء CTC 100 ملغ عن طريق الفم مرتين يوميًا (44 ملغ من هيدروكلوريد الراس-ترامادول). سيلوكوكسيب )، 150 ملغ أو ؛

ترامادول 100 ملغ أربع مرات يومياً ); أو دواء وهمي أربع مرات يومياً ( ). تلقى المشاركون في مجموعات CTC أيضًا دواءً وهميًا مرتين يوميًا. شملت مجموعة التحليل الكاملة جميع المشاركين الذين خضعوا للتوزيع العشوائي. كانت النقطة النهائية الأساسية هي مجموع اختلافات شدة الألم على مدى 0 إلى 4 ساعات (SPID ؛ مقياس بصري تماثلي). شملت النقاط الثانوية الرئيسية معدلات الاستجابة بنسبة 50% بعد 4 ساعات ومعدلات استخدام الأدوية الإنقاذية. شملت نقاط الأمان الأحداث السلبية (AEs) ، والقياسات المخبرية ، ودرجة مقياس الضيق المرتبط بالأفيون (OR-SDS).
النتائج: كانت جميع جرعات CTC متفوقة على الدواء الوهمي ( ) للنقاط النهائية الأولية والثانوية الرئيسية. جميعها كانت متفوقة على الترامادول بالنسبة لـ SPID (تحليل التباين لفروق المتوسطات باستخدام المربعات الصغرى [فترة الثقة 95%]: – 37.1 [- 56.5، – 17.6]، – 40.2 [- 59.7، – 20.6]، و – 41.7 [- 61.2، – 22.2] لجرعات 100 و150 و200 ملغ من CTC، على التوالي؛ ) و معدل الاستجابة. كانت معدلات الاستجابة لمدة أربع ساعات 50% (CTC 100 ملغ ) (CTC 150 ملغ ) (CTC 200 ملغ)، 20.1% (ترامادول)، و 7.2%

ج. فيتيبليس • س. أدييميمونديفارما للأبحاث المحدودة، كامبريدج، المملكة المتحدةج. ل. لوبيز-سيدرونالمجمع الجامعي الطبي في لا كورونيا، لا كورونيا، إسبانياس. بيسكوسمستشفى جامعة فال د’هيبرو، برشلونة، إسبانيا

(دواء وهمي). كان استخدام أدوية الإنقاذ أقل في ( ) و ( مجموعات CTC مقابل مجموعة الترامادول. كانت نسبة حدوث الآثار الجانبية ودرجات OR-SDS الأعلى لمجموعة الترامادول فقط.
الاستنتاجات: أظهر CTC تخفيفًا أفضل للألم مقارنةً بالترامادول أو الدواء الوهمي، بالإضافة إلى تحسين في نسبة الفائدة/المخاطر مقارنةً بالترامادول.
تسجيل التجربة:ClinicalTrials.govمعرف، NCT02982161؛ رقم EudraCT، 2016-00059224.
الكلمات الرئيسية: ألم حاد؛ سيليكوكسيب؛ كريستال مشترك؛ CTC؛ الفعالية؛ SPID ترامادول

نقاط ملخص رئيسية

لماذا يتم إجراء هذه الدراسة؟

قمنا بتقييم الفعالية والسلامة/تحمل الكريستال المشترك الجديد متعدد الأوجه من الترامادول والسيليكوكسيب (CTC) مقابل الترامادول في سياق الألم المعتدل إلى الشديد حتى 72 ساعة بعد استخراج ضرس العقل الثالث الانتقائي الذي يتطلب إزالة العظام.
على الرغم من أن الإرشادات توصي بتخفيف الألم متعدد الوسائط، إلا أن إدارة الألم بعد الجراحة في العيادات الخارجية غالبًا ما تكون غير كافية، جزئيًا بسبب عدم الالتزام. هناك حاجة إلى تخفيف ألم جديد ومتعدد الوسائط، يقلل من استخدام الأفيونيات، ويشمل مضادًا للالتهاب.

ماذا تم تعلمه من الدراسة؟

يوفر CTC تخفيفًا أفضل للألم من الترامادول وحده على مدار فترة العلاج بجرعة تراكمية إجمالية من الترامادول تبلغ 528 ملغ من CTC 200 ملغ مقارنة بـ 1200 ملغ من الترامادول وحده.
مقارنةً بالترامادول وحده، كان لـ CTC ملف تعريف أفضل للفائدة/المخاطر، حيث ارتبط بآثار جانبية أقل وساعد في تقليل جرعات الأفيون بشكل عام.

مقدمة

الألم الحاد الناتج عن الصدمة أو المرض أو الجراحة يؤثر على ملايين الأشخاص سنويًا عبر عدة بيئات. العديد منهم يبلغون عن ألم متوسط أو أكبر في الشدة، وغالبًا ما تكون إدارة الألم غير كافية، مما يؤدي إلى عواقب سلبية على المرضى وأنظمة الرعاية الصحية والمجتمع. يمكن أن تعزز الإدارة الفعالة من التعافي، وتحسن من إعادة التأهيل، وتقلل من مدة الإقامة في المستشفى، وتخفض التكاليف. تحدث الإدارة غير الكافية لعدة أسباب، بما في ذلك نقص الالتزام بسبب الآثار الجانبية أو “عبء الحبوب”. الالتزام هو قضية خاصة بعد الجراحة الخارجية.
توصي إرشادات الألم بعد الجراحة باستخدام مسكنات متعددة الأنماط [8، 14]. هناك حاجة إلى مسكنات جديدة متعددة الأنماط تقلل من استخدام الأفيونيات وتدمج مضادًا للالتهاب لإدارة الألم بعد الجراحة في العيادات الخارجية [4، 8، 9، 13، 15].
الكوكرystal من ترامادول-سيلوكوكسيب (CTC؛ سابقًا E-58425/MR308) هو أول كوكرystal مسكن يتضمن هيدروكلوريد ترامادول راكمي وسيلوكوكسيب (1:1) في شبكة بلورية فوق جزيئية [16، 17]. ترامادول هو مركب راكمي يحتوي على اثنين من المتماكبات: المتماكب (+) له affinity أعلى لـ -مستقبلات الأفيون وهو مثبط أقوى لإعادة امتصاص السيروتونين، في حين أن النظير (-) هو مثبط أقوى لإعادة امتصاص النورأدرينالين. بالإضافة إلى ذلك، المستقلب غير الميثيل للترامادول، الذي لديه تقارب أعلى لـ تساهم مستقبلات الأفيون أكثر من المركب الأصلي أيضًا في تأثيراته المسكنة [18، 19]. قد يحقق العلاج بالترامادول (مسكن أفيوني) والسيليكوكسيب (مسكن غير أفيوني فعال وقوي مع أمان محسّن للجهاز الهضمي والقلب والأوعية الدموية مقارنةً بأدوية مضادة الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى [NSAIDs]) [20-22] تسكينًا فعالًا مع تقليل الآثار الجانبية واستهلاك الأفيونات.
في CTC، يستهدف ناهض الأفيون – وناهض إعادة امتصاص النورإبينفرين والسيروتونين (ترامادول) ومثبط السايكلوأوكسيجيناز-2 الانتقائي (سيلوكوكسيب) أربعة آليات مسكنة مركزية ومحيطية.
تعدل البنية البلورية لصيغة ‘الكو-كريستال’ الخصائص الفيزيائية والكيميائية وكذلك الحركية الدوائية للجزيئات النشطة، مما يقلل من التركيز الأقصى للتامادول في البلازما بينما يطيل الوقت للوصول إلى هذا التركيز ويقصر الوقت للوصول إلى التركيز الأقصى للسيلوكوكسيب في البلازما، بطريقة لا يمكن تحقيقها من خلال الإعطاء المشترك أو التركيبة الثابتة التقليدية. قد يكون هذا هو السبب وراء نتائج التجارب السريرية. أظهرت CTC ملف فائدة/خطر تم تحسينه بشكل كبير مقارنة بالتامادول والدواء الوهمي في تجربة المرحلة الثانية لإدارة الألم الفموي بعد الجراحة. في تجربة المرحلة الثالثة للألم بعد عملية إزالة عظمة الإبهام مع قطع العظام، كانت CTC مرتبطة بتخفيف أكبر للألم مقارنةً بجرعات يومية مماثلة من التامادول أو السيلوكوكسيب، مع تحمل مشابه للتامادول. كما وُجد أن CTC 200 ملغ ليست أدنى ولديها ملف فائدة/خطر محسّن مقارنة بالتامادول في تجربة المرحلة الثالثة للألم بعد استئصال الرحم البطني. تم اعتماد CTC من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2021، وتلقت أول موافقة تنظيمية أوروبية (في إسبانيا) في سبتمبر 2023.
تتناول التجربة السريرية الحالية من المرحلة الثالثة، STARDOM1، الحاجة إلى دراسة من المرحلة الثالثة لتقييم فعالية وسلامة الجرعات المتكررة من CTC مقارنةً بالدواء الوهمي والجرعات اليومية الكاملة من الترامادول في نموذج مثبت للألم الحاد المعتدل إلى الشديد بعد جراحة الفم. كانت أهداف STARDOM1 اختبار الفرضية الصفرية التي تنص على عدم وجود فرق في الفعالية المسكنة بين CTC والترامادول والدواء الوهمي في هذه الفئة من المرضى.

الطرق

تصميم الدراسة والإشراف

كانت دراسة STARDOM1 (NCT02982161؛ رقم EudraCT: 2016-000592-24) تجربة مزدوجة التعمية، عشوائية محكومة (بلاسيبو ومقارنة نشطة) أجريت من ديسمبر 2016 إلى يناير 2018 في 31 موقعًا في كندا وألمانيا والمجر وإيطاليا وبولندا وإسبانيا. تم استبعاد بيانات من موقع واحد من جميع التحليلات، قبل الصلابة.
تم قفل البيانات، وعلى الرغم من أن الدراسة كانت مزدوجة التعمية، إلا أنه تم ذلك بسبب عدم الامتثال لممارسات السريرية الجيدة. تم اعتماد بروتوكول الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات المحلية في كل دولة و/أو موقع دراسة (المذكورة في الطرق S1 في المواد التكميلية الإلكترونية). كان الباحث الرئيسي من إسبانيا، وكانت لجنة الأخلاقيات الإسبانية هي لجنة الأخلاقيات للبحث السريري بالأدوية في مستشفى الأميرة (مدريد)، القرار رقم 20/17 بتاريخ 10 نوفمبر 2016. قدم جميع المرضى موافقة خطية مستنيرة خلال فترة الفحص للدراسة (أي قبل الجراحة). تم إجراء الدراسة وفقًا لإعلان هلسنكي وإرشادات ممارسات السريرية الجيدة.

المرضى

تُوصف معايير الأهلية الكاملة في المواد التكميلية الإلكترونية، الطرق S2. باختصار، شملت المرضى المؤهلين ذكورًا وإناثًا أصحاء تتراوح أعمارهم بين سنوات. خضع المرضى لإجراء جراحي أسنان اختياري (خلع لـ الأضراس الثالثة الم impacted ضرس الفك السفلي) الذي تطلب إزالة العظام خلال 28 يومًا من زيارة الفحص؛ وتمت عمليات الاستخراج دون مضاعفات فورية. كان المرضى مؤهلين إذا كانوا قد عانوا من ألم حاد من شدة متوسطة إلى شديدة (محددًا بتقييم على شدة الألم – مقياس بصري تماثلي [PIVAS] نتيجة للجراحة، تم قياسها خلال 6 ساعات من الإجراء. تم استبعاد المرضى من الدراسة إذا كان لديهم أي موانع لاستخدام الترامادول، السيلوكوكسيب، الأسيتامينوفين (باراسيتامول)، مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، السلفوناميدات، الأفيونات، مثبطات إنزيم السيكلوأوكسيجيناز-2، أو أي مركبات ذات صلة، أو إذا كانوا قد عانوا سابقًا من تخفيف غير كافٍ للألم باستخدام الترامادول، السيلوكوكسيب، أو الأسيتامينوفين. كما تم استبعاد المرضى الذين يتلقون مسكنات أفيونية منتظمة أو مضادات التهاب غير ستيرويدية خلال 30 يومًا قبل الفحص، أو مضاد التهاب غير ستيرويدي طويل المفعول خلال 3 أيام قبل الجراحة، أو أي مسكن (بخلاف المخدرات الموضعية قصيرة المفعول قبل أو أثناء العملية) خلال 12 ساعة قبل الجراحة، أو خلال العملية حتى التوزيع العشوائي.

العشوائية والتعتيم

تم فحص المرضى حتى 28 يومًا قبل الجراحة (الشكل S1). حدثت عشوائية المرضى المؤهلين بعد فترة التقييم بعد الجراحة. استمرت فترة العلاج 72 ساعة، مع متابعة لمدة 7 أيام. كان بإمكان المرضى مغادرة مركز الدراسة بعد 4 ساعات من تناول أول علاج في الدراسة (بعد النقطة الزمنية لنقطة النهاية الأساسية للفعالية) حتى بداية فترة المتابعة.
تم تعيين المرضى الذين وصلوا إلى درجة PI-VAS المؤهلة بعد استخراج الضرس عشوائيًا إلى واحدة من خمس مجموعات (2:2:2:2:1) لتلقي CTC 100 ملغ عن طريق الفم (راسي-ترامادول هيدروكلوريد) سيلوكوكسيب 56 ملغ يؤخذ مرتين يومياً (BID)، CTC 150 ملغ (ترامادول هيدروكلوريد) سيلوكوكسيب 84 ملغ) مرتين في اليوم، CTC 200 ملغ (ترامادول هيدروكلوريد سيليكوكسيب 112 ملغ مرتين يومياً؛ ترامادول 100 ملغ أربع مرات يومياً؛ أو دواء وهمي أربع مرات يومياً. (للحفاظ على التعمية، كان المشاركون الذين يتلقون CTC مرتين يومياً يتلقون أيضاً دواء وهمي مرتين يومياً لمطابقة تناول كبسولات ترامادول [كبسولتين، أربع مرات يومياً].) بدأ المرضى تقييمهم الذاتي باستخدام مقياس الألم PI-VAS. بعد الاستخراج واستمروا في التقييم الذاتي كل 30 دقيقة لمدة تصل إلى 6 ساعات بعد الجراحة، أو حتى تم الوصول إلى درجة الألم المؤهلة للتوزيع العشوائي. تم إجراء التوزيع العشوائي باستخدام تقنية الاستجابة التفاعلية وتم تصنيفه حسب شدة الألم المؤهلة (QPI): معتدل، PI-VAS. و ; شديد، PI-VAS تم إخفاء العلاج عن المرضى وجميع العاملين.

التدخلات

تم السماح باستخدام المخدرات الموضعية قصيرة المفعول، بما في ذلك الليدوكائين، الأرتيكائين، والميبيفاكائين، مع/دون الأدرينالين، خلال عملية استخراج ضرس العقل الثالث. لم يُسمح باستخدام البوبيفاكائين.
لأغراض التعمية، تم تغليف كبسولات CTC وكبسولات الترامادول بشكل إضافي، وتم إعطاء المرضى كبسولات وهمية إضافية مرتين يوميًا لمطابقة جرعة الترامادول (الطرق S3).
تم تناول الأسيتامينوفين الفموي حسب الحاجة حتى أربع مرات يوميًا بحد أقصى للجرعة اليومية 4000 ملغ.
تم السماح باستخدامه كدواء إنقاذ خلال فترة التعمية المزدوجة. كانت الأدوية المرافقة التالية محظورة: الأدوية السيروتونية (بما في ذلك مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ومثبطات استرداد السيروتونين والنورإبينفرين)، مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، مثبطات أكسيد أحادي الأمين، مضادات الذهان، مضادات التشنجات (ومنتجات أخرى تقلل من عتبة النوبات)، الأفيونات، مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (بما في ذلك الأسيتامينوفين)، وحمض الأسيتيل ساليسيليك (الأسبرين؛ على الرغم من أنه تم السماح بجرعات منخفضة للوقاية من thrombosis/الوقاية القلبية).

التقييمات والنقاط النهائية

كان الهدف الأساسي من الفعالية هو مجموع اختلافات شدة الألم على مدى تم تعريف SPID على أنه الفرق الموزون (ألم الأساس [قبل الجرعة] ناقص الألم الحالي)، تم قياسه باستخدام PI-VAS في نقاط زمنية مختلفة. تم استخدام الوقت بين قياسين متتاليين للوزن، مع الإشارة إلى أن القيم الأكبر تدل على تخفيف أكبر للألم. تم تسجيل تقييمات شدة الألم (PI-VAS) في دفتر يوميات إلكتروني من قبل المريض عند 0 دقيقة (قبل الجرعة)، عند فترات بعد الجرعة الأولى من العلاج تصل إلى 4 ساعات، عند 6 و8 ساعات بعد الجرعة الأولى من العلاج، ثم عند فترات 6 ساعات من 12 إلى 72 ساعة.
تشمل النقاط الثانوية الرئيسية معدل الاستجابة بعد 4 ساعات (المرضى الذين لديهم خفض في درجة PI-VAS من ) ومعدل استخدام أدوية الإنقاذ (استخدام جرعة من دواء الإنقاذ خلال الأربع ساعات الأولى). تشمل الأهداف الثانوية الأخرى درجات SPID ودرجات تخفيف الألم الكلي (TOTPAR) على مدى 0-12، 0-24، ، و معدل الاستجابة عند 4 ساعات (المرضى الذين يعانون من خفض في درجة PI-VAS من ); حان الوقت لـ و الاستجابات؛ الوقت حتى الحصول على تخفيف الألم الملحوظ والمعنوي (كما هو مسجل في السجلات الإلكترونية)؛ الوقت حتى أول تلقي لدواء الإنقاذ؛ ومتوسط جرعة دواء الإنقاذ لكل 24 ساعة. لتحديد TOTPAR، طُلب من المرضى تسجيل تقييمهم لتخفيف الألم على مقياس تصنيف تخفيف الألم ذو الخمس نقاط ( لا راحة؛ تخفيف كامل) كل 15 دقيقة بعد الجرعة الأولى من العلاج حتى 4 ساعات بعد الجرعة، ومن ثم عند 6 و8 ساعات بعد الجرعة الأولى، وكذلك في كل زيارة خلال فترة العلاج.
تم تعريف TOTPAR على أنه مجموع قيم تخفيف الألم المعنية، موزونة بالوقت بين القياسات المتتالية. تم تقييم جودة الحياة المرتبطة بالصحة باستخدام EQ-5D-5L في ، و72 ساعة بعد الجرعة الأولى من العلاج. يقيم EQ-5D-5L التنقل، والرعاية الذاتية، والأنشطة المعتادة، والألم/الانزعاج، والقلق/الاكتئاب على خمسة مستويات (لا توجد مشاكل، أو “أي مشاكل”، بما في ذلك طفيفة، معتدلة، شديدة، أو شديدة للغاية). تم تحويل النتائج إلى درجات مؤشر ( أسوأ ما يمكن تخيله أفضل ما يمكن تخيله) لكل نقطة زمنية ولدرجة متوسطة. بالإضافة إلى ذلك، أبلغ المرضى عن درجات صحة EQ-VAS ( مقياس؛ أسوأ ما يمكن تخيله، 100 = أفضل ما يمكن تخيله). تم الحصول على إذن لاستخدام EQ-5D-5L في هذه الدراسة.
تم تقييم السلامة من خلال تقييم الأحداث السلبية (AEs؛ تم ترميزها باستخدام القاموس الطبي للأنشطة التنظيمية، الإصدار 19.0) ونتائج السلامة المخبرية، بالإضافة إلى الفحص البدني، العلامات الحيوية، وتخطيط القلب. تم تقييم الأعراض المتعلقة بالأفيون باستخدام مقياس ضيق الأعراض المتعلقة بالأفيون (OR-SDS)، وهو مقياس من 4 نقاط يقيم الأبعاد الثلاثة للتكرار، الشدة، والإزعاج لعشرة أعراض (التعب، النعاس، عدم القدرة على التركيز، الارتباك، الغثيان، الدوخة، الإمساك، الحكة، صعوبة في التبول، التقيؤ/ القيء). تم إكمال تقييمات OR-SDS إلكترونيًا من قبل المرضى في “ ، و72 ساعة. تم الحصول على إذن لاستخدام OR-SDS في هذه الدراسة.
تم استخدام أخذ عينات دم نادرة (بعد 2 و 24 و 59 و 72 ساعة من الجرعة الأولى)، تم تحليلها باستخدام جهاز كروماتوغرافيا السائل عالية الأداء مع مطياف الكتلة المت tandem (مضخة Agilent 1200 وسماعة مطياف الكتلة API4000؛ Sciex، فريمينغهام، ماساتشوستس)، في التحليلات الاستكشافية للدوائية لترامادول، و metabolite ترامادول. -ديزمثيلترامادول، وسيلوكوكسيب.

التحليلات الإحصائية

تم إجراء حسابات حجم العينة والقوة باستخدام برنامج nQuery (Statsols، بوسطن، ماساتشوستس) لعينة مزدوجة -اختبار عند مستوى الدلالة الأولي لـ كان الهدف الرئيسي من حساب حجم العينة هو الكشف عن سريرياً
آثار العلاج المتفوقة ذات الصلة لـ CTC مقارنةً بالترامادول، مع الأخذ في الاعتبار الحاجة إلى إثبات تفوق CTC على الدواء الوهمي وعدم تفوقه على الترامادول. لإظهار عدم تفوق CTC مقابل الترامادول (مع افتراض هامش عدم التفوق من عينة من 170 مريضًا في كل ذراع علاج نشط ضمنت قوى هامشية كافية من للاختلافات في العلاج ويفترض أن 10-20% من المرضى لن يتم تضمينهم في مجموعة تحليل البروتوكول (PPAS). لتقييم تفوق جرعات CTC مقابل الدواء الوهمي، كانت عينة من 170 مريضًا في كل ذراع من ذراعي CTC و85 في ذراع الدواء الوهمي توفر قوة هامشية لجميع المقارنات الثلاث، بافتراض اختلافات العلاج بمقدار 75 و 85 و مقابل الدواء الوهمي لـ CTC 100 و 150 و جرعات، على التوالي. كانت الافتراضات المتعلقة بحجم تأثير العلاج مستندة إلى نتائج الدراسة السابقة من المرحلة الثانية [27]. لذلك، تم تحديد عينة من 170 مريضًا في كل ذراع علاج نشط و85 في ذراع الدواء الوهمي لتوفير قوة كافية لإظهار فعالية جرعات CTC – بإجمالي 765 مريضًا عشوائيًا.
الهدف الرئيسي من الدراسة كان تحديد فعالية جرعات CTC بناءً على SPID ، من خلال إثبات التفوق مقارنةً بالدواء الوهمي وعدم التفوق بالنسبة للتامادول، تليها إثبات التفوق مقابل التامادول. كان الهدف الثانوي للفعالية يتضمن مقارنة فعالية جرعات CTC مع تلك الخاصة بالتامادول والدواء الوهمي من خلال إثبات التفوق في نقطتي النهاية الثانويتين الرئيسيتين. معدل الاستجابة عند 4 ساعات واستخدام الأدوية المنقذة خلال الأربع ساعات الأولى. استخدمت التقييم الرسمي لنقطة النهاية الأولية لفعالية العلاج طريقة الحراسة المتوازية [32] لضبط التعددية. تم دمج هذا التحليل مع التقييم الرسمي لنقطتي النهاية الثانويتين الرئيسيتين باستخدام نفس النهج (انظر الطرق S4). من خلال هذه العملية، تم ضبط تم اشتقاق قيم p (للتكرار) وفترات الثقة المعدلة (CI؛ بناءً على مستويات ألفا المعينة لكل فرضية) لكل مقارنة.
نقطة النهاية الأساسية للفعالية ( تم تقييم ( ) باستخدام تحليل التباين المشترك
نموذج (ANCOVA)، مع العلاج وQPI كآثار ثابتة، ومركز الدراسة كأثر عشوائي، وPI-VAS قبل الجرعة (0 ساعة) كمتغير مصاحب. تم استخدام طريقة آخر ملاحظة تم حملها للأمام (LOCF) للتعامل مع قيم PI-VAS المفقودة. بالنسبة للمرضى الذين تناولوا أدوية الإنقاذ، تم حمل آخر قيمة متاحة من PI-VAS قبل أول تناول لأدوية الإنقاذ للأمام لجميع النقاط الزمنية المتتالية.
تم تحليل النقاط النهائية الثانوية الرئيسية باستخدام نماذج الانحدار اللوجستي المناسبة، مع اعتبار العلاج ومجموعة QPI كعوامل ثابتة، ومركز الدراسة كعامل عشوائي، وPI-VAS قبل الجرعة كمتغير مصاحب. تم إجراء تحليلات إحصائية استكشافية للنقاط النهائية الثانوية الإضافية. تم استخدام نهج LOCF مماثل للنقاط النهائية الثانوية كما في التحليل الأساسي.
شملت مجموعة التحليل الكاملة (FAS) جميع المشاركين الذين خضعوا للتوزيع العشوائي وشكلت مجموعة التحليل الرئيسية لمقارنات التفوق للنقاط النهائية الأولية والثانوية الرئيسية. كانت مجموعة التحليل للمرضى (PPAS) في FAS الذين لم يكن لديهم انحراف كبير عن بروتوكول الدراسة هي مجموعة التحليل الرئيسية لفرضيات عدم التفوق. تم تبادل دور مجموعتي التحليل للتحليلات الداعمة للتفوق وعدم التفوق. تضمنت مجموعة تحليل السلامة (SAS) جميع المشاركين الذين خضعوا للتوزيع العشوائي وتلقوا جرعة من دواء الدراسة؛ من بين هؤلاء، المشاركون الذين تم تضمين قياسات الديناميكا الدوائية في مجموعة تحليل الديناميكا الدوائية.
تم إجراء تحليلات QPI الفرعية بعد الحدث أيضًا لنقاط النهاية الفعالة الرئيسية، مع فئات PIVAS من إلى لألم معتدل و لألم شديد (وفقًا للحد الذي يُستخدم لتعريف الألم الشديد في دراسات أخرى في هذا النموذج، بما في ذلك لـ CTC [27]).
لجميع التحليلات الإحصائية، اعتُبرت النتائج ذات دلالة إذا تم إجراء التحليلات الإحصائية باستخدام برنامج SAS، الإصدار 9.4 أو أعلى (معهد SAS، كاري، نورث كارولينا).

النتائج

المرضى

من بين 887 مريضًا تم فحصهم، تم توزيع 726 بشكل عشوائي وشملوا في مجموعة التحليل الكامل (FAS) ومجموعة التحليل الفرعي (SAS)؛ تم تضمين 573 في مجموعة التحليل بالنية للعلاج (PPAS) و136 في مجموعة تحليل الديناميكا الدوائية (Fig. 1). بشكل عام، تم تضمين 685 مريضًا ( ) أكمل الدراسة عبر البلدان ومراكز الدراسة (الجدول S1). كانت أعلى نسبة إكمال بين المرضى من CTC مجموعة ( ); تم الإبلاغ عن أدنى مستوى في المرضى من مجموعة الترامادول ( توقف واحد وأربعون مريضًا عن الدراسة: 21 (2.9%) سحبوا موافقتهم، 19 (2.6%) توقفوا بسبب الآثار الجانبية، و فقدت المتابعة.
كانت الخصائص السكانية ودرجات QPI متوازنة بشكل جيد عبر مجموعات العلاج، مع عدم وجود اختلافات ذات دلالة سريرية ملحوظة (الجدول 1). بشكل عام، كان متوسط العمر (الانحراف المعياري [SD]) 25.8 (6.25) سنة، كانوا إناثًا، و كانوا من البيض. كانت درجة PI-VAS المؤهلة المتوسطة 53.0 مم. كان معظم المرضى (91.5%) لديهم درجة PI-VAS المؤهلة مصنفة على أنها معتدلة ( إلى عندما تم تطبيق فئات ما بعد الحدث، تم تصنيف 76.4% من المرضى العشوائيين على أنهم يعانون من ألم معتدل. إلى ) و على أنه يعاني من ألم شديد ( ).

النقطة النهائية الأساسية

المتوسط (الانحراف المعياري) SPID كان أعلى في جميع مجموعات CTC الثلاثة [99.57] ، 64.15 [94.87] [98.18] ) من الترامادول ( ) أو دواء وهمي ( -9.12 [69.39] ) المجموعات. بالنسبة لـ FAS، أكدت ANCOVA أن جميع جرعات CTC الثلاثة أظهرت تفوقًا على كل من الدواء الوهمي والتامول ( جميع المقارنات؛ الشكل 2) بطريقة تعتمد على الجرعة. أكدت إجراءات الحماية المتوازية تفوق جميع جرعات CTC على الدواء الوهمي و
الشكل 1 توزيع المرضى. حدث سلبي بلورة مشتركة من ترامادول-سيلوكوكسيب، مجموعة التحليل الكامل FAS؛ FU، متابعة
ترامادول (الجدول S2). كانت النتائج مشابهة في PPAS (الجدول S3).
تحليل فرعي بعد الحدث لمتوسط SPID من قبل المرضى الذين لديهم QPI معتدل في البداية (PI-VAS إلى ) و QPI الشديد في البداية (PI-VAS كان متسقًا مع التحليل العام (الجدول S4). تحليلات المجموعات الفرعية لمتوسط SPID حسب الجنس والدولة، وكانت التحليلات الحساسية المختلفة متسقة أيضًا مع التحليل العام.
في المرضى الذين يتلقون العلاج النشط، لوحظت اختلافات صغيرة في شدة الألم (PID) بعد 30 دقيقة (الشكل 3). كانت أكبر متوسط (انحراف معياري) لـ PID ملحوظة في CTC. مجموعة وأصغرها في مجموعة الترامادول (0.6 [12.63] مم). كانت جميع جرعات CTC مرتبطة بانخفاض سريع في شدة الألم، مع حدوث أقصى تأثير بعد . متوسط (الانحراف المعياري) PID بعد ساعتين كان 18.2 (29.32)، 20.2 (27.48)، و20.4 (29.85) مم في CTC 100-، 150-، و المجموعات، على التوالي (FAS). ظل PID مستقراً نسبياً بعد هذه النقطة الزمنية في مجموعات CTC. في مجموعة الترامادول، انخفض متوسط شدة الألم بشكل أكثر تدريجياً وإلى حد أقل مقارنةً مع CTC خلال الساعات الأربع الأولى بعد الجرعة: كان متوسط (SD) PID 7.2 (24.88) مم بعد ساعتين،
زيادة إلى 8.1 (28.11) مم بعد 4 ساعات. أدى العلاج الوهمي إلى متوسط (انحراف معياري) PID قدره – 5.5 (23.03) مم بعد 4 ساعات.

النقاط الثانوية الرئيسية

أعلى نسبة من تم العثور على المستجيبين بعد 4 ساعات في CTC مجموعة، مع من المرضى الذين يحققون خفض في شدة الألم (FAS؛ الشكل 4أ). أظهرت جميع جرعات CTC الثلاثة تفوقًا مقارنةً بالدواء الوهمي ( ) و مقابل الترامادول ( ) عند 4 ساعات. تم تأكيد ذلك من خلال إجراء الحراسة الموازية (الجدول S2). تم ملاحظة نمط مشابه أيضًا في بيانات الانحدار اللوجستي حتى 72 ساعة بعد الجرعة، مع CTC أظهرت المجموعة فوائد كبيرة مقارنة بالترامادول بعد 24 و72 ساعة من الجرعة (الجدول S5). كانت نسب المستجيبين أعلى لمجموعات جرعات CTC مقارنة بالترامادول أو الدواء الوهمي، بغض النظر عن QPI (الشكل S2).
تم استخدام أدوية الإنقاذ خلال الأربع ساعات الأولى في من المرضى في مركز العلاج مجموعة مقارنة مع تلقت مجموعة الدواء الوهمي 55.7% من المشاركين الذين تلقوا الترامادول (FAS؛ الشكل 4ب). أظهرت جميع جرعات CTC الثلاثة تفوقًا مقارنةً بالدواء الوهمي ( لكل المقارنات).
الجدول 1 الخصائص الديموغرافية والخصائص الأساسية للمشاركين (مجموعة التحليل الكاملة)
خاصية CTC ترامادول 100 ملغ ) دواء وهمي ( ) الإجمالي ( )
العمر، سنوات
164 ١٦٠ ١٦٠ 159 83 726
المتوسط (الانحراف المعياري) ٢٦.٠ (٧.١٢) 25.6 (5.75) 25.6 (5.95) 25.8 (6.11) ٢٥.٨ (٦.٣٣) 25.8 (6.25)
الوسيط ٢٤.٠ ٢٤.٠ ٢٤.٠ ٢٥.٠ ٢٦.٠ ٢٤.٠
الحد الأدنى، الحد الأقصى 18,69 18,52 18,47 18، 48 18، 44 18,69
العمر المصنف (%)
163 (99.4) ١٦٠ (١٠٠.٠) 160 (100.0) 159 (100.0) 83 (100.0) 725 (99.9)
ي 1 (0.6) – – – – 1 (0.1)
سنوات – – – – – –
الجنس، (%)
ذكر 68 (41.5) 66 (41.3) 53 (33.1) 63 (39.6) ٢٨ (٣٣.٧) 278 (38.3)
أنثى ٩٦ (٥٨.٥) 94 (58.8) 107 (66.9) 96 (60.4) ٥٥ (٦٦.٣) 448 (61.7)
سباق (%)
الأمريكيون الأصليون أو سكان ألاسكا الأصليون – – – – – –
آسيوي 2 (1.2) – – 1 (0.6) 1 (1.2) 4 (0.6)
أسود أو أمريكي من أصل أفريقي 2 (1.2) – – 1 (0.6) – 3 (0.4)
هاواي الأصلي أو غيره من سكان جزر المحيط الهادئ – – – – – –
أبيض 158 (96.3) 157 (98.1) 156 (97.5) 155 (97.5) 80 (96.4) 706 (97.2)
آخر 2 (1.2) 3 (1.9) ٤ (٢.٥) 2 (1.3) 2 (2.4) 13 (1.8)
استمرار الجدول 1
خاصية CTC ترامادول 100 ملغ ) دواء وهمي ) الإجمالي ( )
الوزن، كجم
164 ١٦٠ 159 159 83 725
المتوسط (الانحراف المعياري) 70.68 (15.75) 71.02 (16.54) 69.85 (15.12) 69.46 (14.11) 68.82 (14.20) 70.09 (15.25)
الوسيط 68.75 67.05 67.00 ٦٦.٠٠ 65.00 67.00
الحد الأدنى، الحد الأقصى ٤٠.٠، ١١٧.٩ ٤٣.٣، ١٢٥.٠ ٤٤.٦، ١٢٩.٩ ٤٤.٧، ١٢٤.٠ ٤٨.٨، ١١٢.٠ ٤٠.٠، ١٢٩.٩
الطول، سم
164 ١٦٠ 159 159 83 725
المتوسط (الانحراف المعياري) 171.2 (9.20) 171.5 (8.82) 171.0 (9.43) 170.4 (9.54) 169.7 (8.68) 170.9 (9.18)
الوسيط ١٧٠٫٠ ١٧٠٫٠ 170.0 ١٦٩.٠ 167.0 170.0
الحد الأدنى، الحد الأقصى 154، 202 155، 194 153، 196 148، 197 154، 193 148، 202
مؤشر كتلة الجسم،
164 ١٦٠ 159 159 83 725
المتوسط (الانحراف المعياري) ٢٣.٩٤ (٤.٢١) ٢٣.٩٨ (٤.٤٢) ٢٣.٨٣ (٤.٤٤) ٢٣.٨٨ (٤.٠٨) ٢٣.٧٦ (٤.٠٣) ٢٣.٨٩ (٤.٢٥)
الوسيط ٢٣.٤٠ ٢٣.٢٠ ٢٢.٨٠ 23.10 ٢٢.٦٠ 23.10
الحد الأدنى، الحد الأقصى 16.2، 39.8 15.9، 40.8 17.0، 39.4 17.3، 38.1 18.4، 40.2 15.9، 40.8
مؤشر كتلة الجسم المصنف (%)
نقص الوزن 11 (6.7) 10 (6.3) 8 (5.0) 7 (4.4) 1 (1.2) ٣٧ (٥.١)
وزن طبيعي 90 (54.9) 98 (61.3) ١٠١ (٦٣.٥) 98 (61.6) ٥٦ (٦٧.٥) ٤٤٣ (٦١.١)
زيادة الوزن ٤٧ (٢٨.٧) ٣٩ (٢٤.٤) ٣٦ (٢٢.٦) 40 (25.2) 20 (24.1) 182 (25.1)
بدين 16 (9.8) 13 (8.1) 14 (8.8) 14 (8.8) 6 (7.2) 63 (8.7)
مفقود – – 1 – – 1
مدة الجراحة، دقيقة
164 ١٦٠ ١٦٠ 159 83 726
المتوسط (الانحراف المعياري) ٣٤.١ (١٥.٧) ٣٥.٦ (١٧.٠) ٣٥.٣ (١٥.٦) ٣٣.٩ (١٨.٢) ٣٤.٢ (١٨.٧) ٣٤.٦ (١٦.٩)
استمرار الجدول 1
خاصية CTC ترامادول 100 ملغ ) دواء وهمي ( ) الإجمالي ( )
درجة PI-VAS المؤهلة
ن 164 ١٦٠ ١٦٠ 159 83 726
المتوسط (الانحراف المعياري) ٥٥.٦ (٨.٣٨) ٥٦.٢ (١٠.٤٥) ٥٦.٥ (٩.٤٣) ٥٦.١ (٨.٥٨) 55.0 (8.53) ٥٦.٠ (٩.١٥)
الوسيط 53.0 53.0 ٥٤.٠ ٥٤.٠ 52.0 53.0
الحد الأدنى، الحد الأقصى ٤٥، ٨٧ ٤٠,١٠٠ ٤٥,١٠٠ ٤٥، ٨٨ ٤٥,٧٨ ٤٠,١٠٠
درجة PI-VAS المؤهلة المصنفة (%)
معتدل و ) 153 (93.3) 143 (89.4) 145 (90.6) 147 (92.5) 76 (91.6) 664 (91.5)
شديد ) 11 (6.7) 17 (10.6) 15 (9.4) 12 (7.5) 7 (8.4) 62 (8.5)
درجة PI-VAS قبل الجرعة (0 ساعة)
163 ١٦٠ ١٦٠ 158 83 724
المتوسط (الانحراف المعياري) 60.8 (11.35) 60.8 (15.68) 61.8 (11.77) 61.1 (12.35) ٥٩.٠ (١٠.٦٠) 60.9 (12.64)
الوسيط ٥٧.٠ 60.0 60.0 ٥٨.٠ ٥٧.٠ ٥٨.٠
الحد الأدنى، الحد الأقصى ٢٣، ٨٩ ٢, ١٠٠ ٢٥,٩٩ ٢٧، ٩١ ٣٧، ٨٤ ٢, ١٠٠
CTC ترامادول دواء وهمي إجمالي
100 ملغ ( ) ( ) ( )
تحليل بعد الحدث
درجة PI-VAS قبل الجرعة (0 ساعة) المصنفة،
معتدل و ) 125 (76.7) 121 (75.6) ١١٩ (٧٤.٤) ١٢٢ (٧٧.٢) 66 (79.5) ٥٥٣ (٧٦.٤)
شديد ) ٣٨ (٢٣.٣) ٣٩ (٢٤.٤) 41 (25.6) ٣٦ (٢٢.٨) 17 (20.5) 171 (23.6)
النسب المئوية تعتمد على عدد المرضى الذين تتوفر لديهم بيانات
مؤشر كتلة الجسم (BMI)، بلورة مشتركة من ترامادول-سيلوكوكسيب (CTC)، شدة الألم – مقياس بصري تماثلي (PI-VAS)، الانحراف المعياري (SD)
لم يقم موضوعان بإجراء تقييم الجرعة السابقة
CTC و CTC 200 ملغ ( أظهرت تفوقًا مقارنة بالترامادول، بينما فشلت الفروق بين CTC 150 ملغ والترامادول بشكل ضيق في الوصول إلى
أهمية تم تأكيد النتائج من خلال نهج الحراسة الموازية (الجدول S2). كانت النتائج مشابهة بغض النظر عن QPI (الشكل S3).
الشكل 2 مجموع اختلافات شدة الألم على (مجموعة التحليل الكاملة، آخر ملاحظة تم حملها للأمام). تم تحليل البيانات باستخدام تحليل التباين، مع العلاج وشدة الألم المؤهلة عند التوزيع العشوائي (متوسطة، شديدة) كآثار ثابتة، ومركز مجمع كأثر عشوائي، وشدة الألم قبل الجرعة (0 ساعة) كمتغير مصاحب. قيمة
من اختبار التفوق أحادي الجانب لاختبار الفرضية الصفرية التي تفيد بأن الفرق في المتوسطات هو . قيمة من اختبار ذو جانبين لعدم وجود فرق لاختبار الفرضية الصفرية التي تفيد بأن فرق المتوسطات يساوي صفرًا. فترة الثقة بلورة مشتركة من ترامادول-سيلوكوكسيب المربعات الصغرى
الشكل 3 متوسط شدة الألم – قيم مقياس الف analog البصري على مر الزمن (مجموعة التحليل الكاملة – آخر ملاحظة تم نقلها للأمام). كريستال مشترك لترامادول-سيلوكوكسيب
(أ)
CTC
100 ملغ
CTC
150 ملغ
CTC
200 ملغ
ترامادول
100 ملغ
دواء وهمي
المستجيبين ٥٤ ٥٤ 65 32 ٦

CTC CTC CTC ترامادول دواء وهمي
100 ملغ 150 ملغ 200 ملغ 100 ملغ
دواء الإنقاذ 67 71 63 89 66
استخدم في 4 ساعات
الشكل 4 ملخص لنقاط الفعالية الثانوية الرئيسية (مجموعة التحليل الكاملة): أ معدل الاستجابة عند 4 ساعات و استخدام أدوية الإنقاذ خلال الأربع ساعات الأولى. تم تحليل البيانات باستخدام نموذج الانحدار اللوجستي مع العلاج وشدة الألم المؤهلة عند التوزيع العشوائي (متوسطة، شديدة) كآثار ثابتة، ومركز مجمع كأثر عشوائي، وشدة الألم قبل الجرعة كمتغير مصاحب. المستجيب يُعرّف بأنه: خفض من خط الأساس في شدة الألم-
مقياس شدة الألم البصري. -القيم المستخرجة من الجانبين
اختبار عدم الفرق لاختبار الفرضية الصفرية التي تفيد أن
لكل مقارنة علاجية، يتم حساب OR
الترم الثاني: الترم الأول، كما هو موضح. ثقة
فترة بلورة مشتركة من ترامادول-سيلوكوكسيب، أو احتمالات
نسبة مقياس ستي-المرئي التماثلي. -القيم المستخرجة من اختبار ذو جانبين لعدم وجود فرق لاختبار الفرضية الصفرية التي تفيد أن لكل مقارنة علاجية، يتم حساب OR كـ ‘الحد الثاني: الحد الأول’، كما هو موضح. فترة الثقة
نسبة نسبة
الجدول 2 ملخص الأحداث الضائرة المتعلقة بالعلاج (TEAEs) والأحداث الضائرة المتعلقة بالعلاج الأكثر حدوثًا (مجموعة تحليل السلامة)
CTC ترامادول 100 ملغ ) دواء وهمي ( )
TEAEs 120 (73.2) ١١٩ (٧٤.٨) ١٣٢ (٨٢.٥) 137 (85.6) ٤٩ (٥٩.٠)
الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج 98 (59.8) 106 (66.7) 120 (74.4) ١٣٢ (٨٢.٥) 30 (36.1)
آثار جانبية خطيرة 19 (11.6) 16 (10.1) ٢٨ (١٧.٥) 57 (35.6) 9 (10.8)
الأحداث السلبية التي أدت إلى التوقف 1 (0.6) 1 (0.6) 1 (0.6) 12 (7.5) 0
آثار جانبية خطيرة 0 0 0 1 (0.6) 0
الوفيات 0 0 0 0 0
أكثر الأحداث الضائرة المتعلقة بالعلاج تكرارًا من المرضى في أي مجموعة)
نعاس 62 (37.8) 73 (45.9) 96 (60.0) 98 (61.3) ٢٣ (٢٧.٧)
دوار 41 (25.0) ٤٧ (٢٩.٦) ٥٩ (٣٦.٩) 89 (55.6) 11 (13.3)
إرهاق 44 (26.8) ٤٦ (٢٨.٩) ٥٩ (٣٦.٩) 69 (43.1) ٢١ (٢٥.٣)
غثيان 41 (25.0) 44 (27.7) ٤٦ (٢٨.٨) 87 (54.4) 12 (14.5)
التقيؤ ٣٩ (٢٣.٨) ٢٩ (١٨.٢) ٣٥ (٢١.٩) 84 (52.5) 6 (7.2)
اضطراب في الانتباه ٢٤ (١٤.٦) ٢٣ (١٤.٥) ٣٣ (٢٠.٦) 50 (31.3) 14 (16.9)
حكة 4 (2.4) 18 (11.3) 25 (15.6) 44 (27.5) 3 (3.6)
حالة ارتباك 11 (6.7) 9 (5.7) 16 (10.0) 29 (18.1) 8 (9.6)
إمساك 11 (6.7) 12 (7.5) 16 (10.0) ٢٨ (١٧.٥) 4 (4.8)
عُسْرُ البَوْل 1 (0.6) ٤ (٢.٥) 13 (8.1) ٣٣ (٢٠.٦) 2 (2.4)
التقيؤ 2 (1.2) ٤ (٢.٥) ٤ (٢.٥) 13 (8.1) 2 (2.4)
صداع 4 (2.4) 2 (1.3) 1 (0.6) 5 (3.1) 1 (1.2)
حكة عامة 0 2 (1.3) 3 (1.9) 7 (4.4) 0
فرط التعرق 3 (1.8) 1 (0.6) 1 (0.6) ٤ (٢.٥) 0
وهن 0 2 (1.3) 1 (0.6) ٤ (٢.٥) 1 (1.2)
malaise 0 0 5 (3.1) 2 (1.3) 0
TEAEs ذات الاهتمام الإضافي
علامات وأعراض الجهاز الهضمي ٥٨ (٣٥.٤) 51 (32.1) ٥٦ (٣٥.٠) ١٠٨ (٦٧.٥) 15 (18.1)
غثيان ٤٨ (٢٩.٣) ٤٧ (٢٩.٦) 50 (31.3) 90 (56.3) 15 (18.1)
التقيؤ 40 (24.4) 32 (20.1) ٣٦ (٢٢.٥) ٨٨ (٥٥.٠) 9 (10.8)
اضطرابات عصبية 89 (54.3) 93 (58.5) ١١٢ (٧٠.٠) 114 (71.3) ٣٣ (٣٩.٨)
دوار ٤٦ (٢٨.٠) ٤٨ (٣٠.٢) 61 (38.1) 90 (56.3) 12 (14.5)
نعاس 75 (45.7) 83 (52.2) ١٠٥ (٦٥.٦) ١٠١ (٦٣.١) ٣١ (٣٧.٣)
البيانات هي من المرضى. قد يكون المريض قد عانى من الأحداث الضائرة في أي فئة. تم ترميز الأحداث الضائرة باستخدام قاموس الطب للأغراض التنظيمية (MedDRA) الإصدار 19.0
حدث سلبي بلورة مشتركة من ترامادول-سيلوكوكسيب حدث ضار ناشئ عن العلاج

نقاط نهاية ثانوية إضافية

كانت جميع جرعات CTC متفوقة على الدواء الوهمي فيما يتعلق بـ SPID على مدى ، و ، وكان CTC 200 ملغ متفوقًا على الترامادول في كل حالة (الجدول S6 والشكل S4). كان CTC 150 ملغ متفوقًا على الترامادول في . كانت جميع جرعات CTC متفوقة على الدواء الوهمي والتامول من حيث TOTPAR على مدى 0-12، 0-24، ، و مع زيادة الفرق في متوسط TOTPAR بين مجموعتي الترامادول/الدواء الوهمي ومجموعة CTC مع مرور الوقت (الجدول S6).
ال كانت نسبة المستجيبين عند 4 ساعات أعلى بشكل ملحوظ في جميع مجموعات CTC مقارنةً بالترامادول والدواء الوهمي (الجدول S7). كان الوقت للوصول إلى استجابة بنسبة 30% أقصر بشكل ملحوظ لجميع مجموعات CTC مقارنةً بالدواء الوهمي، وكذلك بالنسبة لـ CTC 150 و200 ملغ مقابل الترامادول وفقًا لاختبارات لوغرانك أو اختبارات المخاطر النسبية لكوكس (الجدول S8 والشكل S5). بالنسبة لـ CTC 200 ملغ مقابل الترامادول، كانت نسبة المخاطر (95% CI) 1.44 (1.07-1.93؛ ). كانت النتائج مشابهة للوقت المستغرق لـ استجابة: لوحظت اختلافات كبيرة مقابل الترامادول لـ CTC 200 ملغ (نسبة المخاطر 1.38، CI 1.01-1.90؛ ) (الجدول S8 والشكل S6). لم يكن هناك فرق كبير في الوقت حتى أول تخفيف ملحوظ للألم والوقت حتى أول تخفيف ذي معنى للألم مقارنةً بالترامادول لأي جرعة من CTC (الجدول S8).
كان الوقت حتى أول تناول لدواء الإنقاذ أطول بشكل ملحوظ في مجموعات CTC مقارنةً بالدواء الوهمي، بينما كانت الفروق مقارنةً بالترامادول أطول بشكل ملحوظ بالنسبة لـ CTC 200 ملغ. كان الوسيط (95% CI) للوقت حتى أول دواء إنقاذ هو 14.6 (5.93-غير متوفر)، 2.32 (1.67-5.00)، و لـ CTC 200 ملغ، ترامادول، والدواء الوهمي، على التوالي (الجدول S8 والشكل S7). في جميع مجموعات CTC، كانت نسبة المرضى الذين يتناولون أدوية الإنقاذ أقل من الدواء الوهمي خلال فترة التقييم. تم الوصول إلى أقصى نسبة من المرضى الذين يحتاجون إلى أدوية الإنقاذ خلال الفترة الأولى الفترة لجميع مجموعات العلاج: ~ 40% لجميع جرعات CTC، 55% للترامادول، و لدواء الدواء الوهمي (الشكل S8). كانت الجرعة اليومية المتوسطة (الانحراف المعياري) من دواء الإنقاذ 567.1 (948.49) ملغ من الأسيتامينوفين في CTC المجموعة مقابل 743.7 (1077.51) ملغ و 1331.3 (1153.11) ملغ في مجموعتي الترامادول والدواء الوهمي، على التوالي. الفروقات مقابل
كانت الفروق بين العلاج الوهمي وجميع جرعات CTC ذات دلالة إحصائية؛ لم تكن الفروق بين CTC والتامول ذات دلالة إحصائية (الجدول S9).
بالنسبة لكل بُعد من أبعاد EQ-5D-5L باستثناء الألم/ الانزعاج، كانت نسبة المرضى في مجموعة التحليل الكامل الذين يعانون من ‘أي مشاكل’ أعلى بالنسبة للترامادول مقارنة بالمجموعات الأخرى في كل نقطة زمنية بعد الأساس، بينما كانت CTC عمومًا مشابهة للدواء الوهمي (الجدول S10). أظهرت الانحدار اللوجستي اختلافات كبيرة ( ) في نسب الأرجحية بين مجموعات CTC والتامول لمعظم الأبعاد ونقاط الزمن (باستثناء الألم/الانزعاج، والرعاية الذاتية بعد 4 ساعات [في حالة CTC 150 و200 ملغ] والقلق/الاكتئاب [في حالة CTC 200 ملغ]) (الجدول S11). كانت متوسطات درجات المؤشر مختلفة بشكل ملحوظ في جميع نقاط الزمن لـ CTC مقابل التامول، وكان متوسط الدرجة لـ CTC 200 ملغ مختلفًا بشكل ملحوظ عن الدواء الوهمي. كانت درجات EQ-VAS لـ CTC 150 و200 ملغ مختلفة بشكل ملحوظ عن التامول في كل نقطة زمنية. كان CTC 150 ملغ مختلفًا بشكل ملحوظ عن الدواء الوهمي فيما يتعلق بالمتوسط وفي 4 و48 و72 ساعة. كان CTC 200 ملغ مختلفًا بشكل ملحوظ عن الدواء الوهمي فيما يتعلق بالمتوسط وفي 4 و24 ساعة.

السلامة، التحمل، والدوائية

بشكل إجمالي، تم الإبلاغ عن 2599 حدثًا ضارًا ناشئًا عن العلاج (TEAEs) في 557 (76.7%) مريضًا. كانت نسبة TEAEs الأعلى (85.6%) في مجموعة الترامادول، بينما في مجموعات CTC، زادت نسبة TEAE مع زيادة الجرعة. تم تصنيف ما مجموعه 394 TEAE على أنها شديدة، حدثت في 129 (17.8%) مريضًا. تم رؤية TEAEs الشديدة في أعلى نسبة من المرضى (35.6%) في مجموعة الترامادول. في المجموع، كان هناك 2277 TEAE في 485 ( ) تم اعتبار المرضى مرتبطين بالعلاج. كانت نسبة الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج الأعلى في مجموعة الترامادول ( ). يتماشى مع بيانات جميع الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج، زادت معدلات الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج مع زيادة الجرعة في مجموعات CTC، حتى في المجموعة. كانت الحالة الجانبية الخطيرة الوحيدة في الدراسة مريضًا في مجموعة الترامادول الذي عانى من القيء المرتبط بالعلاج (الجدول 2)، مما أدى إلى انسحابه من الدراسة ودخوله المستشفى لتلقي العلاج عن طريق الوريد. كانت أكثر الحالات حدوثًا
تظهر الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج في الجدول 2 والشكل S9. بالنسبة لجميع الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج باستثناء الشعور بالضيق، كانت النسبة الأكبر من المرضى الذين عانوا من كل أثر جانبي مرتبط بالعلاج في مجموعة الترامادول. في مجموعات CTC، لوحظ نمط يعتمد على الجرعة لمعظم الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج. فيما يتعلق بالآثار الجانبية ذات الاهتمام الإضافي، 288 ( عانى 441 مريضًا (60.7%) من آثار جانبية غير مرغوب فيها تشير إلى اكتئاب الجهاز العصبي المركزي (دوار، نعاس). كانت النسب الأعلى في مجموعة الترامادول (67.5% للغثيان/القيء، 71.3% لأعراض اكتئاب الجهاز العصبي المركزي مقابل و ، على التوالي، لجرعة CTC 200 ملغ). خمسة عشر مريضًا ( ) أوقف التجربة بسبب الأحداث الضائرة المتعلقة بالعلاج: 12 (7.5%) في مجموعة الترامادول و في كل من مجموعات علاج CTC. لم تكن هناك تغييرات ذات دلالة سريرية في المعايير المخبرية أو العلامات الحيوية، ولم يتم الإبلاغ عن أي وفيات خلال التجربة.
كانت متوسط درجات OR-SDS المبلغ عنها من قبل المرضى هي الأعلى في مجموعة الترامادول لجميع الأعراض العشرة. كانت متوسط درجات OR-SDS عمومًا أعلى في مجموعات CTC مقارنةً بالدواء الوهمي، وزادت مع زيادة جرعة CTC، لكنها كانت أقل بشكل ملحوظ من مجموعة الترامادول.
أظهرت نتائج أخذ عينات فارغة من الديناميكا الدوائية (الشكل S10) أن مستويات الدواء تتماشى مع التوقعات، استنادًا إلى نتائج المرحلة الأولى [26،33].

نقاش

تجربة المرحلة الثالثة (STARDOM1) التي شملت مرضى يعانون من ألم حاد معتدل إلى شديد بعد جراحة الفم حققت هدفها الأساسي من حيث الفعالية وهو SPID. : كانت جميع جرعات CTC متفوقة على الترامادول أو الدواء الوهمي. كما كانت جميع الجرعات متفوقة على الترامادول والدواء الوهمي بالنسبة لنقطة النهاية الثانوية الرئيسية للفعالية معدل الاستجابة عند 4 ساعات. أثبت انخفاض معدل استخدام أدوية الإنقاذ في الأربع ساعات الأولى لجميع جرعات CTC تفوقه على الدواء الوهمي، وأظهرت جرعات CTC 100 و200 ملغ تفوقها على الترامادول. تم تقييم مجموعة متنوعة من نقاط الفعالية الثانوية الإضافية، حيث أظهرت جرعة CTC 200 ملغ، الجرعة السريرية الموصى بها، النتائج الأكثر تشجيعًا مقارنة بالترامادول.
فيما يتعلق بمقاييس EQ-5D-5L غير المرتبطة بالألم، كانت CTC مشابهة للدواء الوهمي ولم تكن مرتبطة بالاضطرابات في جودة الحياة التي لوحظت مع الترامادول. كانت حالات الأحداث الضائرة التي حدثت بعد العلاج (TEAEs) والأحداث الضائرة الشديدة (severe TEAEs) والأحداث الضائرة التي أدت إلى التوقف أقل في مجموعات CTC مقارنة بمجموعة الترامادول. كانت الأحداث الضائرة المتعلقة بالدواء المدروس هي لـ CTC 200 ملغ مقابل لدواء الترامادول. أبلغ المرضى في مجموعات CTC عن أعراض مرتبطة بالأفيونيات أقل من تلك الموجودة في مجموعة الترامادول. بشكل عام، كانت فعالية وسلامة CTC تعتمد على الجرعة.
أظهر CTC تأثيرًا مخففًا للأفيونيات مقارنةً بالترامادول. عند الجرعة السريرية الموصى بها من CTC 200 ملغ (التي تحتوي على 88 ملغ ترامادول)، كان هناك تخفيف أفضل للألم في البداية تمت مقارنته مع الترامادول (100 ملغ). استمرت الأفضلية على مدى 24 ساعة (جرعة الترامادول اليومية التراكمية 176 ملغ من CTC 200 ملغ) وحتى انتهاء الدراسة عند 72 ساعة (إجمالي الجرعة التراكمية للترامادول 528 ملغ من CTC 200 ملغ). بالمقابل، حصلت مجموعة الترامادول على جرعة يومية أعلى من الترامادول (جرعة يومية تراكمية 400 ملغ، وهي الجرعة القصوى المرخصة في أوروبا) مقارنة بالمرضى في مجموعات CTC، مما أدى إلى جرعة أفيونية تراكمية قدرها 1200 ملغ على مدى فترة العلاج التي استمرت 72 ساعة. قد تكون أهمية النظر في الجرعة الأفيونية التراكمية ذات صلة أيضًا عند النظر في استخدام أدوية الإنقاذ. بين 4 و 8 ساعات، انخفضت نسبة المرضى في مجموعة CTC الذين يتلقون أدوية الإنقاذ. لوحظت مزيد من الانخفاضات في مجموعة الترامادول بين 8 و 12 ساعة، على الرغم من أن هذا قد يُفسر بـ جرعة الترامادول التي تلقاها المرضى في هذه المجموعة (44-88 ملغ في مجموعات CTC مقابل 200 ملغ في مجموعة الترامادول). خلال فترات الجرعات اللاحقة، بما في ذلك في النصف الثاني من كل فترة، انخفض استخدام الأدوية المنقذة في مجموعات CTC والترامادول. كما انخفض الاستخدام في مجموعة الدواء الوهمي لكنه ظل أعلى من المجموعات الأخرى. تدعم هذه الملاحظات بشكل أكبر ملف الفائدة/المخاطر المحسن لـ CTC مقارنة بالترامادول.
نتائج هذه التجربة تتماشى مع نتائج دراسة المرحلة الثانية لتحديد الجرعة [27] وتجربة المرحلة الثالثة التي شملت مرضى خضعوا لعملية استئصال البونيون مع جراحة العظام [28]. وهي تتماشى أيضًا مع
البيانات السابقة التي تم الإبلاغ عنها من الدراسات ما قبل السريرية والمرحلة 1 تظهر أن CTC له خصائص فيزيائية كيميائية معدلة وحرائك دوائية مقارنة بالترامادول والسيلوكوكسيب، سواء تم استخدامه بمفرده أو في تركيبة حرة [23-26]. في دراسة المرحلة 1 التي تم الإبلاغ عنها مؤخرًا [24]، أدى السيلوكوكسيب من CTC إلى انخفاض في ، انخفاض المساحة تحت منحنى تركيز الدواء مقابل الزمن (AUC)، وسرعة أكبر ترامادول (ومستقلبه النشط -ديزمثيلترامادول) من CTC كان مرتبطًا بانخفاض ، AUC أقل، ومدة أطول من المحتمل أن تكون هذه الخصائص المعدلة للدواء هي التي تفسر الفعالية المحسنة وملفات الأمان/تحمل الدواء التي لوحظت في التجربة الحالية مقارنةً بالترامادول وحده.
الملف الشخصي المواتي للفائدة/المخاطر لـ CTC له آثار سريرية مهمة. المعيار الذهبي لإدارة الألم الحاد بعد جراحة الفم هو استخدام عامل مضاد للالتهابات مع خصائص مسكنة. ومع ذلك، تم وصف حتى الأفيونات القوية بشكل شائع بعد الإجراءات الجراحية السنية، على الرغم من وجود اختلافات جغرافية في مثل هذه الوصفات. مدى أزمة الأفيون في الولايات المتحدة وما بعدها يدفع استراتيجيات لتقليل استخدام الأفيونات. يجب أن تؤخذ نتائج هذه الدراسة في سياق بديل للألم الحاد ذو الشدة الكبيرة، حيث يعني الجمع بين المسكنات ذات آليات العمل المختلفة أنه يمكن تغطية نطاق أوسع من الألم (بخلاف ما تم نمذجته من خلال استخراج الضرس الثالث). يوفر CTC مكونات مضادة للالتهابات ومسكنة ويظهر تحسينات مقارنة بالترامادول وحده، مما يمكّن من تقليل الجرعة اليومية من الترامادول في CTC. هناك آثار مهمة في سياق الجراحة الخارجية. أكدت دراسة حديثة لتطوير توافق حول مجالات النتائج الأساسية للاستخدام في إدارة الألم المحيطي على أهمية أن يكون العلاج فعالًا ليس فقط في إدارة شدة الألم ولكن أيضًا في تقليل الآثار الجانبية وتحسين إدارة المريض الذاتية. في هذا السياق، من الجدير بالذكر أن معدل انقطاع العلاج كان مرتفعًا في المجموعة التي تلقت الترامادول في هذه الدراسة، والذي كان مدفوعًا بظهور الآثار الجانبية: 12 (7.5%) من المرضى عانوا من إجمالي 26 أثرًا جانبيًا أدى إلى الانقطاع. الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا التي أدت إلى
كانت الأعراض الجانبية التي أدت إلى التوقف عن العلاج هي الغثيان والقيء والدوار (كل منها حدث في 6 مرضى)، حيث كانت حالة واحدة من القيء خطيرة. لم يتوقف أي مريض في أي مجموعة بسبب عدم الفعالية. هذا الأمر ذو صلة خاصة بالجراحة الخارجية، حيث يدير المرضى الألم المفاجئ والأعراض الجانبية في المنزل؛ لذا فإن معدل الأعراض الجانبية المنخفض المبلغ عنه هنا لـ CTC مقارنة بالترامادول، جنبًا إلى جنب مع الفعالية المستمرة على مر الزمن، قد يحسن من التزام المرضى وبالتالي النتائج. حسب علمنا، فإن تقريرنا هو الأول الذي يتناول إضافة السيلوكوكسيب إلى مسكنات الترامادول مما أدى إلى تقليل استهلاك الترامادول (مقارنة بالعلاج الأحادي بالترامادول) وتقليل الأعراض الجانبية. من المحتمل أن يكون لـ CTC فائدة في المرضى الذين يحتاجون إلى مسكنات متعددة الوسائط، والذين لا يتم إدارة ألمهم بشكل كافٍ من خلال العلاج بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية أو الأسيتامينوفين وحده، وفقًا للخطوة 2 من سلم المسكنات التابع لمنظمة الصحة العالمية.
تتوافق نتائجنا مع البيانات السابقة التي تظهر أن الترامادول الفموي فعال بعد الجراحة، بما في ذلك بعد جراحة الفم [40-43]، ومع التقارير التي تشير إلى تحسين الفعالية عند دمج الترامادول مع الأسيتامينوفين [44]. كما أن نتائجنا، بما في ذلك معدلات الاستجابة، قابلة للمقارنة مع التجارب المضبوطة لمزيج الجرعة الثابتة من الديكسيكتوبروفين/ الترامادول (مقابل الترامادول أو مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بمفردها) [45، 46].
كانت هذه تجربة كبيرة متعددة المراكز، عشوائية، مزدوجة التعمية، خاضعة للرقابة الوهمية، متعددة الجرعات (علاج لمدة 72 ساعة) من المرحلة الثالثة. تشمل نقاط القوة الأخرى في الدراسة أن نموذج استخراج الضرس الثالث قابل للتنبؤ، ويظهر حساسية عالية، ويتنبأ بالفعالية في سيناريوهات الألم الحاد الجسدي الأخرى. تم وصف نموذج استخراج الضرس الثالث بشكل جيد، وبروتوكول التخدير بسيط، والإجراء الجراحي موحد على نطاق واسع. في هذه الدراسة، كانت أنظمة التخدير ومدة الإجراء متوازنة بشكل جيد بين جميع مجموعات العلاج، وجميع المرضى ( تمت إزالة العظام خلال الجراحة في كل مجموعة. للأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات والأفيونات فائدة واضحة في هذا النموذج [41، 49، 50]. بالإضافة إلى ذلك، نظرًا لأن جراحة الفم هي جراحة خارجية، من المتوقع أن تكون النتائج قابلة للتعميم على إجراءات خارجية أخرى تسبب ألمًا حادًا من شدة متوسطة إلى شديدة. ومن نقاط القوة الأخرى في STARDOM1 أن الدراسة
تم تأكيد الحساسية من خلال تفوق الترامادول على الدواء الوهمي. وقد أظهر CTC فعالية مسكنة في الدراسة، مع جرعات يومية إجمالية أقل من الأفيونات مقارنة بمجموعة الترامادول.
على الرغم من أن الترامادول يمكن أن يسبب متلازمة السيروتونين لدى بعض المرضى، إلا أن معدلات الآثار الجانبية مثل الاكتئاب التنفسي أقل مقارنةً بالأفيونات القوية. بينما لم يتم تحديد تكرار متلازمة السيروتونين بشكل كامل، يمكن أن تكون مرتبطة بجرعات أعلى من العلاج بالترامادول، مما يعني أن التعرض التراكمي الأقل للأفيونات الذي يُرى مع CTC، مقارنةً بالترامادول وحده، قد يمنح خطرًا أقل لهذه المتلازمة. من الممكن أن تحدث آثار جانبية أقل مرتبطة بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية مع CTC مقارنةً بالسيلوكوكسيب وحده بسبب الجرعة الأقل من السيلوكوكسيب في CTC (112 ملغ من السيلوكوكسيب في CTC 200 ملغ؛ الجرعة اليومية التراكمية للسيلوكوكسيب 224 ملغ) مقابل الجرعة المطلوبة عند استخدام السيلوكوكسيب وحده (الجرعة اليومية القصوى للصيانة 400 ملغ).
أحد قيود الدراسة الحالية هو غياب ذراع العلاج الأحادي بالسيليكوكسيب. على الرغم من أن العلاج الأحادي بالسيليكوكسيب غير معتمد للاستخدام في الألم الحاد في أوروبا، إلا أنه معتمد لهذا الغرض في مناطق جغرافية أخرى. أظهرت تجربة حديثة من المرحلة الثالثة – حول الألم بعد الجراحة اللاحقة لاستئصال الرحم البطني – شملت كل من ذراعي المقارنة بالترامادول والسيليكوكسيب، أن جرعة 200 ملغ من CTC كانت غير أدنى، ولكن ليست متفوقة، على الترامادول. تجربة حديثة أخرى من المرحلة الثالثة لجرعة 200 ملغ من CTC بعد استئصال عظمة الإبهام مع قطع العظم تضمنت ذراع مقارنة بالسيليكوكسيب (100 ملغ مرتين يوميًا) وأظهرت أن CTC حسنت الفعالية بشكل كبير مقارنة بالسيليكوكسيب، وكذلك مقارنة بالترامادول. من القيود المحتملة الأخرى هو العمر النسبي الشاب للمشاركين (المتوسط العام [الانحراف المعياري] 25.8 [6.25] سنة)، (على الرغم من أن هذا سمة مميزة لجراحات استخراج الأضراس الثالثة)، وأن معظم المشاركين كانوا من البيض؛ وبالتالي، قد لا تعكس عينة الدراسة السكان الأوسع من المرضى بعد الجراحة. في الدراسة الحالية، كانت نسبة المرضى الذين يعانون من ألم شديد في الأساس أقل من المتوقع، ربما بسبب التعريف النسبي العالي المستخدم (70 مم) مقارنة بالدراسات الأخرى التي أجريت في هذا النموذج. تم تطبيق العتبة بعد الحدث
كما في دراسات أخرى، كانت النسبة متوافقة بشكل أفضل مع تقارير الأدبيات [27، 47، 54].

الاستنتاجات

بعد جراحة الفم في هذه التجربة السريرية من المرحلة الثالثة، قدمت CTC تخفيفًا أفضل للألم مقارنةً بالدواء الوهمي أو الجرعات اليومية الكاملة من الترامادول، كما حسنت السلامة والقدرة على التحمل، مما أظهر بالتالي ملفًا أفضل للفائدة/المخاطر مقارنةً بالترامادول وحده. أكدت نتائج الديناميكا الدوائية أن صيغة الكو-كريستال توفر ملفات لا يمكن تحقيقها من خلال الإعطاء المشترك أو صيغة التركيبة القياسية. نظرًا لأن الجرعات اليومية التراكمية من الترامادول كانت أقل لـ CTC مقارنةً بالترامادول وحده، يمكن أن تكون CTC موفرة للترامادول للمرضى الذين قد يحتاجون خلاف ذلك إلى الجرعة اليومية القصوى من الترامادول للألم الجسدي الحاد المعتدل إلى الشديد، مما يمكّن من تحسين القدرة على التحمل والامتثال، خاصةً لإدارة الألم بعد الجراحة الخارجية. قد يُفترض أن الميزات متعددة الوسائط والديناميكا الدوائية لـ CTC، جنبًا إلى جنب مع التعرض الأقل للترامادول، تفسر الملف المذكور أعلاه.

شكر وتقدير

يشكر المؤلفون جميع المرضى المشاركين في الدراسة، والمحققين، والموظفين من مراكز الدراسة المشاركة، بالإضافة إلى موظفي منظمة البحث التعاقدي وموظفي راعي الدراسة.
مساعدة في الكتابة الطبية تم تقديم الدعم في الكتابة الطبية، بما في ذلك تطوير مسودة مخطط ومسوّدات لاحقة بالتشاور مع المؤلفين، وتجميع تعليقات المؤلفين، وتحرير النص، والتحقق من الحقائق والمراجع، من قبل دانيال بينكس، دكتوراه، CMPP وهانا ميس، ماجستير في علم الأدوية، CMPP في شركة Aspire Scientific Limited (بولينجتون، المملكة المتحدة)، بتمويل من شركة ESTEVE Pharmaceuticals S.A.
مساهمات المؤلفين. ساهم ريتشارد لانغفورد، جيمس فيتيبليس، وشولا أدييمي في تصميم الدراسة. ساهم جيمس فيتيبليس، شولا أدييمي، خوسيه لويس لوبيز-سيدرون، وسوكورو بيسكوس في جمع البيانات. ريتشارد
ساهم لانغفورد، إستر م. بوغاتسكي-زاهن، أديليدا مورت، ماريانو سست، خيسوس سيبريكس، آنا فاك، إستر أورتيز، جيمس فيتيبليس، شولا أدييمي، نيوس غاسكون، وكارلوس بلاتا-سلامان في تحليل البيانات أو تفسيرها. ناقش جميع المؤلفين النتائج وعلقوا على المخطوطة، وراجعوا المخطوطة بشكل نقدي، ووافقوا على المسودة النهائية، ويتفقون على تحمل المسؤولية عن دقة وسلامة العمل.
التمويل. تم رعاية الدراسة من قبل شركة مونديفارما للأبحاث GmbH & Co. KG (ليمبورغ، ألمانيا) وتم إجراء التحليل البيواناليتيكي بواسطة شركة ESTEVE Pharmaceuticals S.A. (برشلونة، إسبانيا)، التي اخترعت وطورت CTC. CTC قيد التطوير الآن من قبل شركة ESTEVE Pharmaceuticals S.A. شارك العلماء العاملون لدى الممول وشركة ESTEVE Pharmaceuticals S.A. في تصميم وإجراء الدراسة، ومراجعة البيانات وتفسيرها، وصياغة المقال. تم توفير التمويل لخدمات المجلة السريعة ورسوم الوصول المفتوح من قبل شركة ESTEVE Pharmaceuticals S.A.
توفر البيانات. ستنظر شركة ESTEVE Pharmaceuticals S.A. في الطلبات للحصول على بيانات مستوى المرضى غير المعروفة والمستندات الداعمة للدراسة من الباحثين الخارجيين المؤهلين. سيكون قرار الموافقة على الطلبات وفقًا لتقدير شركة ESTEVE Pharmaceuticals S.A. وسيتوقف على الجدارة العلمية للبحث المقترح والاستخدام المقصود للبيانات. إذا تم منح الموافقة، يجب توقيع اتفاقية مشاركة البيانات، وسيتم توفير الوصول إلى البيانات فقط إذا كانت شركة ESTEVE Pharmaceuticals S.A. لديها السلطة القانونية لتوفير البيانات ولا توجد متطلبات متعارضة تتعلق بالتقديمات أو المراجعات التنظيمية. يجب إرسال الاقتراحات إلى esteve@esteve.com.

إعلانات

تضارب المصالح. تلقى ريتشارد لانغفورد رسومًا من فايزر، إيلي ليلي، كومباس، GSK، أفينيو ثيرابيوتيكس، ميدينسيل، هيرون، كاموروس، بايو كيو فارما، مونديفارما، غرينثال GmbH، غرينثال Ltd و
سينتيكا مقابل أنشطة الاستشارات والتحدث، ودعم السفر من ESTEVE. تلقت إستر م. بوغاتسكي-زاهن دعمًا ماليًا لأنشطة البحث، وأنشطة مجلس الاستشارات ورسوم المحاضرات من غرينثال، ميدترونيك، مونديفارما، ونوفارتس؛ كما تتلقى دعمًا علميًا من مؤسسة الأبحاث الألمانية (DFG)، وزارة التعليم والبحث الفيدرالية (BMBF)، اللجنة الفيدرالية المشتركة (G-BA) ومبادرة الأدوية المبتكرة 2 تحت اتفاقية المنحة رقم 777500. تتلقى هذه المبادرة دعمًا من برنامج الأبحاث والابتكار Horizon 2020 التابع للاتحاد الأوروبي والاتحاد الأوروبي لصناعات الأدوية والجمعيات. ذهب كل المال إلى المؤسسات (WWU/UHM) حيث تعمل إستر م. بوغاتسكي-زاهن. أديليدا مورت، ماريانو سست، خيسوس سيبريكس، آنا فاك، إستر أورتيز، ونيوس غاسكون هم موظفون في شركة ESTEVE Pharmaceuticals. تم دفع رسوم تجارية لمؤسسة سوكورو بيسكوس من شركة مونديفارما للأبحاث GmbH & Co. KG مقابل العمل على الدراسة. كان كارلوس بلاتا-سلامان موظفًا في شركة ESTEVE Pharmaceuticals ولديه براءات اختراع معلقة أو صادرة ذات صلة بـ CTC. كان جيمس فيتيبليس وشولا أدييمي موظفين في شركة مونديفارما للأبحاث المحدودة في وقت الدراسة. ليس لدى خوسيه لويس لوبيز-سيدران ما يكشفه.
الموافقة الأخلاقية. تمت الموافقة على بروتوكول الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات المحلية لكل دولة و/أو موقع الدراسة؛ اللجان الأخلاقية المدرجة في هذه الدراسة مدرجة في الطرق التكميلية S1. كان الباحث الرئيسي من إسبانيا، وكانت اللجنة الأخلاقية الإسبانية هي اللجنة الأخلاقية للبحث السريري مع الأدوية في مستشفى الأميرة الجامعي (مدريد)، القرار رقم 20/17 بتاريخ 10 نوفمبر 2016. قدم جميع المرضى موافقة خطية مستنيرة خلال فترة الفحص للدراسة (أي قبل الجراحة). تم إجراء الدراسة وفقًا لإعلان هلسنكي وإرشادات الممارسات السريرية الجيدة.
الوصول المفتوح. هذه المقالة مرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي للاستخدام غير التجاري 4.0 الدولية، والتي
تسمح بأي استخدام غير تجاري، ومشاركة، وتكييف، وتوزيع وإعادة إنتاج في أي وسيلة أو صيغة، طالما أنك تعطي الائتمان المناسب للمؤلفين الأصليين والمصدر، وتوفر رابطًا لرخصة المشاع الإبداعي، وتوضح ما إذا كانت هناك تغييرات قد تم إجراؤها. الصور أو المواد الأخرى من طرف ثالث في هذه المقالة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة، ما لم يُشار إلى خلاف ذلك في سطر ائتمان للمادة. إذا لم تكن المادة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، ستحتاج إلى الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذه الرخصة، قم بزيارة http:// creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

REFERENCES

  1. Sinatra R. Causes and consequences of inadequate management of acute pain. Pain Med. 2010;11(12): 1859-71.
  2. Gan TJ, Habib AS, Miller TE, White W, Apfelbaum JL. Incidence, patient satisfaction, and perceptions of post-surgical pain: results from a US national survey. Curr Med Res Opin. 2014;30(1):149-60.
  3. Gregory J, McGowan L. An examination of the prevalence of acute pain for hospitalised adult patients: a systematic review. J Clin Nurs. 2016;25(5-6):583-98.
  4. Kaye AD, Urman RD, Rappaport Y, et al. Multimodal analgesia as an essential part of enhanced recovery protocols in the ambulatory settings. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2019;35(Suppl 1): S40-5.
  5. Walker EMK, Bell M, Cook TM, Grocott MPW, Moonesinghe SR. Patient reported outcome of adult perioperative anaesthesia in the United Kingdom: a cross-sectional observational study. Br J Anaesth. 2016;117(6):758-66.
  6. Edgley C, Hogg M, De Silva A, Braat S, Bucknill A, Leslie K. Severe acute pain and persistent post-surgical pain in orthopaedic trauma patients: a cohort study. Br J Anaesth. 2019;123(3):350-9.
  7. Galinski M, Ruscev M, Gonzalez G, et al. Prevalence and management of acute pain in prehospital emergency medicine. Prehosp Emerg Care. 2010; 14(3):334-9.
  8. Tan M, Law LS, Gan TJ. Optimizing pain management to facilitate Enhanced Recovery After Surgery pathways. Can J Anaesth. 2015;62(2):203-18.
  9. Gan TJ. Poorly controlled postoperative pain: prevalence, consequences, and prevention. J Pain Res. 2017;10:2287-98.
  10. Pogatzki-Zahn EM, Segelcke D, Schug SA. Postoperative pain-from mechanisms to treatment. Pain Rep. 2017;2(2):e588.
  11. Bier JD, Kamper SJ, Verhagen AP, Maher CG, Williams CM. Patient nonadherence to guideline-recommended care in acute low back pain. Arch Phys Med Rehabil. 2017;98(12):2416-21.
  12. Stessel B, Theunissen M, Marcus MA, et al. Prevalence and predictors of patient nonadherence to pharmacological acute pain therapy at home after day surgery: a prospective cohort study. Pain Pract. 2018;18(2):194-204.
  13. Callebaut I, Jorissen S, Pelckmans C, et al. Fourweek pain profile and patient non-adherence to pharmacological pain therapy after day surgery. Anesth Pain Med. 2020;10(3):e101669.
  14. Beverly A, Kaye AD, Ljungqvist O, Urman RD. Essential elements of multimodal analgesia in Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) guidelines. Anesthesiol Clin. 2017;35:e115-43.
  15. Hagen K, Iohom G. Pain management for ambulatory surgery: what is new? Curr Anesthesiol Rep. 2014;4(4):326-33.
  16. Almansa C, Frampton CS, Vela JM, Whitelock S, Plata-Salamán CR. Co-crystals as a new approach to multimodal analgesia and the treatment of pain. J Pain Res. 2019;12:2679-89.
  17. Gascón N, Almansa C, Merlos M, et al. Co-crystal of tramadol-celecoxib: preclinical and clinical evaluation of a novel analgesic. Expert Opin Investig Drugs. 2019;28(5):399-409.
  18. Suzuki K, Naito T, Tanaka H, et al. Impact of CYP2D6 activity and cachexia progression on enantiomeric alteration of plasma tramadol and its demethylated metabolites and their relationships with central nervous system symptoms in head and neck cancer patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2021;128(3):472-81.
  19. Gillen C, Haurand M, Kobelt DJ, Wnendt S. Affinity, potency and efficacy of tramadol and its metabolites at the cloned human mu-opioid receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2000;362(2):116-21.
  20. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med. 2016;375(26): 2519-29.
  21. Arfe A, Scotti L, Varas-Lorenzo C, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested casecontrol study. BMJ. 2016;354:i4857.
  22. Derry S, Moore RA. Single dose oral celecoxib for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(10):CD004233.
  23. Almansa C, Mercè R, Tesson N, Farran J, Tomàs J, PlataSalamán CR. Co-crystal of tramadol hydrochlo-ride-celecoxib (CTC): a novel API-API co-crystal for the treatment of pain. Cryst Growth Des. 2017;17: 1884-92.
  24. Cebrecos J, Carlson JD, Encina G, et al. Celecoxibtramadol co-crystal: a randomized 4-way crossover comparative bioavailability study. Clin Ther. 2021;43(6):1051-65.
  25. Port A, Almansa C, Enrech R, Bordas M, Plata-Salamán CR. Differential solution behavior of the new API-API co-crystal of tramadol-celecoxib (CTC) versus its constituents and their combination. Cryst Growth Des. 2019;19:3172-82.
  26. Videla S, Lahjou M, Vaqué A, et al. Pharmacokinetics of multiple doses of co-crystal of tramadolcelecoxib: findings from a four-way randomized open-label phase I clinical trial. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(1):64-78.
  27. López-Cedrún J, Videla S, Burgueño M, et al. Cocrystal of tramadol-celecoxib in patients with moderate to severe acute post-surgical oral pain: a dose-finding, randomised, double-blind, placeboand active-controlled, multicentre, phase II trial. Drugs R D. 2018;18(2):137-48.
  28. Viscusi ER, de Leon-Casasola O, Cebrecos J, et al. Celecoxib-tramadol co-crystal in patients with moderate-to-severe pain following bunionectomy with osteotomy: a phase 3 , randomized, doubleblind, factorial, active-and placebo-controlled trial. Pain Pract. 2023;23(1):8-22.
  29. Langford R, Morte A, Sust M, et al. Efficacy and safety of co-crystal of tramadol-celecoxib (CTC) in acute moderate-to-severe pain after abdominal hysterectomy: a randomized, double-blind, phase 3 trial (STARDOM2). Eur J Pain. 2022;26(10):2083-96.
  30. US Food and Drug Administration. Prescribing information, SEGLENTIS. 2021. https://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/213 426s000lbl.pdf. Accessed 9 Nov 2021.
  31. ESTEVE Pharmaceuticals SA. Velyntra Spanish Regulatory Approval. 2023. https://cima.aemps.es/ cima/dochtml/ft/89051/FT_89051.html. Accessed 9 Oct 2023
  32. Bretz F, Maurer W, Brannath W, Posch M. A graphical approach to sequentially rejective multiple test procedures. Stat Med. 2009;28(4):586-604.
  33. Videla S, Lahjou M, Vaqué A, et al. Single-dose pharmacokinetics of co-crystal of tramadol-celecoxib: results of a four-way randomized open-label phase I clinical trial in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(12):2718-28.
  34. Reines SA, Goldmann B, Harnett M, Lu L. Misuse of tramadol in the United States: an analysis of the National Survey of Drug Use and Health 2002-2017. Subst Abuse. 2020;14: 1178221820930006.
  35. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, et al. Management of postoperative pain: a clinical practice guideline from the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. J Pain. 2016;17(2):131-57.
  36. Mikosz CA, Zhang K, Haegerich T, et al. Indicationspecific opioid prescribing for US patients with Medicaid or private insurance, 2017. JAMA Netw Open. 2020;3(5):e204514.
  37. Echeverria-Villalobos M, Stoicea N, Todeschini AB, et al. Enhanced Recovery After Surgery (ERAS): a perspective review of postoperative pain management under ERAS pathways and its role on opioid crisis in the United States. Clin J Pain. 2020;36(3): 219-26.
  38. Malamed SF. Pain management following dental trauma and surgical procedures. Dent Traumatol. 2023;39(4):295-303.
  39. Pogatzki-Zahn EM, Liedgens H, Hummelshoj L, et al. Developing consensus on core outcome domains for assessing effectiveness in perioperative pain management: results of the PROMPT/IMIPainCare Delphi Meeting. Pain. 2021;162(11): 2717-36.
  40. Anekar AA, Cascella M. WHO Analgesic Ladder, in StatPearls. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2022.
  41. Mishra H, Khan FA. A double-blind, placebo-controlled randomized comparison of pre and postoperative administration of ketorolac and tramadol for dental extraction pain. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2012;28(2):221-5.
  42. Borel JF, Deschaumes C, Devoize L, et al. Treating pain after dental surgery: a randomised, controlled, double-blind trial to assess a new formulation of paracetamol, opium powder and caffeine versus tramadol or placebo [article in French]. Presse Med. 2010;39(5):e103-11.
  43. Janssen. Ultram (tramadol hydrochloride) prescribing information. https://www.janssenlabels. com/package-insert/product-monograph/prescribing-information/ULTRAM-pi.pdf (2023). Accessed 12 Jul 2023.
  44. Fricke JR Jr, Hewitt DJ, Jordan DM, Fisher A, Rosenthal NR. A double-blind placebo-controlled comparison of tramadol/acetaminophen and tramadol in patients with postoperative dental pain. Pain. 2004;109(3):250-7.
  45. Moore RA, Gay-Escoda C, Figueiredo R, et al. Dexketoprofen/tramadol: randomised double-blind trial and confirmation of empirical theory of combination analgesics in acute pain. J Headache Pain. 2015;16:541.
  46. Moore RA, McQuay HJ, Tomaszewski J, et al. Dexketoprofen/tramadol : randomised double-blind trial in moderate-to-severe acute pain after abdominal hysterectomy. BMC Anesthesiol. 2016;16:9.
  47. Singla NK, Desjardins PJ, Chang PD. A comparison of the clinical and experimental characteristics of four acute surgical pain models: dental extraction, bunionectomy, joint replacement, and soft tissue surgery. Pain. 2014;155(3):441-56.
  48. Pergolizzi JV, Magnusson P, LeQuang JA, Gharibo C, Varrassi G. The pharmacological management of
    dental pain. Expert Opin Pharmacother. 2020; 21(5):591-601.
  49. Isiordia-Espinoza MA, de Jesús Pozos-Guillén A, Aragon-Martinez OH. Analgesic efficacy and safety of single-dose tramadol and non-steroidal anti-inflammatory drugs in operations on the third molars: a systematic review and meta-analysis. Br J Oral Maxillofac Surg. 2014;52(9):775-83.
  50. Akinbade AO, Ndukwe KC, Owotade FJ. Comparative analgesic effects of ibuprofen, celecoxib and tramadol after third molar surgery: a randomized double blind controlled trial. J Contemp Dent Pract. 2018;19(11):1334-40.
  51. Edinoff AN, Kaplan LA, Khan S, et al. Full opioid agonists and tramadol: pharmacological and clinical considerations. Anesth Pain Med. 2021;11(4): e119156.
  52. Health Products Regulatory Authority. Summary of Product Characteristics, Zydol 50 mg Hard Capsules. https://www.hpra.ie/img/uploaded/swedocuments/ Licence_PA2242-005-001_18022022162405.pdf (2022). Accessed 13 Nov 2023.
  53. Pfizer Inc. CELEBREX (celecoxib) capsule: highlights of prescribing information. http://labeling.pfizer. com/showlabeling.aspx?id=793 (2021) Accessed 7 Aug 2021.
  54. Gay-Escoda C, Hanna M, Montero A, et al. Tramadol/dexketoprofen (TRAM/DKP) compared with tramadol/paracetamol in moderate to severe acute pain: results of a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel group trial in the impacted third molar extraction pain model (DAVID study). BMJ Open. 2019;9(2):e023715.
  1. Prior presentation: An abstract reporting these data was presented as a poster at the European Pain Federation (EFIC) 2022 congress, Dublin, Ireland, 27-30 April, 2022.
    Supplementary Information The online version contains supplementary material available at https:// doi.org/10.1007/s12325-023-02744-2.
    R. Langford ( )
    The London Clinic, London W1G 6BW, UK
    e-mail: richard.langford@me.com
    E. M. Pogatzki-Zahn
    University Hospital Münster, Münster, Germany
    A. Morte M. Sust J. Cebrecos A. Vaqué E. Ortiz
    • N. Gascón • C. Plata-Salamán
    ESTEVE Pharmaceuticals, Barcelona, Spain

Journal: Advances in Therapy, Volume: 41, Issue: 3
DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-023-02744-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38183526
Publication Date: 2024-01-06

Co-crystal of Tramadol-Celecoxib Versus Tramadol or Placebo for Acute Moderate-to-Severe Pain After Oral Surgery: Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (STARDOM1)

Richard Langford Esther M. Pogatzki-Zahn Adelaida Morte Mariano Sust • Jesús Cebrecos • Anna Vaqué • Esther Ortiz •James Fettiplace • Shola Adeyemi • José Luis López-Cedrún •Socorro Bescós Neus Gascón Carlos Plata-Salamán

Received: October 16, 2023 / Accepted: November 16, 2023 / Published online: January 6, 2024
© The Author(s) 2024

Abstract

Introduction: Co-crystal of tramadol-celecoxib (CTC) is the first analgesic co-crystal for acute pain. This completed phase 3 multicenter, double-blind trial assessed the efficacy and safety/tolerability of CTC in comparison with that of tramadol in the setting of moderate-tosevere pain up to 72 h after elective third molar extraction requiring bone removal. Methods: Adults ( ) were assigned randomly to five groups (2:2:2:2:1): orally administered twice-daily CTC 100 mg ( 44 mg rac-tramadol hydrochloride celecoxib; ), 150 mg or ;

); tramadol 100 mg four times daily ( ); or placebo four times daily ( ). Participants in CTC groups also received twicedaily placebo. The full analysis set included all participants who underwent randomization. The primary endpoint was the sum of pain intensity differences over 0 to 4 h (SPID ; visual analog scale). Key secondary endpoints included 4-h 50% responder and rescue medication use rates. Safety endpoints included adverse events (AEs), laboratory measures, and Opioid-Related Symptom Distress Scale (OR-SDS) score.
Results: All CTC doses were superior to placebo ( ) for primary and key secondary endpoints. All were superior to tramadol for SPID (analysis of covariance least squares mean differences [95% confidence interval]: – 37.1 [- 56.5, – 17.6], – 40.2 [- 59.7, – 20.6], and – 41.7 [- 61.2, – 22.2] for 100, 150, and 200 mg CTC, respectively; ) and responder rate. Four-hour 50% responder rates were (CTC 100 mg ), (CTC 150 mg ), (CTC 200 mg ), 20.1% (tramadol), and 7.2%

J. Fettiplace • S. AdeyemiMundipharma Research Limited, Cambridge, UKJ. L. López-CedrúnComplexo Hospitalario Universitario de A Coruña, A Coruña, SpainS. BescósHospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Spain

(placebo). Rescue medication use was lower in the ( ) and ( ) CTC groups versus tramadol group. AE incidence and OR-SDS scores were highest for tramadol alone.
Conclusions: CTC demonstrated superior pain relief compared with tramadol or placebo, as well as an improved benefit/risk profile versus tramadol.
Trial registration: ClinicalTrials.gov identifier, NCT02982161; EudraCT number, 2016-00059224.
Keywords: Acute pain; Celecoxib; Co-crystal; CTC; Efficacy; SPID ; Tramadol

Key Summary Points

Why carry out this study?

We evaluated the efficacy and safety/tolerability of the novel, multimodal co-crystal of tramadolcelecoxib (CTC) versus tramadol in the setting of moderate-to-severe pain up to 72 h after elective third molar extraction requiring bone removal.
Although guidelines recommend multimodal analgesia, outpatient postoperative pain management is often inadequate, partly because of nonadherence. Novel, multimodal, opioidsparing analgesia, incorporating an antiinflammatory, is needed.

What was learned from the study?

CTC provides better pain relief than tramadol alone over the treatment period with a total cumulative tramadol dose of 528 mg from CTC 200 mg compared with 1200 mg from tramadol alone.
Compared with tramadol alone, CTC had an improved benefit/risk profile, being associated with fewer side effects and facilitating lower opioid dosing overall.

INTRODUCTION

Acute pain resulting from trauma, illness, or surgery affects millions of people annually [1,2] across multiple settings [3, 4]. Many report pain of moderate or greater intensity [2,3,5,6], and management is often inadequate [2, 3, 7-9], with negative consequences for patients, healthcare systems, and society [2, 9]. Effective management can enhance recovery, improve rehabilitation, shorten hospital stays, and decrease costs [9, 10]. Inadequate management occurs for several reasons [10], including lack of adherence [11, 12] due to side effects or ‘pill burden’ [13]. Adherence is a particular issue after ambulatory surgery [13].
Postoperative pain guidelines recommend multimodal analgesia [8, 14]. There is a need for novel, multimodal, opioid-sparing analgesiaincorporating an anti-inflammatory-for the management of ambulatory postoperative pain [4, 8, 9, 13, 15].
Co-crystal of tramadol-celecoxib (CTC; previously E-58425/MR308) is the first analgesic cocrystal that incorporates racemic tramadol hydrochloride and celecoxib (1:1) in a supramolecular crystal network [16, 17]. Tramadol is a racemic compound with two enantiomers: the (+)-enantiomer has higher affinity for -opioid receptors and is a more potent inhibitor of serotonin reuptake, whereas the (-)-enantiomer is a more potent inhibitor of noradrenaline reuptake. Additionally, the desmethyl metabolite of tramadol, which has a higher affinity for the -opioid receptors than the parent compound, also contributes to its analgesic effects [18, 19]. Treatment with tramadol (an opioid analgesic) and celecoxib (an effective, potent, nonopioid analgesic with improved gastrointestinal and cardiovascular safety versus other nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]) [20-22] may achieve effective analgesia while reducing side effects and opioid consumption.
In CTC, a -opioid agonist and norepinephrine and serotonin reuptake inhibitor (tramadol) and a selective cyclooxygenase-2 inhibitor (celecoxib) target four central and peripheral analgesic mechanisms [23]. The
crystalline structure of the ‘co-crystal’ formulation modifies the physicochemical characteristics as well as the pharmacokinetics of the active molecules-decreasing the maximum concentration of tramadol in plasma while prolonging the time to achieve this and shortening the time to reach the maximum concentration of celecoxib in plasma [24]-in a manner that is not attainable via coadministration or conventional fixed-dose combination. This may underlie clinical trial findings [25, 26]. CTC demonstrated a benefit/risk profile that was significantly improved versus that of tramadol and placebo in a phase 2 trial on postoperative management of oral pain [27]. In a phase 3 trial of pain following bunionectomy with osteotomy, CTC was associated with greater pain relief than similar daily doses of tramadol or celecoxib, with comparable tolerability as tramadol [28]. CTC 200 mg was also found to be noninferior and to have an improved benefit/ risk profile compared with tramadol in a phase 3 trial of pain following abdominal hysterectomy [29]. CTC was approved by the US Food and Drug Administration in 2021 [30], and received its first European regulatory approval (in Spain) in September 2023 [31].
The present phase 3 trial, STARDOM1, addresses the need for a phase 3 study assessing the efficacy and safety of repeated doses of CTC compared with that of placebo and full daily doses of tramadol in an established model of acute moderate-to-severe postoperative oral surgery pain. STARDOM1 aimed to test the null hypothesis that there was no difference in analgesic efficacy among CTC, tramadol, and placebo in this patient population.

METHODS

Study Design and Oversight

STARDOM1 (NCT02982161; EudraCT number: 2016-000592-24) was a double-blind, randomized controlled (placebo and active comparator) trial conducted from December 2016 to January 2018 at 31 sites in Canada, Germany, Hungary, Italy, Poland, and Spain. Data from one site were excluded from all analyses, before hard
data lock and while the study was blinded, because of non-compliance with Good Clinical Practice. The study protocol was approved by the local ethics committee for each country and/or study site (listed in Methods S1 in the electronic supplementary material). The principal investigator was from Spain, and the Spanish ethics committee was the Comité Ético de Investigación Clínica con Medicamentos del Hospital Universitario de la Princesa (Madrid), resolution no. 20/17 of 10 November 2016. All patients provided written informed consent during the screening period of the study (i.e. before surgery). The study was conducted in compliance with the Declaration of Helsinki and Good Clinical Practice guidelines.

Patients

The complete eligibility criteria are described in the electronic supplementary material, Methods S2. Briefly, eligible patients comprised healthy males and females aged years. Patients had undergone an elective dental surgical procedure (extraction of impacted third molars, including mandibular molar) that required bone removal within 28 days of the screening visit; extractions were completed without immediate complication. Patients were eligible if they had experienced acute pain of moderate-to-severe intensity (defined as a rating of on a pain intensity-visual analog scale [PIVAS]) as a result of the surgery, measured within 6 h of the procedure. Patients were excluded from the study if they had any contraindications to tramadol, celecoxib, acetaminophen (paracetamol), NSAIDs, sulfonamides, opioids, cyclooxygenase-2 inhibitors, or other related compounds or had previously experienced inadequate pain relief from tramadol, celecoxib, or acetaminophen. Patients receiving regular opioid analgesia or NSAIDs within 30 days before screening, a long- acting NSAID within 3 days before surgery, or any analgesic (other than short-acting pre- or intraoperative local anesthetics) within 12 h before surgery, or perioperatively until randomization, were also ineligible.

Randomization and Masking

Patients were screened up to 28 days before surgery (Fig. S1). Randomization of eligible patients occurred after a postoperative assessment period. The treatment period lasted 72 h , with a 7 -day follow-up. Patients could leave the study center 4 h after first study treatment intake (after the time point for the primary efficacy endpoint) until the beginning of the follow-up period.
Patients who reached a qualifying PI-VAS after molar extraction were assigned randomly to one of five groups (2:2:2:2:1) to receive orally administered CTC 100 mg (rac-tramadol hydrochloride celecoxib 56 mg ) given twice daily (BID), CTC 150 mg (tramadol hydrochloride celecoxib 84 mg ) BID, CTC 200 mg (tramadol hydrochloride celecoxib 112 mg ) BID; tramadol 100 mg four times daily (QID); or placebo QID. (To maintain blinding, participants receiving CTC BID also received placebo BID to match the intake of tramadol capsules [two capsules, four times daily].) Patients began PI-VAS self-assessment after extraction and continued to self-assess every 30 min for up to 6 h after surgery, or until the qualifying pain score for randomization was reached. Randomization was performed using interactive response technology and stratified by qualifying pain intensity (QPI): moderate, PI-VAS and ; severe, PI-VAS . Patients and all personnel were blinded to treatment.

Interventions

Topical and subcutaneous short-acting local anesthetics, including lidocaine, articaine, and mepivacaine, with/without adrenaline, were allowed during the third molar extraction. Bupivacaine was not permitted.
For the purposes of blinding, CTC and tramadol capsules were over-encapsulated, and patients were given additional placebo capsules BID to match the posology of tramadol (Methods S3).
Oral acetaminophen, taken as required up to QID for a maximum daily dose of 4000 mg , was
permitted as rescue medication during the double-blind period. The following concomitant medications were prohibited: serotonergic drugs (including selective serotonin reuptake inhibitors and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors), tricyclic antidepressants, monoamine oxidase inhibitors, antipsychotics, anticonvulsants (and other products that lower the seizure threshold), opioids, NSAIDs (including acetaminophen), and acetylsalicylic acid (aspirin; although low doses were permitted for anti-thrombosis/cardiac prophylaxis).

Assessments and Endpoints

The primary efficacy endpoint was the sum of pain intensity differences over . SPID was defined as the weighted difference (baseline [predose] pain minus current pain), measured using the PI-VAS at different time points. Time between two consecutive measurements was used for weighting, with larger values indicating greater pain relief. Pain intensity assessments (PI-VAS) were recorded in an e-Diary by the patient at 0 min (predose), at intervals after the first treatment dose up to 4 h , at 6 and 8 h after the first treatment dose, and then at 6-h intervals from 12 to 72 h .
Key secondary endpoints included responder rate at 4 h (patients with a reduction in PI-VAS score from ) and rate of rescue medication use (use of dose of rescue medication during the first 4 h ). Other secondary endpoints included SPID and total pain relief (TOTPAR) scores over 0-12, 0-24, , and responder rate at 4 h (patients with reduction in PI-VAS score from ); time to and responses; time to perceptible and meaningful pain relief (as recorded in e-Diaries); time to first receipt of rescue medication; and average dose of rescue medication per 24 h . To determine TOTPAR, patients were asked to record their assessment of pain relief on a 5-point categorical pain relief rating scale ( no relief; complete relief) every 15 min after the first treatment dose up to 4 h post dose, and subsequently at 6 and 8 h after the first dose, as well as at each visit during the treatment period.
TOTPAR was defined as the sum of respective pain relief values, weighted by the time between consecutive measurements. Health-related quality of life was assessed using the EQ-5D-5L at , and 72 h after the first treatment dose. The EQ-5D-5L assesses mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/ depression at five levels (no problems, or ‘any problems,’ including slight, moderate, severe, or extreme). Results were converted to index scores ( worst imaginable, best imaginable) for each time point and for an average score. Additionally, patients reported EQ-VAS health scores ( scale; worst imaginable, 100 = best imaginable). Permission was obtained to use EQ-5D-5L in this study.
Safety was assessed by evaluation of adverse events (AEs; coded using the Medical Dictionary for Regulatory Activities, v19.0) and laboratory safety results, as well as by physical examination, vital signs, and electrocardiograms. Opi-oid-related symptoms were assessed on the Opioid-Related Symptom Distress Scale (OR-SDS), a 4-point scale evaluating the three dimensions of frequency, severity, and bothersomeness for 10 symptoms (fatigue, drowsiness, inability to concentrate, confusion, nausea, dizziness, constipation, itching, difficulty with urination, retching/ vomiting). OR-SDS assessments were completed electronically by patients at , and 72 h . Permission was obtained to use OR-SDS in this study.
Sparse blood sampling (2, 24, 59, and 72 h after first dose), analyzed with a high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometer (Agilent 1200 series pump and API4000 mass spectrometer detector; Sciex, Framingham, MA), was employed in exploratory pharmacokinetic analyses of tramadol, the tramadol metabolite -desmethyltramadol, and celecoxib.

Statistical Analyses

Sample size and power calculations were performed using nQuery software (Statsols, Boston, MA) for a two-sample -test at the initial significance level of . The primary goal for sample size calculations was to detect clinically
relevant superior treatment effects of CTC compared with tramadol, also considering the need to demonstrate CTC’s superiority over placebo and its noninferiority to tramadol. To show noninferiority of CTC versus tramadol (assuming a noninferiority margin of ), a sample of 170 patients in each active treatment arm ensured sufficient marginal powers of , for treatment differences of and assuming 10-20% of patients would not be included in the per-protocol analysis set (PPAS). For the assessment of superiority of CTC doses versus placebo, a sample of 170 patients in each CTC arm and 85 in the placebo arm provided marginal power for all three comparisons, assuming treatment differences of 75, 85, and versus placebo for the CTC 100-, 150-, and doses, respectively. Assumptions for treatment effect size were based on the results from the previous phase 2 study [27]. Therefore, a sample of 170 patients in each active treatment arm and 85 in the placebo arm was determined to provide sufficient power to demonstrate efficacy of the CTC doses-a total of 765 randomized patients.
The primary objective of the study was to establish the efficacy of CTC doses based on SPID , by first demonstrating superiority compared with placebo and noninferiority in relation to tramadol, followed by superiority versus tramadol. The secondary efficacy objective involved comparison of the efficacy of CTC doses with that of tramadol and placebo by demonstrating superiority in the two main secondary endpoints of responder rate at 4 h and use of rescue medication during the first 4 h . The formal evaluation of the primary efficacy endpoint used a parallel gatekeeping method [32] to adjust for multiplicity. This analysis was combined with the formal evaluation of the two key secondary endpoints using the same approach (see Methods S4). Through this gatekeeping procedure, adjusted -values (for multiplicity) and adjusted confidence intervals (CI; based on the alpha levels assigned to each hypothesis) were derived for each comparison.
The primary efficacy endpoint ( ) was evaluated using an analysis of covariance
(ANCOVA) model, with treatment and QPI as fixed effects, study center as a random effect, and predose ( 0 h ) PI-VAS as a covariate. The last observation carried forward (LOCF) method was used to account for missing PI-VAS values. For patients who took rescue medication, the last available PI-VAS value before the first intake of rescue medication was carried forward for all consecutive time points.
The key secondary efficacy endpoints were each analyzed using respective logistic regression models, with treatment and QPI group as fixed effects, study center as a random effect, and predose PI-VAS as a covariate. Exploratory statistical analyses were conducted for additional secondary endpoints. A similar LOCF approach was used for the secondary endpoints as for the primary analysis.
The full analysis set (FAS) included all participants who had undergone randomization and formed the main analysis set for superiority comparisons of the primary and key secondary endpoints. The PPAS-patients in the FAS who had no major deviation from study protocolwas the main analysis set for noninferiority hypotheses. The role of both analysis sets was interchanged for supportive superiority and noninferiority analyses. The safety analysis set (SAS) comprised all participants who had undergone randomization and had received dose of study drug; of these, participants with pharmacokinetic measurement were included in the pharmacokinetics analysis set.
Post-hoc subgroup QPI analyses were also conducted for key efficacy endpoints, with PIVAS categories of to for moderate pain and for severe pain (in line with the threshold used to define severe pain in other studies in this model, including for CTC [27]).
For all statistical analyses, results were considered significant if . Statistical analyses were performed using SAS, v9.4 or higher (SAS Institute, Cary, NC).

RESULTS

Patients

Of the 887 patients screened, 726 were randomized and included in the FAS and SAS; 573 were included in the PPAS and 136 in the pharmacokinetics analysis set (Fig. 1). Overall, 685 patients ( ) completed the study across countries and study centers (Table S1). The highest completion rate was among patients from the CTC group ( ); the lowest was reported in patients from the tramadol group ( ). Forty-one patients discontinued the study: 21 (2.9%) withdrew consent, 19 (2.6%) discontinued because of AEs, and was lost to follow-up.
Demographic characteristics and QPI scores were well balanced across treatment groups, with no clinically relevant differences observed (Table 1). Overall, the mean (standard deviation [SD]) age was 25.8 (6.25) years, were female, and were White. The median qualifying PI-VAS score was 53.0 mm . Most patients (91.5%) had a qualifying PI-VAS score categorized as moderate ( to ). When post hoc categories were applied, 76.4% of randomized patients were classed as having moderate pain ( to ) and as having severe pain ( ).

Primary Endpoint

Mean (SD) SPID was higher in all three CTC groups ( [99.57] , 64.15 [94.87] [98.18] ) than in the tramadol ( ) or placebo ( -9.12 [69.39] ) groups. For the FAS, ANCOVA confirmed that all three CTC doses demonstrated superiority over both placebo and tramadol ( all comparisons; Fig. 2) in a dose-dependent manner. The parallel gatekeeping procedure confirmed the superiority of all CTC doses over placebo and
Fig. 1 Patient disposition. adverse event, co-crystal of tramadol-celecoxib, FAS full analysis set; FU, follow-up
tramadol (Table S2). Results were similar in the PPAS (Table S3).
A post hoc subgroup analysis of mean SPID by patients with moderate QPI at baseline (PI-VAS to ) and severe QPI at baseline (PI-VAS ) was consistent with the overall analysis (Table S4). Subgroup analyses for mean SPID by sex and country, and various sensitivity analyses, were also consistent with the overall analysis.
In patients receiving active treatment, small pain intensity differences (PID) were observed after 30 min (Fig. 3). The greatest mean (SD) PID was observed in the CTC group and the smallest in the tramadol group ( 0.6 [12.63] mm). All CTC doses were associated with a rapid decrease in pain intensity, with maximal effect occurring after . Mean (SD) PID at 2 h was 18.2 (29.32), 20.2 (27.48), and 20.4 (29.85) mm in the CTC 100-, 150-, and groups, respectively (FAS). PID remained relatively stable after this time point in CTC groups. In the tramadol group, mean pain intensity decreased more gradually and to a lesser extent than with CTC during the first 4 h post dose: mean (SD) PID was 7.2 (24.88) mm after 2 h ,
increasing to 8.1 (28.11) mm after 4 h . Placebo treatment resulted in a mean (SD) PID of – 5.5 (23.03) mm after 4 h .

Key Secondary Endpoints

The highest proportion of responders at 4 h was found in the CTC group, with of patients achieving reduction in pain intensity (FAS; Fig. 4a). All three CTC doses demonstrated superiority versus placebo ( ) and versus tramadol ( ) at 4 h . This was confirmed by the parallel gatekeeping procedure (Table S2). A similar pattern was also observed in logistic regression data up to 72 h post dose, with the CTC group showing significant benefits over tramadol at 24 and 72 h post dose (Table S5). Proportions of responders were higher for CTC dose groups compared with tramadol or placebo, regardless of QPI (Fig. S2).
Rescue medications were used during the first 4 h in of patients in the CTC group compared with receiving placebo and 55.7% receiving tramadol (FAS; Fig. 4b). All three CTC doses demonstrated superiority versus placebo ( for all comparisons).
Table 1 Demographics and baseline characteristics of participants (full analysis set)
Characteristic CTC Tramadol 100 mg ( ) Placebo ( ) Total ( )
Age, years
164 160 160 159 83 726
Mean (SD) 26.0 (7.12) 25.6 (5.75) 25.6 (5.95) 25.8 (6.11) 25.8 (6.33) 25.8 (6.25)
Median 24.0 24.0 24.0 25.0 26.0 24.0
Min, max 18,69 18,52 18,47 18, 48 18, 44 18,69
Categorized age, (%)
163 (99.4) 160 (100.0) 160 (100.0) 159 (100.0) 83 (100.0) 725 (99.9)
y 1 (0.6) – – – – 1 (0.1)
years – – – – – –
Sex, (%)
Male 68 (41.5) 66 (41.3) 53 (33.1) 63 (39.6) 28 (33.7) 278 (38.3)
Female 96 (58.5) 94 (58.8) 107 (66.9) 96 (60.4) 55 (66.3) 448 (61.7)
Race, (%)
American Indian or Alaska Native – – – – – –
Asian 2 (1.2) – – 1 (0.6) 1 (1.2) 4 (0.6)
Black or African American 2 (1.2) – – 1 (0.6) – 3 (0.4)
Native Hawaiian or other Pacific Islander – – – – – –
White 158 (96.3) 157 (98.1) 156 (97.5) 155 (97.5) 80 (96.4) 706 (97.2)
Other 2 (1.2) 3 (1.9) 4 (2.5) 2 (1.3) 2 (2.4) 13 (1.8)
Table 1 continued
Characteristic CTC Tramadol 100 mg ( ) Placebo ( ) Total ( )
Weight, kg
164 160 159 159 83 725
Mean (SD) 70.68 (15.75) 71.02 (16.54) 69.85 (15.12) 69.46 (14.11) 68.82 (14.20) 70.09 (15.25)
Median 68.75 67.05 67.00 66.00 65.00 67.00
Min, max 40.0, 117.9 43.3, 125.0 44.6, 129.9 44.7, 124.0 48.8, 112.0 40.0, 129.9
Height, cm
164 160 159 159 83 725
Mean (SD) 171.2 (9.20) 171.5 (8.82) 171.0 (9.43) 170.4 (9.54) 169.7 (8.68) 170.9 (9.18)
Median 170.0 170.0 170.0 169.0 167.0 170.0
Min, max 154, 202 155, 194 153, 196 148, 197 154, 193 148, 202
BMI,
164 160 159 159 83 725
Mean (SD) 23.94 (4.21) 23.98 (4.42) 23.83 (4.44) 23.88 (4.08) 23.76 (4.03) 23.89 (4.25)
Median 23.40 23.20 22.80 23.10 22.60 23.10
Min, max 16.2, 39.8 15.9, 40.8 17.0, 39.4 17.3, 38.1 18.4, 40.2 15.9, 40.8
Categorized BMI, (%)
Underweight 11 (6.7) 10 (6.3) 8 (5.0) 7 (4.4) 1 (1.2) 37 (5.1)
Normal weight 90 (54.9) 98 (61.3) 101 (63.5) 98 (61.6) 56 (67.5) 443 (61.1)
Overweight 47 (28.7) 39 (24.4) 36 (22.6) 40 (25.2) 20 (24.1) 182 (25.1)
Obese 16 (9.8) 13 (8.1) 14 (8.8) 14 (8.8) 6 (7.2) 63 (8.7)
Missing – – 1 – – 1
Duration of surgery, min
164 160 160 159 83 726
Mean (SD) 34.1 (15.7) 35.6 (17.0) 35.3 (15.6) 33.9 (18.2) 34.2 (18.7) 34.6 (16.9)
Table 1 continued
Characteristic CTC Tramadol 100 mg ( ) Placebo ( ) Total ( )
Qualifying PI-VAS score
n 164 160 160 159 83 726
Mean (SD) 55.6 (8.38) 56.2 (10.45) 56.5 (9.43) 56.1 (8.58) 55.0 (8.53) 56.0 (9.15)
Median 53.0 53.0 54.0 54.0 52.0 53.0
Min, max 45, 87 40,100 45,100 45, 88 45,78 40,100
Categorized qualifying PI-VAS score, (%)
Moderate ( and ) 153 (93.3) 143 (89.4) 145 (90.6) 147 (92.5) 76 (91.6) 664 (91.5)
Severe ( ) 11 (6.7) 17 (10.6) 15 (9.4) 12 (7.5) 7 (8.4) 62 (8.5)
Predose (0 h) PI-VAS score
163 160 160 158 83 724
Mean (SD) 60.8 (11.35) 60.8 (15.68) 61.8 (11.77) 61.1 (12.35) 59.0 (10.60) 60.9 (12.64)
Median 57.0 60.0 60.0 58.0 57.0 58.0
Min, max 23, 89 2, 100 25,99 27, 91 37, 84 2, 100
CTC Tramadol Placebo Total
100 mg ( ) ( ) ( )
Post-hoc analysis
Categorized predose (0 h) PI-VAS score,
Moderate ( and ) 125 (76.7) 121 (75.6) 119 (74.4) 122 (77.2) 66 (79.5) 553 (76.4)
Severe ( ) 38 (23.3) 39 (24.4) 41 (25.6) 36 (22.8) 17 (20.5) 171 (23.6)
Percentages are based on the number of patients with data present
BMI body mass index, CTC co-crystal of tramadol-celecoxib, PI-VAS pain intensity-visual analog scale, SD standard deviation
Two subjects did not perform the predose assessment
CTC and CTC 200 mg ( ) demonstrated superiority versus tramadol, while the difference between CTC 150 mg and tramadol narrowly failed to reach
significance ( ). Findings were confirmed by the parallel gatekeeping approach (Table S2). Results were similar regardless of QPI (Fig. S3).
Fig. 2 Sum of pain intensity differences over (full analysis set, last observation carried forward). Data were analyzed by analysis of covariance, with treatment and qualifying pain intensity at randomization (moderate, severe) as fixed effects, pooled center as a random effect, and predose ( 0 h ) pain intensity as a covariate. value
from one-sided test of superiority for testing the null hypothesis that the difference of means is . value from two-sided test of no difference for testing the null hypothesis that the difference of means is zero. confidence interval, co-crystal of tramadol-celecoxib, least squares
Fig. 3 Mean pain intensity-visual analog scale values over time (full analysis set-last observation carried forward). CTC co-crystal of tramadol-celecoxib
(a)
CTC
100 mg
CTC
150 mg
CTC
200 mg
Tramadol
100 mg
Placebo
responders, 54 54 65 32 6

CTC CTC CTC Tramadol Placebo
100 mg 150 mg 200 mg 100 mg
Rescue medication 67 71 63 89 66
use in 4 h,
Fig. 4 Summary of key secondary efficacy endpoints (full analysis set): a responder rate at 4 h and use of rescue medication during the first 4 h . Data were analyzed using a logistic regression model with treatment and qualifying pain intensity at randomization (moderate, severe) as fixed effects, pooled center as a random effect, and predose pain intensity as a covariate. responder defined as: reduction from baseline in pain inten-
sity-visual analog scale. -values obtained from two-sided
test of no difference for testing the null hypothesis that the
. For each treatment comparison, OR is calculated
as ‘ 2 nd term: 1st term,’ as indicated. confidence
interval, co-crystal of tramadol-celecoxib, OR odds
ratio sity-visual analog scale. -values obtained from two-sided test of no difference for testing the null hypothesis that the . For each treatment comparison, OR is calculated as ‘2nd term: 1st term,’ as indicated. confidence interval
ratio ratio
Table 2 Summary of TEAEs and most frequently occurring treatment-related TEAEs (safety analysis set)
CTC Tramadol 100 mg ( ) Placebo ( )
TEAEs 120 (73.2) 119 (74.8) 132 (82.5) 137 (85.6) 49 (59.0)
Treatment-related AEs 98 (59.8) 106 (66.7) 120 (74.4) 132 (82.5) 30 (36.1)
Severe TEAEs 19 (11.6) 16 (10.1) 28 (17.5) 57 (35.6) 9 (10.8)
TEAEs leading to discontinuation 1 (0.6) 1 (0.6) 1 (0.6) 12 (7.5) 0
Serious TEAEs 0 0 0 1 (0.6) 0
Deaths 0 0 0 0 0
Most frequent treatment-related TEAEs ( of patients in any group)
Somnolence 62 (37.8) 73 (45.9) 96 (60.0) 98 (61.3) 23 (27.7)
Dizziness 41 (25.0) 47 (29.6) 59 (36.9) 89 (55.6) 11 (13.3)
Fatigue 44 (26.8) 46 (28.9) 59 (36.9) 69 (43.1) 21 (25.3)
Nausea 41 (25.0) 44 (27.7) 46 (28.8) 87 (54.4) 12 (14.5)
Vomiting 39 (23.8) 29 (18.2) 35 (21.9) 84 (52.5) 6 (7.2)
Disturbance in attention 24 (14.6) 23 (14.5) 33 (20.6) 50 (31.3) 14 (16.9)
Pruritus 4 (2.4) 18 (11.3) 25 (15.6) 44 (27.5) 3 (3.6)
Confusional state 11 (6.7) 9 (5.7) 16 (10.0) 29 (18.1) 8 (9.6)
Constipation 11 (6.7) 12 (7.5) 16 (10.0) 28 (17.5) 4 (4.8)
Dysuria 1 (0.6) 4 (2.5) 13 (8.1) 33 (20.6) 2 (2.4)
Retching 2 (1.2) 4 (2.5) 4 (2.5) 13 (8.1) 2 (2.4)
Headache 4 (2.4) 2 (1.3) 1 (0.6) 5 (3.1) 1 (1.2)
Pruritus, generalized 0 2 (1.3) 3 (1.9) 7 (4.4) 0
Hyperhidrosis 3 (1.8) 1 (0.6) 1 (0.6) 4 (2.5) 0
Asthenia 0 2 (1.3) 1 (0.6) 4 (2.5) 1 (1.2)
Malaise 0 0 5 (3.1) 2 (1.3) 0
TEAEs of further interest
Gastrointestinal signs and symptoms 58 (35.4) 51 (32.1) 56 (35.0) 108 (67.5) 15 (18.1)
Nausea 48 (29.3) 47 (29.6) 50 (31.3) 90 (56.3) 15 (18.1)
Vomiting 40 (24.4) 32 (20.1) 36 (22.5) 88 (55.0) 9 (10.8)
Neurologic disorders 89 (54.3) 93 (58.5) 112 (70.0) 114 (71.3) 33 (39.8)
Dizziness 46 (28.0) 48 (30.2) 61 (38.1) 90 (56.3) 12 (14.5)
Somnolence 75 (45.7) 83 (52.2) 105 (65.6) 101 (63.1) 31 (37.3)
Data are of patients. A patient may have had AE in any category. AEs were coded using Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) v19.0
adverse event, co-crystal of tramadol-celecoxib, treatment-emergent adverse event

Additional Secondary Endpoints

All doses of CTC were superior to placebo regarding SPID over , and , and CTC 200 mg was superior to tramadol in each case (Table S6 and Fig. S4). CTC 150 mg was superior to tramadol at . All doses of CTC were superior to placebo and tramadol in terms of TOTPAR over 0-12, 0-24, , and , with the difference in mean TOTPAR between tramadol/placebo and CTC groups increasing over time (Table S6).
The responder rate at 4 h was significantly higher in all CTC groups compared with tramadol and placebo (Table S7). Time to 30% response was significantly shorter for all CTC groups compared with placebo, as well as for CTC 150 and 200 mg versus tramadol by logrank or Cox proportional-hazards tests (Table S8 and Fig. S5). For CTC 200 mg versus tramadol, the hazard ratio (95% CI) was 1.44 (1.07-1.93; ). Findings were similar for time to response: significant differences versus tramadol were observed for CTC 200 mg (hazard ratio 1.38, CI 1.01-1.90; ) (Table S8 and Fig. S6). Time to first perceptible pain relief and time to first meaningful pain relief were not significantly different from tramadol for any CTC dose (Table S8).
Time to first intake of rescue medication was significantly longer in the CTC groups compared with placebo, while the difference versus tramadol was significantly longer for CTC 200 mg . Median (95% CI) time to first rescue medication was 14.6 (5.93-not available), 2.32 (1.67-5.00), and for CTC 200 mg , tramadol, and placebo, respectively (Table S8 and Fig. S7). In all CTC groups, the percentage of patients taking rescue medication was lower than placebo across the assessment period. The maximum proportion of patients needing rescue medication was reached during the first interval for all treatment groups: ~ 40% for all doses of CTC, 55% for tramadol, and for placebo (Fig. S8). The mean (SD) daily dose of rescue medication was 567.1 (948.49) mg of acetaminophen in the CTC group versus 743.7 (1077.51) mg and 1331.3 ( 1153.11 ) mg in the tramadol and placebo groups, respectively. Differences versus
placebo were significant for all CTC doses; differences between CTC and tramadol were not statistically significant (Table S9).
For each EQ-5D-5L dimension except pain/ discomfort, the percentage of patients in the FAS with ‘any problems’ was higher for tramadol than for other groups at each post-baseline time point, whereas CTC was generally similar to placebo (Table S10). Logistic regression showed significant differences ( ) in odds ratios between CTC groups and tramadol for most dimensions and time points (other than pain/discomfort, 4-h self-care [in the case of CTC 150 and 200 mg ] and anxiety/depression [in the case of CTC 200 mg ]) (Table S11). Mean index scores were significantly different at all time points for CTC versus tramadol, and the average score for CTC 200 mg was significantly different from placebo. EQ-VAS scores for CTC 150 and 200 mg differed significantly from tramadol at each time point. CTC 150 mg was significantly different to placebo regarding the average score and at 4,48 , and 72 h . CTC 200 mg was significantly different from placebo with respect to the average and at 4 and 24 h .

Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics

Altogether, 2599 treatment-emergent AEs (TEAEs) were reported in 557 (76.7%) patients. The rate of TEAEs was highest (85.6%) in the tramadol group, while in the CTC groups, TEAE rate increased with increasing dose. A total of 394 TEAEs were classified as severe, occurring in 129 (17.8%) patients. Severe TEAEs were seen in the highest proportion of patients (35.6%) in the tramadol group. In total, 2277 TEAEs in 485 ( ) patients were considered treatment related. The rate of treatment-related TEAEs was highest in the tramadol group ( ). Consistent with data for all TEAEs, the rates of treat-ment-related TEAEs increased with increasing dose in the CTC groups, up to in the group. The only serious TEAE in the study was a patient in the tramadol group who experienced treatment-related vomiting (Table 2), leading to discontinuation from the study and hospitalization for intravenous treatment. The most frequently occurring
treatment-related TEAEs are shown in Table 2 and Fig. S9. For all TEAEs except malaise, the greatest proportion of patients experiencing each treatment-related TEAE occurred in the tramadol group. In CTC groups, a dose-dependent pattern was observed for most treatmentrelated TEAEs. Regarding TEAEs of further interest, 288 ( ) patients experienced nausea and/or vomiting and 441 (60.7%) experienced TEAEs indicative of central nervous system depression (dizziness, somnolence). Rates were highest in the tramadol group (67.5% for nausea/vomiting, 71.3% for central nervous system depression symptoms versus and , respectively, for CTC 200 mg ). Fifteen patients ( ) discontinued the trial because of TEAEs: 12 (7.5%) in the tramadol group and in each of the CTC treatment groups. There were no clinically significant changes in laboratory parameters or vital signs, and no deaths were reported during the trial.
Patient-reported mean OR-SDS scores were highest in the tramadol group for all ten symptoms. Mean OR-SDS scores were generally higher in the CTC groups than placebo, and increased with increasing CTC dose, but were notably lower than in the tramadol group.
Results of sparse pharmacokinetic sampling (Fig. S10) showed that drug levels aligned with expectations, based on phase 1 findings [26,33].

DISCUSSION

This phase 3 trial (STARDOM1) involving patients with acute moderate-to-severe pain following oral surgery met its primary efficacy endpoint of SPID : all CTC doses were found to be superior to tramadol or placebo. All doses were also superior to tramadol and placebo for the key secondary efficacy endpoint of responder rate at 4 h . The lower rate of rescue medication use in the first 4 h for all CTC doses proved to be superior to placebo, and CTC 100 and 200 mg demonstrated superiority over tramadol. Various additional secondary efficacy endpoints were evaluated for which CTC 200 mg , the recommended clinical dose, showed the most encouraging results versus tramadol.
Regarding non-pain EQ-5D-5L measures, CTC was similar to placebo and was not associated with the quality-of-life impairments observed for tramadol. The occurrence of TEAEs, severe TEAEs, and TEAEs leading to discontinuation were lower in CTC groups than in the tramadol group. TEAEs related to study drug were for CTC 200 mg versus for tramadol. Patients in CTC groups reported fewer opioidrelated symptoms than in the tramadol group. Overall, the efficacy and safety of CTC were dose dependent.
CTC exhibited an opioid-sparing effect compared with tramadol. At the recommended clinical dosing regimen of CTC 200 mg (containing 88 mg tramadol), superior pain relief in the first was seen compared with tramadol ( 100 mg ). Superiority was sustained over 24 h (cumulative daily tramadol dose of 176 mg from CTC 200 mg ) and to study completion at 72 h (total cumulative tramadol dose of 528 mg from CTC 200 mg ). By contrast, the tramadol group received a higher daily dose of tramadol (cumulative daily dose of 400 mg , the maximum licensed European dose) than patients in CTC groups, resulting in a cumulative opioid dose of 1200 mg over the 72-h treatment period. The importance of considering cumulative opioid dose may also be relevant when looking at rescue medication use. Between 4 and 8 h , the proportion of patients in the CTC group receiving rescue medication decreased. Further decreases were seen in the tramadol group between 8 and 12 h , although this might be explained by the tramadol dose received by patients in this group (44-88 mg in the CTC groups versus 200 mg in the tramadol group). For subsequent dosing periods, including in the second half of each period, use of rescue medication decreased in the CTC and tramadol groups. Use in the placebo group also decreased but remained higher than in other groups. These observations further support an improved benefit/risk profile for CTC over tramadol.
The results of this trial are consistent with findings of a dose-finding phase 2 study [27] and a phase 3 trial involving patients who had undergone bunionectomy together with osteotomy [28]. They are also consistent with
previously reported preclinical and phase 1 data showing that CTC has modified physiochemical properties and pharmacokinetics compared with tramadol and celecoxib, whether used alone or in free combination [23-26]. In a recently reported phase 1 study [24], celecoxib from CTC resulted in a lower , reduced area under the drug concentration-time curve (AUC), and faster . Tramadol (and its active metabolite -desmethyltramadol) from CTC was associated with lower , lower AUC, and longer . These modified pharmacokinetic properties likely underlie the improved efficacy and safety/tolerability profiles seen in the present trial versus tramadol alone.
The favorable benefit/risk profile of CTC has important clinical implications. Gold standard for management of acute pain following oral surgery is use of an agent that is anti-inflammatory with analgesic properties. Nevertheless, even strong opioids have been commonly prescribed following dental surgical procedures, although there are geographical variations in such prescribing [9, 34-37]. The extent of the opioid crisis in the US and beyond is driving strategies to reduce the use of opioids [38]. The results of this study should be considered in the context of an alternative for acute pain of considerable intensity, as combining analgesics with different mechanisms of action means that a wider spectrum of pain (beyond that modeled by third molar extraction) can be covered. CTC provides anti-inflammatory and analgesic components and exhibits improvements over tramadol alone, enabling the reduced tramadol daily dose in CTC. There are important implications in the context of ambulatory surgery. A recent study to develop consensus on core outcome domains for use in the management of perioperative pain highlighted the importance of treatment being not only effective at managing pain intensity but also in minimizing AEs and optimizing patient self-management [39]. In this context, it is notable to consider the high rate of treatment discontinuation in the group that received tramadol in this study, which was motivated by the appearance of adverse effects: 12 (7.5%) patients experienced a total of 26 AEs leading to discontinuation. The most frequently occurring AEs leading to
discontinuation were nausea, vomiting, and dizziness (each occurring in 6 patients), of which one case of vomiting was serious. No patients in any group discontinued due to lack of efficacy. This is particularly relevant to ambulatory surgery, as patients manage breakthrough pain and AEs at home; so the lower rate of AEs reported here for CTC versus tramadol, combined with consistent efficacy over time, might improve patient adherence and therefore outcomes. To our knowledge, ours is the first report of the addition of celecoxib to tramadol analgesia resulting in both decreased tramadol consumption (versus tramadol monotherapy) and reduced AEs. CTC is likely to have utility in patients requiring multimodal analgesia, whose pain is not sufficiently managed by treatment with an NSAID or acetaminophen alone, per Step 2 of the World Health Organization’s analgesic ladder [40].
Our results align with earlier data showing that oral tramadol is efficacious postoperatively, including after oral surgery [40-43], and with reports of improved efficacy when tramadol is combined with acetaminophen [44]. Our findings, including response rates, are also comparable with controlled trials of dexketoprofen/ tramadol fixed-dose combination (versus tramadol or NSAIDs alone) [45, 46].
This was a large, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, multidose (72-h treatment) phase 3 trial. Further strengths of the study include that the third molar extraction model is predictable, shows high sensitivity, and is predictive of efficacy in other somatic acute pain scenarios [47, 48]. The third molar extraction model has been well characterized, the anesthetic protocol is straightforward, and the surgical procedure is widely standardized. In this study, the anesthetic regimens and the duration of the procedure were well balanced between all treatment groups, and all patients ( in each group) had bone removed during surgery. NSAIDs and opioids have demonstrable utility in this model [41, 49, 50]. Additionally, as oral surgery is ambulatory, results are expected to be generalizable to other ambulatory procedures causing acute pain of moderate-to-severe intensity. A further strength of STARDOM1 is that study
sensitivity was confirmed by superiority of tramadol over placebo. CTC was shown to have analgesic efficacy in the study, with lower cumulative daily opioid doses than in the tramadol group.
Although tramadol can cause serotonin syndrome in some patients, rates of side effects such as respiratory depression are lower compared with potent opioids [51]. While the frequency of serotonin syndrome has not been fully established [52], it can be associated with supratherapeutic doses of tramadol [51], meaning that the lower cumulative opioid exposure seen with CTC, compared with tramadol alone, may confer a lower risk of this syndrome. It is possible that fewer NSAID-related AEs may occur with CTC compared with celecoxib alone because of the lower dose of celecoxib in CTC (celecoxib 112 mg in CTC 200 mg ; cumulative celecoxib daily dose of 224 mg ) versus the required dose if using celecoxib alone (maximum maintenance daily dose of 400 mg [53]).
A limitation of the current study is the absence of a celecoxib monotherapy arm. Although celecoxib monotherapy is not approved for use in acute pain in Europe, it is approved for this indication in other geographic regions. A recent phase 3 trial—of postoperative pain following abdominal hysterectomyincluded both tramadol and celecoxib comparator arms and found CTC 200 mg to be noninferior, but not superior, to tramadol [29]. Another recent phase 3 trial of CTC 200 mg after bunionectomy with osteotomy [28] included a celecoxib comparator arm ( 100 mg BID) and demonstrated that CTC significantly improved efficacy over celecoxib, as well as over tramadol. Other potential limitations are the relatively young age of participants (overall mean [SD] 25.8 [6.25] years), (although this is characteristic for third molar extraction surgeries), and that most participants were White; thus, the study population may not be reflective of the wider post-surgical patient populations. In the present study, the proportion of patients with severe baseline pain was lower than expected, probably because of the relatively high definition used ( 70 mm ) compared with other studies conducted in this model [27,54]. When a threshold was applied post hoc,
as in other studies, the proportion was better aligned with literature reports [27, 47, 54].

CONCLUSIONS

Following oral surgery in this phase 3 trial, CTC provided superior pain relief versus placebo or full daily doses of tramadol and improved safety and tolerability, therefore showing an improved benefit/risk profile compared with tramadol alone. Pharmacokinetic results confirmed that the co-crystal formulation confers profiles not achievable by coadministration or standard combination formulation. As cumulative daily tramadol doses were lower for CTC than for tramadol alone, CTC could be tramadol-sparing for patients who might otherwise require maximum daily tramadol dosing for acute moder-ate-to-severe somatic pain, thus enabling improved tolerability and compliance, particularly for pain management after ambulatory surgery. CTC’s multimodal and pharmacokinetic features, together with lower exposure to tramadol, may be postulated to account for the above profile.

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors thank all study patients, investigators, and staff from the participating study centers, as well as contract research organization and study sponsor staff.
Medical Writing Assistance Medical writing support, including development of a draft outline and subsequent drafts in consultation with the authors, collating author comments, copyediting, fact checking and referencing, was provided by Daniel Binks, PhD, CMPP and Hannah Mace, MPharmacol, CMPP at Aspire Scientific Limited (Bollington, UK), funded by ESTEVE Pharmaceuticals S.A.
Author Contributions. Richard Langford, James Fettiplace, and Shola Adeyemi contributed to study design. James Fettiplace, Shola Adeyemi, José Luis López-Cedrún, and Socorro Bescós contributed to data collection. Richard
Langford, Esther M. Pogatzki-Zahn, Adelaida Morte, Mariano Sust, Jesús Cebrecos, Anna Vaqué, Esther Ortiz, James Fettiplace, Shola Adeyemi, Neus Gascón, and Carlos PlataSalamán contributed to data analysis or interpretation. All authors discussed the results and commented on the manuscript, reviewed and critically revised the manuscript, approved the final draft, and agree to be accountable for the accuracy and integrity of the work.
Funding. The study was sponsored by Mundipharma Research GmbH & Co. KG (Limburg, Germany) and bioanalytical analysis was performed by ESTEVE Pharmaceuticals S.A. (Barcelona, Spain), who invented and codeveloped CTC. CTC is now under development by ESTEVE Pharmaceuticals S.A. Scientists employed by the funder and ESTEVE Pharmaceuticals S.A. participated in the design and conduct of the study, data review and interpretation, and drafting of the article. Funding for the journal’s Rapid Service and Open Access Fees was provided by ESTEVE Pharmaceuticals S.A.
Data Availability. ESTEVE Pharmaceuticals S.A. will consider requests for de-identified patient-level data and supporting study documents from qualified external researchers. Approval of requests will be at the discretion of ESTEVE Pharmaceuticals S.A. and will depend on the scientific merit of the proposed research and intended use of the data. If approval is granted, a data sharing agreement must be signed, and access to data will be provided only if ESTEVE Pharmaceuticals S.A. has legal authority to provide the data and there are no contradictory requirements relating to regulatory filings or reviews. Proposals should be sent to esteve@esteve.com.

Declarations

Conflict of interest. Richard Langford has received fees from Pfizer, Eli Lilly, Compass, GSK, Avenue Therapeutics, MedinCell, Heron, Camurus, BioQ Pharma, Mundipharma, Grünenthal GmbH, Grünenthal Ltd and
Syntetica for consultancy and speaker activities, and travel support from ESTEVE. Esther M. Pogatzki-Zahn received financial support for research activities, advisory board activities and lecture fees from Grünenthal, Medtronic, Mundipharma, and Novartis; she also receives scientific support from the German Research Foundation (DFG), the Federal Ministry of Education and Research (BMBF), the Federal Joint Committee (G-BA) and the Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking under grant agreement No. 777500. This Joint Undertaking receives support from the European Union’s Horizon 2020 Research and Innovation program and the European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations. All money went to the institutions (WWU/UHM) where Esther M. Pogatzki-Zahn is employed. Adelaida Morte, Mariano Sust, Jesús Cebrecos, Anna Vaqué, Esther Ortiz, and Neus Gascón are employees of ESTEVE Pharmaceuticals. Socorro Bescós’s institution was paid commercial fees from Mundipharma Research GmbH & Co. KG for work on the study. Carlos Plata-Salamán was an employee of ESTEVE Pharmaceuticals and has pending or issued patents relevant to CTC. James Fettiplace and Shola Adeyemi were employees of Mundipharma Research Limited at the time of study. José Luis López-Cedrún has nothing to disclose.
Ethical Approval. The study protocol was approved by the local ethics committee for each country and/or study site; the ethics committees included in this study are listed in the Supplementary Methods S1. The principal investigator was from Spain, and the Spanish ethics committee was the Comité Ético de Investigación Clínica con Medicamentos del Hospital Universitario de la Princesa (Madrid), resolution No. 20/17 of 10 November 2016. All patients provided written informed consent during the screening period of the study (i.e. before surgery). The study was conducted in compliance with the Declaration of Helsinki and Good Clinical Practice guidelines.
Open Access. This article is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, which
permits any non-commercial use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http:// creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

REFERENCES

  1. Sinatra R. Causes and consequences of inadequate management of acute pain. Pain Med. 2010;11(12): 1859-71.
  2. Gan TJ, Habib AS, Miller TE, White W, Apfelbaum JL. Incidence, patient satisfaction, and perceptions of post-surgical pain: results from a US national survey. Curr Med Res Opin. 2014;30(1):149-60.
  3. Gregory J, McGowan L. An examination of the prevalence of acute pain for hospitalised adult patients: a systematic review. J Clin Nurs. 2016;25(5-6):583-98.
  4. Kaye AD, Urman RD, Rappaport Y, et al. Multimodal analgesia as an essential part of enhanced recovery protocols in the ambulatory settings. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2019;35(Suppl 1): S40-5.
  5. Walker EMK, Bell M, Cook TM, Grocott MPW, Moonesinghe SR. Patient reported outcome of adult perioperative anaesthesia in the United Kingdom: a cross-sectional observational study. Br J Anaesth. 2016;117(6):758-66.
  6. Edgley C, Hogg M, De Silva A, Braat S, Bucknill A, Leslie K. Severe acute pain and persistent post-surgical pain in orthopaedic trauma patients: a cohort study. Br J Anaesth. 2019;123(3):350-9.
  7. Galinski M, Ruscev M, Gonzalez G, et al. Prevalence and management of acute pain in prehospital emergency medicine. Prehosp Emerg Care. 2010; 14(3):334-9.
  8. Tan M, Law LS, Gan TJ. Optimizing pain management to facilitate Enhanced Recovery After Surgery pathways. Can J Anaesth. 2015;62(2):203-18.
  9. Gan TJ. Poorly controlled postoperative pain: prevalence, consequences, and prevention. J Pain Res. 2017;10:2287-98.
  10. Pogatzki-Zahn EM, Segelcke D, Schug SA. Postoperative pain-from mechanisms to treatment. Pain Rep. 2017;2(2):e588.
  11. Bier JD, Kamper SJ, Verhagen AP, Maher CG, Williams CM. Patient nonadherence to guideline-recommended care in acute low back pain. Arch Phys Med Rehabil. 2017;98(12):2416-21.
  12. Stessel B, Theunissen M, Marcus MA, et al. Prevalence and predictors of patient nonadherence to pharmacological acute pain therapy at home after day surgery: a prospective cohort study. Pain Pract. 2018;18(2):194-204.
  13. Callebaut I, Jorissen S, Pelckmans C, et al. Fourweek pain profile and patient non-adherence to pharmacological pain therapy after day surgery. Anesth Pain Med. 2020;10(3):e101669.
  14. Beverly A, Kaye AD, Ljungqvist O, Urman RD. Essential elements of multimodal analgesia in Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) guidelines. Anesthesiol Clin. 2017;35:e115-43.
  15. Hagen K, Iohom G. Pain management for ambulatory surgery: what is new? Curr Anesthesiol Rep. 2014;4(4):326-33.
  16. Almansa C, Frampton CS, Vela JM, Whitelock S, Plata-Salamán CR. Co-crystals as a new approach to multimodal analgesia and the treatment of pain. J Pain Res. 2019;12:2679-89.
  17. Gascón N, Almansa C, Merlos M, et al. Co-crystal of tramadol-celecoxib: preclinical and clinical evaluation of a novel analgesic. Expert Opin Investig Drugs. 2019;28(5):399-409.
  18. Suzuki K, Naito T, Tanaka H, et al. Impact of CYP2D6 activity and cachexia progression on enantiomeric alteration of plasma tramadol and its demethylated metabolites and their relationships with central nervous system symptoms in head and neck cancer patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2021;128(3):472-81.
  19. Gillen C, Haurand M, Kobelt DJ, Wnendt S. Affinity, potency and efficacy of tramadol and its metabolites at the cloned human mu-opioid receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2000;362(2):116-21.
  20. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med. 2016;375(26): 2519-29.
  21. Arfe A, Scotti L, Varas-Lorenzo C, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested casecontrol study. BMJ. 2016;354:i4857.
  22. Derry S, Moore RA. Single dose oral celecoxib for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(10):CD004233.
  23. Almansa C, Mercè R, Tesson N, Farran J, Tomàs J, PlataSalamán CR. Co-crystal of tramadol hydrochlo-ride-celecoxib (CTC): a novel API-API co-crystal for the treatment of pain. Cryst Growth Des. 2017;17: 1884-92.
  24. Cebrecos J, Carlson JD, Encina G, et al. Celecoxibtramadol co-crystal: a randomized 4-way crossover comparative bioavailability study. Clin Ther. 2021;43(6):1051-65.
  25. Port A, Almansa C, Enrech R, Bordas M, Plata-Salamán CR. Differential solution behavior of the new API-API co-crystal of tramadol-celecoxib (CTC) versus its constituents and their combination. Cryst Growth Des. 2019;19:3172-82.
  26. Videla S, Lahjou M, Vaqué A, et al. Pharmacokinetics of multiple doses of co-crystal of tramadolcelecoxib: findings from a four-way randomized open-label phase I clinical trial. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(1):64-78.
  27. López-Cedrún J, Videla S, Burgueño M, et al. Cocrystal of tramadol-celecoxib in patients with moderate to severe acute post-surgical oral pain: a dose-finding, randomised, double-blind, placeboand active-controlled, multicentre, phase II trial. Drugs R D. 2018;18(2):137-48.
  28. Viscusi ER, de Leon-Casasola O, Cebrecos J, et al. Celecoxib-tramadol co-crystal in patients with moderate-to-severe pain following bunionectomy with osteotomy: a phase 3 , randomized, doubleblind, factorial, active-and placebo-controlled trial. Pain Pract. 2023;23(1):8-22.
  29. Langford R, Morte A, Sust M, et al. Efficacy and safety of co-crystal of tramadol-celecoxib (CTC) in acute moderate-to-severe pain after abdominal hysterectomy: a randomized, double-blind, phase 3 trial (STARDOM2). Eur J Pain. 2022;26(10):2083-96.
  30. US Food and Drug Administration. Prescribing information, SEGLENTIS. 2021. https://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/213 426s000lbl.pdf. Accessed 9 Nov 2021.
  31. ESTEVE Pharmaceuticals SA. Velyntra Spanish Regulatory Approval. 2023. https://cima.aemps.es/ cima/dochtml/ft/89051/FT_89051.html. Accessed 9 Oct 2023
  32. Bretz F, Maurer W, Brannath W, Posch M. A graphical approach to sequentially rejective multiple test procedures. Stat Med. 2009;28(4):586-604.
  33. Videla S, Lahjou M, Vaqué A, et al. Single-dose pharmacokinetics of co-crystal of tramadol-celecoxib: results of a four-way randomized open-label phase I clinical trial in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(12):2718-28.
  34. Reines SA, Goldmann B, Harnett M, Lu L. Misuse of tramadol in the United States: an analysis of the National Survey of Drug Use and Health 2002-2017. Subst Abuse. 2020;14: 1178221820930006.
  35. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, et al. Management of postoperative pain: a clinical practice guideline from the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. J Pain. 2016;17(2):131-57.
  36. Mikosz CA, Zhang K, Haegerich T, et al. Indicationspecific opioid prescribing for US patients with Medicaid or private insurance, 2017. JAMA Netw Open. 2020;3(5):e204514.
  37. Echeverria-Villalobos M, Stoicea N, Todeschini AB, et al. Enhanced Recovery After Surgery (ERAS): a perspective review of postoperative pain management under ERAS pathways and its role on opioid crisis in the United States. Clin J Pain. 2020;36(3): 219-26.
  38. Malamed SF. Pain management following dental trauma and surgical procedures. Dent Traumatol. 2023;39(4):295-303.
  39. Pogatzki-Zahn EM, Liedgens H, Hummelshoj L, et al. Developing consensus on core outcome domains for assessing effectiveness in perioperative pain management: results of the PROMPT/IMIPainCare Delphi Meeting. Pain. 2021;162(11): 2717-36.
  40. Anekar AA, Cascella M. WHO Analgesic Ladder, in StatPearls. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2022.
  41. Mishra H, Khan FA. A double-blind, placebo-controlled randomized comparison of pre and postoperative administration of ketorolac and tramadol for dental extraction pain. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2012;28(2):221-5.
  42. Borel JF, Deschaumes C, Devoize L, et al. Treating pain after dental surgery: a randomised, controlled, double-blind trial to assess a new formulation of paracetamol, opium powder and caffeine versus tramadol or placebo [article in French]. Presse Med. 2010;39(5):e103-11.
  43. Janssen. Ultram (tramadol hydrochloride) prescribing information. https://www.janssenlabels. com/package-insert/product-monograph/prescribing-information/ULTRAM-pi.pdf (2023). Accessed 12 Jul 2023.
  44. Fricke JR Jr, Hewitt DJ, Jordan DM, Fisher A, Rosenthal NR. A double-blind placebo-controlled comparison of tramadol/acetaminophen and tramadol in patients with postoperative dental pain. Pain. 2004;109(3):250-7.
  45. Moore RA, Gay-Escoda C, Figueiredo R, et al. Dexketoprofen/tramadol: randomised double-blind trial and confirmation of empirical theory of combination analgesics in acute pain. J Headache Pain. 2015;16:541.
  46. Moore RA, McQuay HJ, Tomaszewski J, et al. Dexketoprofen/tramadol : randomised double-blind trial in moderate-to-severe acute pain after abdominal hysterectomy. BMC Anesthesiol. 2016;16:9.
  47. Singla NK, Desjardins PJ, Chang PD. A comparison of the clinical and experimental characteristics of four acute surgical pain models: dental extraction, bunionectomy, joint replacement, and soft tissue surgery. Pain. 2014;155(3):441-56.
  48. Pergolizzi JV, Magnusson P, LeQuang JA, Gharibo C, Varrassi G. The pharmacological management of
    dental pain. Expert Opin Pharmacother. 2020; 21(5):591-601.
  49. Isiordia-Espinoza MA, de Jesús Pozos-Guillén A, Aragon-Martinez OH. Analgesic efficacy and safety of single-dose tramadol and non-steroidal anti-inflammatory drugs in operations on the third molars: a systematic review and meta-analysis. Br J Oral Maxillofac Surg. 2014;52(9):775-83.
  50. Akinbade AO, Ndukwe KC, Owotade FJ. Comparative analgesic effects of ibuprofen, celecoxib and tramadol after third molar surgery: a randomized double blind controlled trial. J Contemp Dent Pract. 2018;19(11):1334-40.
  51. Edinoff AN, Kaplan LA, Khan S, et al. Full opioid agonists and tramadol: pharmacological and clinical considerations. Anesth Pain Med. 2021;11(4): e119156.
  52. Health Products Regulatory Authority. Summary of Product Characteristics, Zydol 50 mg Hard Capsules. https://www.hpra.ie/img/uploaded/swedocuments/ Licence_PA2242-005-001_18022022162405.pdf (2022). Accessed 13 Nov 2023.
  53. Pfizer Inc. CELEBREX (celecoxib) capsule: highlights of prescribing information. http://labeling.pfizer. com/showlabeling.aspx?id=793 (2021) Accessed 7 Aug 2021.
  54. Gay-Escoda C, Hanna M, Montero A, et al. Tramadol/dexketoprofen (TRAM/DKP) compared with tramadol/paracetamol in moderate to severe acute pain: results of a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel group trial in the impacted third molar extraction pain model (DAVID study). BMJ Open. 2019;9(2):e023715.
  1. Prior presentation: An abstract reporting these data was presented as a poster at the European Pain Federation (EFIC) 2022 congress, Dublin, Ireland, 27-30 April, 2022.
    Supplementary Information The online version contains supplementary material available at https:// doi.org/10.1007/s12325-023-02744-2.
    R. Langford ( )
    The London Clinic, London W1G 6BW, UK
    e-mail: richard.langford@me.com
    E. M. Pogatzki-Zahn
    University Hospital Münster, Münster, Germany
    A. Morte M. Sust J. Cebrecos A. Vaqué E. Ortiz
    • N. Gascón • C. Plata-Salamán
    ESTEVE Pharmaceuticals, Barcelona, Spain